婴 儿 绒 癌
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病历摘要
患儿,男,出生24天,因“入院前5天出现呕吐、黑便,加重1天”急诊入院。
患儿入院前5天,无明显诱因出现呕吐,进食后不久吐出未消化奶瓣,同时出现黑色便少许,每次4~5 ml左右。当地医院对症治疗,无明显缓解。入院前1日呕吐频繁。
既往史 患儿父母体健,母妊娠5次分娩2次,第一次为足月顺产一女婴,目前9岁,体健;之后有3次流产,无异位妊娠和葡萄胎。此患儿足月顺产,出生体重3250 g,Apgar评分1分钟及5分钟均为10分,24小时内排胎便,黄疸在72小时出现。否认家族遗传病史。
入院查体 体重4200 g,身长51 cm,头围42 cm,心率130次/分,血压60/40 mmHg。营养发育良好。上腹部略膨隆,未见肠型及蠕动波,肝脾无肿大,未及包块,全腹无明显压痛及反跳痛,肠鸣音4次/分。神经系统检查未见异常。
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辅助检查 血红细胞3.78×1012/L,血红蛋白116 g/L,白细胞14.3×109/L,中性粒细胞50%,淋巴细胞36%,单核细胞14%,血小板449×109/L。消化道造影示空肠梗阻。腹部超声示空肠内肿物,大小为3.6 cm×3.2 cm,位于肠腔内。入院时X线胸片检查未提示明显病变。
诊治经过
患儿急诊入院后,因肠梗阻诊断明确,即完善术前检查,急诊全麻下行剖腹探查术。术中见空肠距屈氏韧带15 cm处有一大小约5 cm×4 cm×3 cm的椭圆形肿物,位于肠腔内,突破浆肌层,表面破溃,伴活动性出血,手术切除肿物。病理镜下显示:肿物位于空肠肠壁内,由片状的合体滋养层细胞及细胞滋养层细胞构成,伴有明显的出血坏死,未发现其他生殖细胞肿瘤成分。病理诊断为绒毛膜上皮癌。
由于单纯性绒癌发生于小儿的病例非常罕见。查阅文献(表1),婴儿期发生的绒癌多与母亲妊娠绒癌密切相关(59%的母亲发生绒癌),故建议检查其母亲是否患有绒癌。
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经询问,其母亲在妊娠期至患儿发病时无自觉症状和绒癌表现,但产后24天、29天及37天无明显诱因出现大量阴道流血,每次1000~2000 ml。当地医院行刮宫检查,病理诊断示增生的滋养叶细胞凝血块及子宫内膜组织,符合绒癌诊断。进一步检查发现,母亲子宫超声提示多发实性占位,子宫大小为7.3 cm×6.3 cm×5.2 cm,内膜厚0.5 cm,前壁见数个大小不等的中强回声,最大为4.0 cm×2.5 cm,最小直径为1 cm,双附件未见占位;肺间质内见多发大小不一的结节,考虑转移灶;血β绒毛膜促性腺激素(β-HCG)35220 mIU/ml,明显增高;经反复取材,胎盘病理检查发现原发肿瘤灶。
患儿最终被诊断为胎盘绒毛膜癌,新生儿空肠转移。
术后第9天,患儿全身CT检查结果为胸部两肺纹理粗,散在胸膜下可疑小结节,不除外肺转移;双肾、肝脏、胰腺、脾脏均未见占位。除外其他生殖细胞肿瘤存在。血HCG 206.7 mIU/ml(正常值<5 mIU/ml),甲胎蛋白(AFP)961.0 ng/ml(正常值<20 ng/ml),雌二醇(E2)14.7 pg/ml(正常值0~11 pg/ml)。血生化检查肝、肾功能未见异常。
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患儿于手术后转入北京协和医院进行化疗。术后随访6个月,体健。
分析与讨论
该病例有以下特点:①男婴,24天发病;②以呕吐、黑便,肠梗阻为主要临床表现,并有轻度贫血;③腹部超声示空肠内肿物(图1),消化道造影示空肠梗阻;④病理检查见肠壁内出血性肿物(图2),为5 cm×4 cm×3 cm大小,镜下肿瘤由片状的合体滋养层细胞及细胞滋养层细胞构成,伴明显的出血坏死,未见其他生殖细胞肿瘤成分(图3);免疫组化:HCG(+),肌酸激酶(+);⑤实验室检查:血HCG水平明显升高,AFP升高;⑥患儿父母体健,母妊娠5次分娩2次,有3次流产,但无异常妊娠或绒癌病史。
