世界第一个动物乳腺生物反应器重组蛋白药物获准上市
世界第一个动物乳腺生物反应器重组蛋白药物
2006年6月2日，对于欧洲患有先天性抗凝血酶缺失症的病人们是一个好日子，世界上第一个利用转基因动物乳腺生物反应器生产的基因工程蛋白药物——重组人抗凝血酶Ⅲ(商品名：ATryn )的上市许可申请获得了欧洲医药评价署人用医药产品委员会肯定批准意见，该重组蛋白药物将在未来3个月内开始销售。
ATryn 的主要成分——重组人抗凝血酶Ⅲ具有抑制血液中凝血酶活性，预防和治疗急慢性血栓血塞形成，对治疗抗凝血酶缺失症有显著效果，据估计该药全球潜在市场每年高达1.5亿美元。人抗凝血酶Ⅲ是一种人血液中重要的抗凝血因子，但是，作为药物很难从人血中提取该酶，而且由于该酶分子结构复杂，利用微生物发酵系统往往不能表达出这种酶或者表达出的重组蛋白活性丧失，而利用哺乳动物细胞培养体系则成本太高，产量也较低，无法满足该药的临床需求。20世纪80年代中后期发展起来的转基因动物乳腺生物反应器体系则为生产这些分子结构复杂而且临床需求大的重组蛋白药物提供了可靠途径。
ATryn 是由全球最著名的动物乳腺生物反应器研发企业美国Genzyme转基因公司研制成功的，该药物最神奇之处在于重组人抗凝血酶Ⅲ不是从天然物质中提取，也不是通过微生物发酵或哺乳动物细胞培养基因工程制药体系生产，而是从转基因山羊奶液中生产出来的，即利用一种新的基因工程制药技术——转基因动物乳腺生物反应器制药技术生产的。美国Genzyme转基因公司从1990年开始即致力于发展转基因山羊乳腺生物反应器技术生产重组人抗凝血酶Ⅲ，攻克了从转基因绵羊生产、重组蛋白表达研究、重组蛋白纯化、临床试验、上市申请到产品生产等环节的诸多技术和非技术障碍，最终使得ATryn 成为世界上第一个动物乳腺生物反应器生产的基因工程新药。而该药物一旦上市，将掀起制药业的一场革命，也将开辟生物制药业的新纪元——即转基因动物乳腺生物反应器制药将逐渐取代低效的细菌发酵制药和高成本的哺乳动物细胞制药，成为最主要的基因工程制药技术。
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动物乳腺生物反应器制药技术是一种利用基因工程技术将目的基因与奶蛋白基因启动子构建成新的重组基因，然后将该重组基因转入动物细胞或受精卵基因组中并发育成转基因动物，发育成熟后在其乳腺中分泌出重组蛋白，这些重组蛋白可开发成重组药物的高新技术。为什么转基因动物乳腺生物反应器制药将成为最主要的基因工程制药技术呢？那是因为该制药技术具有其他技术无与伦比的优势。一是产出高产品活性高：乳腺组织是一种高效的产奶器官，一头奶牛一年可产奶8000～10000升，而一只绵羊和山羊也可产奶800～1000升，以最低表达量1克/升的重组蛋白计算(即转基因动物奶液中重组蛋白的含量，一般为1～20克/升)，一头奶牛一年就可生产8～10公斤重组蛋白，而哺乳动物细胞培养系统重组蛋白表达量为0.1～1克/升，一头奶牛重组蛋白年产量相当于1000升的发酵罐；而且动物乳腺生物反应器可以生产结构复杂分子量大的蛋白，而且生产的重组蛋白药物生理活性好，与人同源性高，非常接近天然产品。二是成本低、周期短：由于动物乳腺生物反应器生产重组蛋白不需要昂贵的生产设备(如发酵罐)，动物饲养和繁殖成本都比较低，国外经济学家曾算过一笔账，若用其他生产工艺(如哺乳动物细胞培养方法)来生产1克药物蛋白质，成本需800～5000美元，而利用转基因动物只需0.02～0.5美元；目前一种新药由研制开发到上市，需15～20年，转基因动物制药则可缩短到5年。三是不耗能、无污染：该技术基本上为一畜牧业过程，虽饲养环境要求特别洁净，但仍是给牛羊草料，由牛羊奶中提取药品，因此蛋白生产过程不需昂贵设备，不消耗能源，不会产生工业废料，也不会对环境产生污染，因此动物乳腺生物反应器制药技术是一种可持续发展的新型生物制药技术。由于动物乳腺生物反应器制药技术具有如此巨大的优势，将成为一种产业化潜力巨大的高新技术，也是国内外政府和企业的研究和开发热点。据美国权威机构预测，到2010年，转基因动物生产的重组蛋白产品销售额将达到350亿美元，生产的药物将占整个基因工程药物种类的90%以上。
, 百拇医药
