双重抑制胆固醇吸收与合成的临床依据——血脂治疗专家论坛报道
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现已明确,许多采用现有降脂治疗的高胆固醇血症患者未能达到预期治疗目标,因此新的治疗手段如联合治疗引起了临床医师的关注。胆固醇吸收抑制剂——依折麦布(ezetimibe,益适纯),带来了降胆固醇治疗的全新理念,依折麦布与他汀联用双重抑制胆固醇的吸收与合成。基于该领域新进展的血脂治疗专家论坛于7月初相继在广州、北京和上海召开。陈纪言教授、胡大一教授和诸骏仁教授分别担任3地论坛的大会主席。
刚刚完成的“第2次中国血脂临床控制状况调查”结果令人喜忧参半,在本次论坛上,阜外心血管病医院武阳丰教授向与会者介绍了该调查结果。同2000年第1次调查相比,此次调查显示,三甲医院服用他汀类药物的患者比例由70%增至84%,血脂达标率也有所提高,但均未超过50%。这个流调结果与西方国家很相似,即在他汀应用已很广泛的今天,血脂治疗达标率仍极不理想。在随后的报告中美国得克萨斯大学医学院Benedict教授,着重介绍了他汀类治疗面临的问题及应对策略。
他汀类药物治疗面临的问题
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EUROASPIREⅡ研究是在欧洲15个国家进行的通过干预降低心血管事件的二级预防研究。该研究结果显示,61%的患者在就诊时服用降脂药,但只有51%接受降脂治疗的患者达标(总胆固醇<190 mg/dl),而且他汀类药物需服用6~12个月以上才显示出降低心血管危险益处。初始剂量的他汀类药物降脂效果最大,当剂量不断增加时,其疗效增加并不明显,也就是所谓的他汀“6”原则(他汀类剂量每增加1倍,其降脂疗效仅在原有基础上增加6%)。此外,调脂治疗的依从性也随时间递减。Ganse等的研究表明,服用他汀类药物3个月时,只有1/2的患者继续服药,半年时用药人数降至1/3,1年时只剩1/5。因此他汀类药物的量效6%原则和较低的服药顺应性很有可能使其原应给患者带来的获益不能充分体现。
大剂量他汀可阻断动脉粥样硬化斑块的进展,REVERSAL研究表明,只有当LDL-C下降50%时,才能逆转动脉粥样硬化斑块,但与此同时,大剂量他汀引起的不良反应发生率也显著增高。IDEAL研究表明,服用阿托伐他汀80 mg的患者中,587例(13%)因不良事件减量(由80 mg减为40 mg),9.6%的患者由于不良反应永久停药。即使患者能够耐受大剂量他汀类药物,仍可能出现心血管事件。PROVE-IT研究中服用阿托伐他汀80 mg的患者中,随访30个月时,全因死亡或严重心血管事件发生率为22.4%,研究者分析,可能是由于他汀类在抑制胆固醇合成的同时,胆固醇吸收代偿性增加,从而抵消了他汀的调脂作用。如何解决他汀治疗面临的以上问题,是后他汀时代需要面对的。
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双重抑制胆固醇合成与吸收
人体胆固醇主要有两个来源,一部分由肝脏合成,另一部分从肠道吸收。正常情况下,机体在胆固醇的吸收、合成与代谢之间存在着动态平衡,血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关。Miettinen 等研究了他汀类药物降胆固醇治疗1年后体内胆固醇吸收和合成的变化。结果显示,无论服用辛伐他汀还是阿托伐他汀,胆固醇合成均较治疗前显著减少,但同时胆固醇吸收有所增加,其中阿托伐他汀组较辛伐他汀组增加更明显。4S研究事后分析表明,在胆固醇吸收较为亢进的患者中,随着胆固醇吸收的增加,服用辛伐他汀的患者冠脉事件发生率增加,提示如果存在胆固醇高吸收,那么单纯他汀治疗不足以降低冠脉事件发生危险,因此抑制胆固醇合成的同时,抑制胆固醇吸收同样重要。
