当前位置: 首页 > 医学版 > 医学动态 > 学术交流
编号:11187290
心房颤动心房电重构的药物防治进展
http://www.100md.com 2006年10月1日
     .李 悦 李为民

    中图分类号:R541.7 文献标识码:A

    心房颤动(Atrial fibrillation,AF)是一种自身进展性疾病,即具有自身延续性(self-perpetuating)。1995年,Wijffels等[1]首次提出心房电重构概念,即随AF持续时间延长,心房肌电生理特性发生改变,主要表现为心房有效不应期(atrial effective refractory period, AERP)缩短、AERP频率适应性降低、不应期离散度增大和传导速度减慢。心房电重构在促进AF发作和持续中发挥重要作用,也是导致AF复律后早期复发的主要原因。因此寻找能够防止AF心房电重构的有效药物是目前AF研究的主要方向之一。许多研究观察了钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂、抗氧化剂、自主神经阻滞剂、ATP敏感钾通道(KATP)抑制剂和Na+-H+交换抑制剂等药物对AF心房电重构的防治作用,综述如下:
, http://www.100md.com
    1 钙通道阻滞剂

    新近研究证实,钙超载是引起AF心房电重构的主要原因之一。理论上讲,钙通道阻滞剂能够通过阻断钙通道,尤其是电压依赖性钙通道,防止钙超载,防治AF心房电重构。

    1.1 L型钙通道阻滞剂:

    正常情况下,胞外Ca2+进入胞内主要通过三种渠道:L型钙通道、T 型钙通道和Na+- Ca2+交换,其中发挥主要作用的是L型钙通道。动物实验研究显示,维拉帕米能够阻止心房快速起搏7h引起的犬AERP减小,而高钙血症加剧AERP缩短。Daoud等[2]在无器质性心脏病成年人采用猝发刺激诱发持续约10min的AF,发现维拉帕米能够防止短阵AF引起的AERP缩短。
, 百拇医药
    Tieleman等[3] 观察到,维拉帕米虽然能够阻止心房快速起搏24h引起的山羊AERP缩,但与对照组相比,维拉帕米组山羊AF诱发率无显著降低(34%比39%)。Kinebuchi等[4]发现,维拉帕米不仅不能防止持续超过1周心房快速起搏导致的犬AERP缩短和AF诱发率增加,还显著延长AF持续时间。地尔硫卓也不能阻止心房快速起搏7d引起的犬AERP减小和AF持续时间增加。研究证实,心房急性电重构主要是由于高频心房电活动引起心房肌细胞急性钙超载所致,L型钙通道阻滞剂能够通过阻止钙超载,防止心房急性电重构;而心房慢性电重构主要是由于编码离子通道亚单位的mRNA水平下调或转录后机制导致离子通道蛋白表达改变所致,因此L型钙通道阻滞剂不能阻止长期心房快速起搏引起的AERP缩短。观察植入心房除颤器患者发现,维拉帕米不能提高AF复律效率,也不能降低AF发生率和持续时间。

    Hassan等[5]证实,维拉帕米对AERP的影响具频率依赖性,即在心房率较慢时,维拉帕米使AERP延长;在心房率较快时,维拉帕米使AERP缩短。其机制在于维拉帕米不仅阻滞L型钙通道电流(ICaL),还能够阻滞快速激活的延迟整流钾电流(IKr),且具频率依赖性。在基础心率较快时,维拉帕米对ICaL的阻滞作用更明显,能够减少动作电位平台期Ca2+内流,使心房肌细胞动作电位时间(action potential period, APD)和不应期缩短;当基础心率较慢时,维拉帕米对IKr的阻滞作用增强,使APD和不应期延长。
, 百拇医药
    AF时心房率较快,维拉帕米使AERP缩短,使AF折返周长减小,AF更易持续,可能解释为什么维拉帕米延长AF发作时间并降低AF自行转复率。一旦转复窦性心律后,心动周期长度常超过600ms,维拉帕米使心房不应期延长,有助于防止AF复发。AF电复律后的早搏主要是由延迟后除极所致,L型钙通道阻滞剂能够抑制延迟后除极,亦可能减少房性早搏导致的AF复发。临床研究显示,维拉帕米与Ⅰc类或Ⅲ类抗心律失常药物合用较单用Ⅰc类或Ⅲ类抗心律失常药物显著降低AF转复后的复发率。维拉帕米、地尔硫卓或二氢吡啶类钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂合用也能够显著降低AF复发率,并延长窦性心律维持时间。