目前全世界有二三十家公司致力于开发动物乳腺生物反应器重组蛋白药物，除重组人抗凝血酶Ⅲ外，目前世界上还有利用转基因绵羊、牛和兔乳腺生物反应器生产的人α-抗胰蛋白酶(抗蛋白酶缺乏性肺气肿药物)、重组组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(抗栓药)和人C1抑制剂(治疗血管神经性水肿的药物)等重组蛋白药物也已经完成或进入临床Ⅲ期试验，特别是治疗性抗体药物，发展潜力更大。还有10多种重组蛋白药物处于临床研究，另有上百种重组蛋白处于研发阶段。因此第一个动物乳腺生物反应器蛋白药物——重组人抗凝血酶Ⅲ获准上市，预示着其他药物的审批将加快，研发周期将缩短，在未来几年内，将有多种动物乳腺生物反应器重组蛋白药物上市，从而形成市场前景广阔和利润巨大的新生物制药产业。
在这一新的基因工程制药革命浪潮中，我国也不甘落后。1980年初，我国就已经开始了转基因动物和动物乳腺生物反应器研究。由于动物乳腺生物反应器制药技术具有高产出、高活性、低成本、周期短、不耗能、无污染等优点，因此国家对该领域的研究给予了大力支持。在“九五”和“十五”期间，生物反应器均被列为科技部“863”计划的重大专项，而我国科学家们也不负众望，在动物乳腺生物反应器制药技术研究领域取得了巨大成就，先后获得了转基因鼠、转基因绵羊、转基因山羊、转基因猪和转基因牛等，并获得了一批高效表达重组蛋白的转基因动物乳腺生物反应器，如2005年中国农业大学和北京济普霖生物技术有限公司联合研制的人乳铁蛋白和人乳清白蛋白转基因奶牛均获得高效表达，在转基因奶牛奶液中重组人乳铁蛋白和人乳清白蛋白的含量分别达到3.4克/升和1.5克/升，标志了我国首次获得可商业化生产的动物乳腺生物反应器重组人类蛋白。目前科学家们正在加紧开展重组蛋白纯化、临床前试验和临床试验等研究，力争早日实现我国动物乳腺生物反应器制药技术产业化。
也许，在未来的某个时候，你或者你的家人可能会用到动物乳腺生物反应器生产的重组蛋白药物，请不要惊讶!也许这种药物将成为人们最好的选择，因为动物乳腺生物反应器药物具有安全、廉价、高效的优点，而且某些重组蛋白药物只能通过该技术生产。总之，动物乳腺生物反应器制药时代已经悄然来临，而且其发展将会势不可当。, 百拇医药(张涛)
ATryn 的主要成分——重组人抗凝血酶Ⅲ具有抑制血液中凝血酶活性，预防和治疗急慢性血栓血塞形成，对治疗抗凝血酶缺失症有显著效果，据估计该药全球潜在市场每年高达1.5亿美元。人抗凝血酶Ⅲ是一种人血液中重要的抗凝血因子，但是，作为药物很难从人血中提取该酶，而且由于该酶分子结构复杂，利用微生物发酵系统往往不能表达出这种酶或者表达出的重组蛋白活性丧失，而利用哺乳动物细胞培养体系则成本太高，产量也较低，无法满足该药的临床需求。20世纪80年代中后期发展起来的转基因动物乳腺生物反应器体系则为生产这些分子结构复杂而且临床需求大的重组蛋白药物提供了可靠途径。
ATryn 是由全球最著名的动物乳腺生物反应器研发企业美国Genzyme转基因公司研制成功的，该药物最神奇之处在于重组人抗凝血酶Ⅲ不是从天然物质中提取，也不是通过微生物发酵或哺乳动物细胞培养基因工程制药体系生产，而是从转基因山羊奶液中生产出来的，即利用一种新的基因工程制药技术——转基因动物乳腺生物反应器制药技术生产的。美国Genzyme转基因公司从1990年开始即致力于发展转基因山羊乳腺生物反应器技术生产重组人抗凝血酶Ⅲ，攻克了从转基因绵羊生产、重组蛋白表达研究、重组蛋白纯化、临床试验、上市申请到产品生产等环节的诸多技术和非技术障碍，最终使得ATryn 成为世界上第一个动物乳腺生物反应器生产的基因工程新药。而该药物一旦上市，将掀起制药业的一场革命，也将开辟生物制药业的新纪元——即转基因动物乳腺生物反应器制药将逐渐取代低效的细菌发酵制药和高成本的哺乳动物细胞制药，成为最主要的基因工程制药技术。