胆固醇吸收抑制剂依折麦布,作用于小肠的绒毛刷状缘,选择性抑制肠上皮细胞摄取食物和胆汁中的胆固醇,使肠道胆固醇排泄增加,同时减少了胆固醇向肝脏的转运,使得肝脏表面LDL受体代偿性增加,从而增加了循环中LDL颗粒的清除,最终减少致动脉粥样硬化脂蛋白中的胆固醇含量。依折麦布对脂质吸收的抑制呈选择性,不影响脂溶性维生素、甘油三酯的吸收。依折麦布口服吸收后,95%作用于肠腔,几乎不通过细胞色素P450酶代谢,与其他药物间相互作用少,安全性和耐受性良好。
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研究表明,采用依折麦布10 mg/d治疗2周,能使轻中度高胆固醇血症患者的胆固醇吸收降低54%。由于他汀类药物能有效抑制肝脏胆固醇合成,因此联合应用依折麦布和他汀类药物能使LDL-C进一步降低。对于接受他汀类药物治疗而LDL-C未达标的患者,加用依折麦布可使达标率显著提高(单用他汀达标率为18.9%,加用依折麦布为71.5%,P≤0.001)。
Davidson等进行的研究表明,同单用辛伐他汀相比,依折麦布联合辛伐他汀能显著降低原发性高胆固醇血症患者LDL-C和甘油三酯、升高HDL-C,10 mg依折麦布联合10 mg辛伐他汀降低LDL-C的程度与单用80 mg辛伐他汀相当。
通过对依折麦布联合他汀类药物的研究进行汇总分析发现,各研究结果一致,无论之前使用何种他汀类药物,加用依折麦布10 mg均能使LDL-C进一步降低19%~23%(图1),此外还可使TG进一步降低7%~13%,使HDL-C进一步升高1%~5%。而且,依折麦布联合他汀降低LDL-C的作用持续存在,疗效并不随时间的延长而降低。
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研究表明,同无冠心病的2型糖尿病患者相比,合并冠心病的2型糖尿病患者胆固醇吸收显著增加(27%±2%对20%±3%, P< 0.05),依折麦布联合他汀对这一人群的降脂作用更显著。Gaudiani等在接受噻唑烷二酮治疗的2型糖尿病患者中比较了依折麦布10 mg联合辛伐他汀20 mg或单用双倍剂量(40 mg)辛伐他汀降低LDL-C的疗效和安全性。所有患者先接受辛伐他汀20 mg治疗6周,然后随机分为2组,一组接受40 mg辛伐他汀,另一组接受20 mg辛伐他汀联合10 mg依折麦布,治疗24周。研究结果证实,双倍剂量的辛伐他汀并未增加获益,联合治疗使LDL-C进一步降低20.8%,而40 mg辛伐他汀仅使LDL-C额外降低0.3%,两组有显著差异(P<0.001)。此外,与辛伐他汀剂量倍增相比,依折麦布联合辛伐他汀使更多患者LDL-C达标(<100 mg/dl),两组比例分别为39.4%对75.7%(P<0.001)。
良好的安全性是依折麦布的特点之一。研究表明,单用依折麦布的安全性与安慰剂相当,联合用药的安全性与单用他汀相似。对依折麦布联合他汀研究的安全性进行汇总分析显示,依折麦布安全性好,副作用少于以往各类降脂药物,转氨酶轻度升高的报告也非常少见。依折麦布与他汀类合用时的不良反应可能与他汀有关。
小 结
胆固醇的肠道吸收与胆固醇的肝脏合成对于血浆胆固醇水平同样重要,抑制胆固醇合成的同时胆固醇吸收会显著增加,因此唯有双重抑制胆固醇的合成和吸收才能有效控制血浆胆固醇水平。与单用他汀相比,依折麦布联合他汀治疗双重抑制胆固醇的合成与吸收,更有效降低LDL-C,大幅度提高患者治疗达标率,升高HDL-C更有效,显著改善血脂谱,且安全性和耐受性相当。, 百拇医药