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miRNA:肺癌新发病机制与药物靶点
http://www.100md.com 2006年9月1日 《中国医学论坛报》 2006年第33期
     肿瘤发生是一个多因素参与、多基因改变及多阶段发展的复杂病变过程,认识其发病机制一直是全球科学家为之努力的事情。美国已启动人类肿瘤基因组计划(HCGP)的前期计划,命名为TCGA计划,目的是最终阐明肺癌等高发重要肿瘤发生相关基因的位置与基因改变情况,为肿瘤研究奠定永久的基因组学基础。

    什么是miRNA?

    在HCGP开展之际,一颗肿瘤研究之“星”正冉冉升起,它就是微小RNA(miRNA),一种新的RNA水平调控分子。miRNA分子是具有调控蛋白翻译功能的细胞内源性非编码RNA分子,长约22个核苷酸。miRNA总数约为4039个,其中人类miRNA为462个,大部分功能未知。据推测,人类基因组编码的miRNA可能多达1000个,可以调节30%甚至更多的人类基因。

    基因除了编码功能蛋白之外,还表达众多种类的如tRNA、rRNA和miRNA等功能RNA分子。在所有基因编码产物中,成熟miRNA是目前发现的最小功能分子。miRNA代表着一个新层次上的基因表达调控方式,是一种转录后负调节机制。短小的miRNA在调节蛋白表达过程中发挥“四两拨千斤”的作用,它通过互补或不完全互补的方式与长的mRNA相应区域结合,抑制蛋白质翻译。miRNA自身表达具有高度保守性、时序性和组织特异性。研究表明,miRNA参与了几乎所有生命活动,包括细胞发育、造血、脂肪代谢、器官生成、凋亡和细胞增殖。
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    miRNA异常表达调控与肿瘤、心脑血管等多种重大疾病发生有关。miRNA既可作为抑癌基因下调原癌基因活性,也可作为癌基因下调抑癌基因活性;还可调节肿瘤相关基因的表达,其自身突变、缺失、易位及相互调控异常等还可导致相关基因异常表达。

    miRNA与肺癌

    在肺癌研究中,Johnson等对149例肺癌患者进行的研究显示,患者mRNA 3’端非翻译区核苷酸序列let7表达量存在差异,高表达组生存率明显高于低表达组。体外实验也证实let7过量表达可抑制肺癌生长。let7主要通过与Ras基因mRNA结合来调节Ras蛋白翻译。

    Hayashita等发现一个与肺癌相关的miRNA簇——miR17-92,该miRNA的pri-miRNA中包含7个独立miRNA,位于C13orf25基因第3个内含子。目前已发现miR17-92在多数肺癌细胞株中有过量表达,且导入外源miR17-92可明显促进肺癌细胞生长。
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    成熟miRNA形成过程中的功能剪切也与肺癌可能相关。2005年Karube等发现剪切pre-miRNA的Dicer酶下调与非小细胞肺癌术后生存期缩短相关。同样miRNA组装功能元件RISC亚单位Argonaute蛋白(AGO1等)在发育肺中高表达,也可能与肺癌发生相关,了解其结合miRNA的作用机制可能对将来miRNA药物设计有帮助。如针对癌基因性质的miRNA(如miR155)合成互补的反义寡核苷酸(AMO),可能使致癌性miRNA失活,减缓肿瘤生长。AMO经2’-O-甲基或LNA修饰稳定性增加,毒性降低。目前正在进行小鼠体内与胆固醇结合的AMO的多器官注射实验,它成为新的miRNA抑制性治疗药物。

    此外,在某些特定类型肿瘤中,可应用miRNA过表达技术,将针对抑癌基因性质的miRNA(如let7)经脂质体或病毒载体系统输送到肿瘤细胞内,从而发挥治疗作用。但目前该技术还存在免疫反应干扰和病毒安全性问题,效果尚不理想。

    总之,小分子RNA的世界一点都不小,miRNA占有很大的比重,短小精悍的miRNA构成了细胞最重要的基因表达负调节成分,堪称“浓缩的才是精华的”。
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    在肺癌领域中miRNA的调控机制研究尚处于起步阶段,肺癌组织中miRNA表达谱的检测有助于发现新的早期诊断和预测疗效及患者预后的生物标志物。针对miRNA开发的miRNA相关药物不会产生如小干扰RNA(siRNA)引起的完全基因表达抑制,而更接近正常生理条件的调节作用。相信在未来10年,随着人类miRNA数据库的完全破译,肺癌研究领域必将揭开新的篇章。

    点评 在人类基因组计划设计实施之初,人们曾设想,当这个计划完成之时就是人类彻底揭开生命奥秘之日。然而,当人们拿到了人类全基因组序列图谱时才真正发现,其实生命的奥秘远不止是4种核苷酸所构成的DNA序列所能解释的,更多奥秘还隐藏在蛋白质、RNA以及很多目前我们可能还没有意识到的神秘之处。

    miRNA以其看似“短小精悍”的外表和真正“深邃无比”的内涵吸引着众多学者去解读隐含在其中的生命奥秘,并成为近年来肿瘤研究领域的“明星”。也许到了人类miRNA数据库被完全解析的那一天,它在为我们开启部分生命奥秘的同时,也会带来更多的不解之迷,这也许就是生命科学的真正魅力。(周清 吴一龙), 百拇医药