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动物乳腺生物反应器制药技术是一种利用基因工程技术将目的基因与奶蛋白基因启动子构建成新的重组基因，然后将该重组基因转入动物细胞或受精卵基因组中并发育成转基因动物，发育成熟后在其乳腺中分泌出重组蛋白，这些重组蛋白可开发成重组药物的高新技术。为什么转基因动物乳腺生物反应器制药将成为最主要的基因工程制药技术呢？那是因为该制药技术具有其他技术无与伦比的优势。一是产出高产品活性高：乳腺组织是一种高效的产奶器官，一头奶牛一年可产奶8000～10000升，而一只绵羊和山羊也可产奶800～1000升，以最低表达量1克/升的重组蛋白计算(即转基因动物奶液中重组蛋白的含量，一般为1～20克/升)，一头奶牛一年就可生产8～10公斤重组蛋白，而哺乳动物细胞培养系统重组蛋白表达量为0.1～1克/升，一头奶牛重组蛋白年产量相当于1000升的发酵罐；而且动物乳腺生物反应器可以生产结构复杂分子量大的蛋白，而且生产的重组蛋白药物生理活性好，与人同源性高，非常接近天然产品。二是成本低、周期短：由于动物乳腺生物反应器生产重组蛋白不需要昂贵的生产设备(如发酵罐)，动物饲养和繁殖成本都比较低，国外经济学家曾算过一笔账，若用其他生产工艺(如哺乳动物细胞培养方法)来生产1克药物蛋白质，成本需800～5000美元，而利用转基因动物只需0.02～0.5美元；目前一种新药由研制开发到上市，需15～20年，转基因动物制药则可缩短到5年。三是不耗能、无污染：该技术基本上为一畜牧业过程，虽饲养环境要求特别洁净，但仍是给牛羊草料，由牛羊奶中提取药品，因此蛋白生产过程不需昂贵设备，不消耗能源，不会产生工业废料，也不会对环境产生污染，因此动物乳腺生物反应器制药技术是一种可持续发展的新型生物制药技术。由于动物乳腺生物反应器制药技术具有如此巨大的优势，将成为一种产业化潜力巨大的高新技术，也是国内外政府和企业的研究和开发热点。据美国权威机构预测，到2010年，转基因动物生产的重组蛋白产品销售额将达到350亿美元，生产的药物将占整个基因工程药物种类的90%以上。
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目前全世界有二三十家公司致力于开发动物乳腺生物反应器重组蛋白药物，除重组人抗凝血酶Ⅲ外，目前世界上还有利用转基因绵羊、牛和兔乳腺生物反应器生产的人α-抗胰蛋白酶(抗蛋白酶缺乏性肺气肿药物)、重组组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(抗栓药)和人C1抑制剂(治疗血管神经性水肿的药物)等重组蛋白药物也已经完成或进入临床Ⅲ期试验，特别是治疗性抗体药物，发展潜力更大。还有10多种重组蛋白药物处于临床研究，另有上百种重组蛋白处于研发阶段。因此第一个动物乳腺生物反应器蛋白药物——重组人抗凝血酶Ⅲ获准上市，预示着其他药物的审批将加快，研发周期将缩短，在未来几年内，将有多种动物乳腺生物反应器重组蛋白药物上市，从而形成市场前景广阔和利润巨大的新生物制药产业。
在这一新的基因工程制药革命浪潮中，我国也不甘落后。1980年初，我国就已经开始了转基因动物和动物乳腺生物反应器研究。由于动物乳腺生物反应器制药技术具有高产出、高活性、低成本、周期短、不耗能、无污染等优点，因此国家对该领域的研究给予了大力支持。在“九五”和“十五”期间，生物反应器均被列为科技部“863”计划的重大专项，而我国科学家们也不负众望，在动物乳腺生物反应器制药技术研究领域取得了巨大成就，先后获得了转基因鼠、转基因绵羊、转基因山羊、转基因猪和转基因牛等，并获得了一批高效表达重组蛋白的转基因动物乳腺生物反应器，如2005年中国农业大学和北京济普霖生物技术有限公司联合研制的人乳铁蛋白和人乳清白蛋白转基因奶牛均获得高效表达，在转基因奶牛奶液中重组人乳铁蛋白和人乳清白蛋白的含量分别达到3.4克/升和1.5克/升，标志了我国首次获得可商业化生产的动物乳腺生物反应器重组人类蛋白。目前科学家们正在加紧开展重组蛋白纯化、临床前试验和临床试验等研究，力争早日实现我国动物乳腺生物反应器制药技术产业化。
也许，在未来的某个时候，你或者你的家人可能会用到动物乳腺生物反应器生产的重组蛋白药物，请不要惊讶!也许这种药物将成为人们最好的选择，因为动物乳腺生物反应器药物具有安全、廉价、高效的优点，而且某些重组蛋白药物只能通过该技术生产。总之，动物乳腺生物反应器制药时代已经悄然来临，而且其发展将会势不可当。, 百拇医药(张涛)