肿瘤中胰岛素样生长因子Ⅱ基因印记及其丢失的机制
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樊 红, 徐卫芳
印记基因;DMR;LOI;CTCF,樊红,徐卫芳,通讯作者,摘要,关键词:,0,引言,1IGF2,H19DMR与IGF2印记形成,2CTCF在IGF2印
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樊红, 徐卫芳, 东南大学“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室, 东南大学医学院遗传与发育生物学系 江苏省南京市 210009
江苏省自然科学基金, No. BK2002054
国家自然科学基金, No. 30470950
通讯作者: 樊红, 210009, 江苏省南京市丁家桥87号, 东南大学“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室, 东南大学医学院遗传与发育生物学系. fanhong66@yahoo.com.cn
电话: 025-83272314 传真: 025-83272340
收稿日期: 2006-06-22 接受日期: 2006-07-10
摘要
基因组印记(genomic imprinting)是目前肿瘤医学领域研究的新热点, 印记基因胰岛素样生长因子Ⅱ基因(insulin-like growth factor 2, IGF2)与肿瘤相关性的研究也逐渐显现其参与肿瘤的发生、发展过程. IGF2是最早发现的印记基因之一, 对个体的生长发育起着重要的作用. 近年发现大多数恶性肿瘤中都存在该基因的印记丢失所致的IGF2高表达现象, 且IGF2印记丢失可以作为大肠癌等肿瘤发生危险性的分子标记, 但肿瘤中IGF2印记形成和丢失的机制尚不清楚, 本文将从等位基因差异性甲基化区域(differentially methylated region, DMR)甲基化状态、绝缘蛋白CTCF (CCCTC-binding factor)结合能力及BORIS (brother of the regulator of imprinted sites)共同参与印记形成几个方面, 阐述肿瘤中IGF2印记形成及其印记丢失的可能机制.
关键词: 印记基因; DMR; LOI; CTCF
樊红, 徐卫芳. 肿瘤中胰岛素样生长因子Ⅱ基因印记及其丢失的机制. 世界华人消化杂志 2006;14(23):2324-2328
0 引言
胰岛素样生长因子Ⅱ基因(insulin-like growth factor 2, IGF2)和H19是最早发现的内源性印记基因之一, 二者紧密连锁于11p15.5, 且共用位于H19下游的增强子. IGF2是重要的促胚胎生长因子, 可通过自分泌或旁分泌的方式作用于细胞表面的IGFⅡ受体, 调节胚胎及滋养叶的生长发育, 其母源等位基因印记而其父源等位基因表达. H19无蛋白质产物, 但其转录的RNA可以调节IGF2的印记和表达, 其父源等位基因印记而母源等位基因表达. Ping et al[1]发现IGF2基因印记丢失(loss of imprinting, LOI)是BWS (beckwith-wiedemann syndrome)疾病肿瘤高发风险的重要原因, 另外在肝癌[2]、肺癌[3]、胃癌[4]、肠癌[5-6]、卵巢癌[7]、肉瘤[8]等多种成人多发的肿瘤中也都发现了IGF2表达量异常增加及其LOI的现象, 提示IGF2的表达异常是肿瘤发生的相关因素. 但肿瘤中IGF2印记形成和丢失的机制尚不清楚, 本文将从等位基因差异性甲基化区域(differentially methylated region, DMR)甲基化状态、绝缘蛋白CTCF (CCCTC-binding factor)结合能力及BORIS (brother of the regulator of imprinted sites)共同参与印记形成几个方面, 阐述肿瘤中IGF2印记形成及其印记丢失的可能机制.
1 IGF2/H19 DMR与IGF2印记形成
尽管维持机体IGF2正常印记及印记丢失的分子机制尚未完全明确, 但近年研究发现, IGF2/H19 DMR, 即印记控制区(imprinting control region, ICR)在其中起重要作用. 参与IGF2印记状态的DMR有多个, 包括H19上游DMR (H19 DMR)和IGF2 DMR. 鼠的H19 DMR区域有4个锌指蛋白CTCF (CCCTC-binding factor)结合位点[9], 而人类H19 DMR含有7个CTCF结合位点, 其中只有第6个结合位点在父母源等位基因上甲基化状态不同[10], 这一区域的甲基化状态改变与IGF2/H19印记状态密切相关 ......
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