绒毛膜上皮细胞癌是一种高度恶性的生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤在小儿比较常见。包括畸胎瘤(含成熟、不成熟和恶性畸胎瘤3种)、生殖细胞瘤(含精原细胞瘤和无性细胞瘤)、胚胎性癌、内胚窦瘤、绒毛膜上皮癌和混合的生殖细胞肿瘤。据北京儿童医院统计,1955-1995年生殖细胞来源的肿瘤为793例,畸胎瘤为小儿生殖细胞来源肿瘤中最常见的肿瘤,共606例,占整个生殖细胞来源肿瘤的76.4%,其次为内胚窦瘤,共105例,占18.9%,其余依次为胚胎癌和混合生殖细胞瘤。
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小儿绒癌的发生多合并其他胚细胞肿瘤成分,如常并发无性细胞瘤或未成熟畸胎瘤。单纯绒癌发生在婴儿期非常罕见,本病例为我院首例。1968年,Witzleben等首次提出了“婴儿绒癌综合征”,并结合文献报告了12例婴儿单纯性绒癌。1986年,Avril等报告了11例;1989年,Flam等报告了13例;2001年,Blohm等报告了30例;2005年,Dumesnil报告了30例。国内文献还没有相关总结。
笔者总结了36例活产新生儿/婴儿发生绒癌的文献个例报告(表1)。婴儿绒癌最初的表现和体征多集中出现在出生后0~6个月,其中2例为死产儿,34例顺产出生,发病于新生儿期15例,婴儿期19例。
临床症状多样化且特点不明显。最常见的症状是不可纠正的贫血,生长停滞(或喂养困难),肝大,消化道系统紊乱(呕吐、积食等)。文献中还提到有皮肤或皮下结节,神经系统症状(抽搐,颅内压升高)及内出血现象等,性早熟及骨龄老化少见。由于肿瘤生长迅速,且具有高度侵血管性,因此易发生肿瘤出血坏死或破裂,造成急性失血引发贫血。发育停滞是具有特征性的,有的文献描述为喂养困难。性早熟和骨龄老化等内分泌症状的出现与血清β-HCG水平升高有关,在发病较晚的患儿中会有表现。
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发生部位:肿瘤显示多脏器累及。肝脏最易受侵犯(78%,28/36例),其次依次为肺脏(50%,18/36例),脑(22%,8/36例),皮肤及皮下(19%,7/36例),累及肠管仅1例。多数病例多脏器累及,肺脏和肝脏多见,支持原发胎盘肿瘤灶经脐带血行转移至婴儿的假说。
绒癌可产生HCG,血及尿中HCG明显升高。患儿血液中HCG及β-HCG异常可作为肿瘤诊断的重要依据,同时亦作为治疗反应评估非常重要的参量。文献中,血清β-HCG在所有检测的婴儿绒癌中均升高。
胸腹CT、超声和脑部磁共振成像(MRI)是检测肿瘤转移病灶的必要手段。婴儿绒癌是快速进展的转移性疾病,最初检测不出转移灶,胸腹X线及腹部超声通常正常,直到数天或数周后,才会发生肝和肺的转移。文献中,1例3天后胸片显示新的肿瘤转移灶。本例最初胸部未发现转移病灶,约1周后,肺部显示转移灶。故重复胸腹X线和腹部超声对诊断很必要。
病理组织学检查可以提供必要的诊断依据。但研究表明,病理组织学检查并不是诊断的优先手段,因为婴儿绒癌常出现在正常妊娠,而正常妊娠的胎盘病理解剖很难得到,且患儿的肿瘤病灶部位较深,易出血坏死。由于目前国内对这种罕见肿瘤的生物学特点认识较局限,病理诊断仍可提供重要的诊断依据。绒癌的病理特点:肉眼检查多为境界不清的肿瘤,伴明显出血坏死,镜下组织学形态由合体滋养层细胞及细胞滋养层细胞构成,有血管受侵破坏。而胎盘肿瘤的检测可为揭示肿瘤来源提供重要的依据。