    1.2 T型钙通道阻滞剂

    慢性AF患者心房肌L型钙通道显著下调,而T型钙通道无显著改变,T型钙通道发挥的作用增大。咪拉地尔是T型钙通道阻滞剂,对L型钙通道也具一定阻断作用。其对T型钙通道的选择性是对L型钙通道的10~30倍。Fareh等[6]证实,咪拉地尔能够有效阻止心房快速起搏7d犬AERP缩短,防止长期心房快速起搏引起的AERP不均一性增大,使AF诱发率(9.6%±4.0%比对照组41%±10%)和持续时间(3±1s比414±232s)明显降低,提示T型钙电流(ICaT)可能在AF电重构中发挥重要作用。除阻滞T型和L型钙通道,咪拉地尔还能够抑制延迟整流钾电流(IK)、钠通道电流(INa)和细胞色素P450。有学者提出,咪拉地尔防止心房电重构可能是通过抑制细胞色素P450。
, 百拇医药
    伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药,能够有效抑制细胞色素P450。研究证实,伊曲康唑不能防止心房快速起搏7d引起的犬AERP缩短和不应期频率适应性降低,不能降低AF诱发率,提示咪拉地尔防止心房电重构与抑制细胞色素P450无关。高选择性T型钙通道阻滞剂将是今后AF心房电重构防治研究的主要方向之一。

    2 血管紧张素转换酶抑制剂和AngⅡ受体拮抗剂

    研究证实,持续性AF患者心房肌血管紧张素转换酶表达增加3倍,提示心房肌局部RAS激活。AngⅡ能够激活L型钙通道和蛋白激酶C途径,增加细胞外钙摄取和肌浆网钙释放,加重AF时心房肌细胞钙超载。由于心房肌AngⅡ受体密度明显高于心室肌,AngⅡ增加心房肌Ca2+浓度的能力远远超过增加心室肌Ca2+浓度的能力。Shao等[7]研究发现,氯沙坦虽然不改变基础状态大鼠心肌细胞Ca2+浓度,但能阻断AngⅡ引起的Ca2+浓度增高。肽类AngⅡ受体拮抗剂还能够抑制Ikr、缓慢激活的延迟整流钾电流(Iks)和ATP敏感钾通道电流(IKATP),使APD和AERP延长。Nakashima等[8]观察到卡托普利和坎地沙坦能够防止持续3h心房快速起搏犬AERP的缩短,但依那普利[9]和坎地沙坦[10]不能阻止持续超过7d心房快速起搏导致的犬AERP减小和不应期频率适应性降低。新近研究发现,坎地沙坦虽然不能阻止长期心房快速起搏犬AERP缩短,但能够通过抑制心房肌纤维化,防止心房结构重构,降低心房快速起搏犬AF诱发率和持续时间[10]
, http://www.100md.com
    3 抗氧化剂

    Miyata等[12]发现,慢性AF患者心房肌处于氧化应激状态,过亚硝酸盐形成增加。抗坏血酸(维生素C)即是抗氧化剂,也是过亚硝酸盐分解催化剂。Carnes等[13]观察到,心房快速起搏(24~48h)使犬心房肌抗坏血酸水平降低,过亚硝酸盐含量增加,给予足够的抗坏血酸口服能够阻止心房肌抗坏血酸缺失和3-硝基酪氨酸水平升高;虽然抗坏血酸对心房不应期无直接影响,但能够防止心房快速起搏引起的犬AERP缩短。抗坏血酸还能够降低心脏术后患者AF发生率,提示氧化应激可能在心房电重构形成中发挥重要作用。

    许多钙通道阻滞剂同时具有抗氧化作用。根据抗氧化作用强弱排序,分别为咪拉地尔>维拉帕米>地尔硫卓。咪拉地尔防止房颤心房电重构是否与其较强的抗氧化作用有关尚有待进一步研究。

, http://www.100md.com     4 自主神经阻滞剂

    心房肌电生理特性受自主神经调节。刺激迷走神经或注射乙酰胆碱能够使AERP明显缩短,房内传导延缓,心房折返波长缩小。由于迷走神经在心房肌分布具空间不均一性,迷走神经张力增高能够导致心房肌不应期离散度增加。Zimmermann等[14]观察到,局灶性AF发作前迷走神经张力增高。腔静脉或肺静脉高频电刺激诱发的局灶性AF与电刺激引起局部自主神经张力改变有关。Sutton等[15]对140例慢性AF患者行电复律,发现复律前静脉注射阿托品使患者更易转复窦性心律,提示迷走神经张力增加不利于AF终止。Miyauchi等[16]证实,阻断迷走神经有助于人短期心房快速起搏后AERP缩短的恢复。

    交感神经过度兴奋能够增加心房肌异位兴奋灶自律性,使AF更易发生。新近研究提示,交感神经分布的不均一增长是心房快速起搏导致心房电重构并诱发AF的主要原因之一。去甲肾上腺素对APD的影响呈双相性,低浓度时使APD延长,高浓度时使APD缩短。Wijffels等[17]观察到阿托品和普奈洛尔静脉注射不能防止AF引起的AERP缩短。Goette等[1]也报道持续阻断自主神经不能阻止心房快速起搏导致的心房电重构。
, 百拇医药
    5 KATP抑制剂

    正常情况下,KATP处于关闭状态。当细胞内ATP浓度降低时,该通道开放,使细胞趋于复极化或超极化,APD缩短。AF时心房肌耗氧量增加2~3倍,代谢速率加快,导致心房肌缺血,激活KATP,使心房肌APD和不应期缩短。有研究显示,KATP抑制剂格列苯脲不能防止AF山羊AERP缩短,指出缺血和KATP激活并不参与引起心房肌APD缩短,抑制KATP不能防止心房电重构。Vereckei等[18]也证实,KATP通道阻断剂HMR1098不能阻止心房快速起博6h引起的犬AERP频率适应性降低。

    6 Na+-H+交换抑制剂
, http://www.100md.com
    Na+-H+交换在心肌损伤,尤其在缺血-再灌注损伤中发挥重要作用。心肌急性缺血导致细胞内酸中毒能够激活Na+-H+交换,诱发钙超载,是急性缺血相关心律失常的主要原因之一。

    Jayachandran等[19]观察到,Na+-H+交换抑制剂HOE642(Cariporide)能够有效阻止心房快速起搏5h和急性心房肌缺血引起的AERP缩短和频率适应性降低。然而Blaauw等[20]发现,无论口服还是静脉应用Na+-H+交换抑制剂(EMD87580和EMD125021)都不能阻止AF持续24~48h山羊心房电重构。Shinagawa等[9]给犬喂食Cariporide,心房快速起搏7d后,无论是常规剂量(240mg/d)还是高剂量(1000mg/d)Cariporide都不能防止心房快速起搏引起的AERP缩短、不应期频率适应性降低和AF诱发率增加。
, http://www.100md.com
    7 其他抗心律失常药物

    IKr是心房率较慢时心房肌细胞的主要复极电流,Iks为心房率加快时心房肌细胞的主要复极电流。索他洛尔和Dofetilide主要作用于IKr,只在心房率较慢时延长心房不应期。胺碘酮和Azimilide是多离子通道阻滞剂,能够同时阻断IKr和Iks,延长心房不应期的效应不受心率影响。研究发现,d-索他洛尔和普罗帕酮不能阻止短期AF引起的人心房不应期缩短。普鲁卡因胺能够延长窦性心律时心房不应期,但不能防止短阵AF(5~10min)引起的AERP减小。AFFIRM研究一线抗心律失常药物亚组分析结果显示,与索他洛尔和Ⅰ类抗心律失常药物相比,胺碘酮维持窦性心律效果最佳,治疗1年后仍能使62%AF患者维持窦性心律。有研究证实,胺碘酮能够防止心房快速起搏7d引起的心房电重构[22],可能解释为什么临床观察胺碘酮较其他抗心律失常药物防治AF更有效。
, 百拇医药
    总之,心房电重构在AF发作和维持中发挥重要作用,高选择性T型钙通道阻滞剂、抗氧化剂和胺碘酮等药物在防止心房电重构方面具有一定效果。寻找能够阻止AF心房电重构有效药物,将是今后AF防治的主要研究方向之一。