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绒癌本身的病理诊断不难,但需要鉴别原发灶还是转移灶,可考虑以下2点:①应除外空肠肿物为其他混合生殖细胞肿瘤转移至空肠,并以绒癌单一成分发生的情况,经多次取材,病理镜下单一的滋养层细胞组织学形态及临床影像学检查未发现其他肿瘤占位,可除外混合生殖细胞肿瘤的存在;②本例患儿空肠肿瘤为单一绒癌成分,但并发肺脏的肿瘤转移,与母亲绒癌发生并存,且检出胎盘原发肿瘤灶,证实转移性绒癌成立。
婴儿绒癌临床多数缺乏典型表现,诊断延后是常见的。本例,除年龄外,患儿临床主要表现小肠肿物,以肠梗阻症状(呕吐和便血)为最初症状,有轻微的不易察觉的贫血,最初的影像学不能提供肺转移的证据。诊断是依据肿瘤术后病理组织学检查和术后血清HCG检测得出的。
在文献中,约半数病例(47%)的诊断是死后尸检确立的;12例(33%)由肿瘤活体组织检查得出;已有数篇报告患儿在无明显临床表现下,依据血清HCG和β-HCG水平以及影像学发现诊断且成功治疗的病例。研究表明,上述临床表现,影像学发现肿瘤多处脏器转移(多见于肺、肝脏)及明显升高的HCG、β-HCG水平,是诊断婴儿绒癌的必要条件。肿瘤组织学及免疫组化HCG检查可以提供诊断依据。
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婴儿绒癌的自然病程是快速进展且致命的,从起初出现绒癌表现至死亡仅有几天至3个月的时间(平均21天)。大多死于出血,由于体外或体内出血,导致心衰和血容量减少性休克。致命性的出血出现在肿瘤破裂及因侵袭性试图完整切除肿瘤的手术中。文献中,所有生存的患儿(包括本例)均应用了联合化疗并行手术切除肿瘤。文献指出,化疗后择期手术切除坏死肿瘤比化疗前切除要安全,手术技术上更易操作。单独手术或单一化疗方案[如甲氨蝶呤、多柔比星(阿霉素)]等不能改变预后。9例经联合化疗和择期手术的患儿生存,1例复发,于诊断后37天死于脑转移。
婴儿绒癌的病因尚不清楚。普遍认为若绒癌出现在新生儿/婴儿期,这可能是妊娠期间胎盘肿瘤的转移。文献中,36位婴儿绒癌的母亲19例(53%)也是绒癌患者,其中2例有水泡胎病史,1例有绒癌病史,可能因基因诱导,或在妊娠激素刺激下使残存绒癌复发。36例中仅3例找到胎盘绒癌的组织学证据。发现胎盘绒癌的肿瘤灶非常难得,因为活产婴儿绒癌多继发于正常妊娠,而正常妊娠的胎盘很难得到,另一方面,胎盘肿瘤的病灶较小,最大直径仅0.3~0.4 cm,易出血坏死,易为肉眼忽略,组织学检查不易检出。本例胎盘绒癌的组织学检查证实了绒癌胎盘来源的假说。
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最新关于肿瘤基因学的研究认为,绒癌可起源自水泡胎或正常的孕体。成人生殖细胞肿瘤经常显示染色体12i(12q)或短臂12染色体获得,但成人绒癌仅表现在1/3的病例中。小儿生殖细胞肿瘤12染色体异常也偶有发现。小儿大多胚胎性癌和卵黄囊瘤中发现染色体1p36缺失或长短臂不平衡。而畸胎瘤和绒癌没有此发现。1例中FISH分析X染色体呈多倍体,支持小儿和成人生殖细胞肿瘤非整倍体的假说。
小 结
6个月以下的婴儿,出现不可纠正的贫血,生长停滞(或喂养困难),肝大,应查尿或血HCG、β-HCG以除外婴儿绒癌的可能。以上典型的临床症状,影像学发现肿瘤存在于肺和(或)肝脏及明显升高的HCG、β-HCG水平,是诊断婴儿绒癌的必要条件。肿瘤组织学及免疫组化HCG检查可以提供诊断依据。联合化疗和择期手术切除肿瘤在目前被认为是有效的治疗方式。母亲绒癌或水泡胎的病史与婴儿绒癌发生密切相关。
本例患儿临床症状不典型,主要表现为小肠肿物,以肠梗阻症状(呕吐和便血)为最初表现,有轻微的不易察觉的贫血,最初的影像学不能提供肺转移的证据,诊断是依据肿瘤病理组织学检查和术后血清HCG检测得出的。婴儿绒癌的确立提示了母亲绒癌的诊断和治疗。胎盘肿瘤原发灶的检出为婴儿绒癌的病因提供了有力的依据。, 百拇医药