    参考文献

    1、Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ. Electrical remodeling in atrial fibrillation. Time course and mechanisms. Circulations,1996,94(11):2968-2974

    2、Daoud EG, Knight BP, Weiss R, et al. Effect of verapamil and procainamide on atrial fibrillation-induced electrical remodeling in humans. Circulation,1997,96(5):1542-1550
, 百拇医药
    3、Tieleman RG, De Langen C, Van Gelder IC, et al. Verapamil reduces tachycardia-induced electrical remodeling of the atria. Circulation,1997,95(7):1945-1953

    4、Kinebuchi O, Mitamura H, Shiroshita-Takeshita A, et al. Oral verapamil attenuates the progression of pacing-induced electrical and mechanical remodeling of the atrium. Circ J, 2004,68(5):494-500.

    5、Hassan SA, Oral H, Scharf C, et al. Rate-dependent effect of verapamil on atrial refractoriness. J Am Coll Cardiol, 2003 ,41(3):446-451
, 百拇医药
    6、Fareh S, Benardeau A, Nattel S,et al. Differential efficacy of L- and T-type calcium channel blockers in preventing tachycardia-induced atrial remodeling in dogs. Cardiovasc Res,2001,49(4):762-770

    7、Shao Q,Saward L,Zahradka P,et al. Ca2+ mobilization in adult rat cardiomyocytes by angiotensin type 1 and 2 receptors. Biochem Pharmacol,1998,55(9):1413-1418

    8、Nakashima H, Kumagai K, Urata H, et al. Angiotensin Ⅱantagonist prevents electrical remolding in atrial fibrillation. Circulation,2000,101(22):2612-2617
, http://www.100md.com
    9、Shinagawa K, Mitamura H, Ogawa S, et al. Effects of inhibiting Na+/H+ exchange or angiotensin converting enzyme on atrial tachycardia-induced remodeling. Cardiovasc Res, 2002,54(2):438-446

    10、Kumagai K, Nakashima H, Urata H, et al. Effects of angiotensin Ⅱ type Ⅱ receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol,2003,41(12):2197-2204

    11、 Miyata A, Zipes DP, Hall S, et al. Kb-R7943 prevents acute, atrial fibrillation-induced shorting of atrial refractoriness in anesthetized dogs. Circulation,2002,106(11): 1410-1419
, 百拇医药
    12、Carnes CA, Chung MK, Nakayama T, et al. Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decrease the incidence of postoperative atrial fibrillation. Circ Res,2001,89(6):e32-e38

    13、Zimmermann M, Kalusche D. Fluctuation in autonomic tone is a major determinant of sustained atrial arrhythmias in patients with focal ectopy originating from the pulmonary veins. J Cardiovasc Electrophysiol, 2001, 12(3): 285-291
, 百拇医药
    14、Sutton AG, Khurana C, Hall JA,et al. The use of atropine for facillitation of direct current cardioversin from atrial fibrillation-results of a pilot study. Clin Cardiol, 1999, 22(11):712-714

    15、Moriguchi M, Niwano S, Yoshizawa N, et al. Verapamil suppresses the inhomogeneity of electrical remodeling in a canine long-term rapid atrial stimulation model. Pacing Clin Electrophysiol, 2003 ,26(11):2072-2082.

    16、Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Electrical remodeling due to atrial fibrillation in chronically instrumented conscious goats: roles of neurohumoral changes, ischemia, atrial stretch, and high rate of electrical activation. Circulation, 1997,96(10):3710-3720
, 百拇医药
    17、Vereckei A, Gogelein H, Wirth KJ, et al. Effect of the cardioselective, sarcolemmal K(ATP) channel blocker HMR 1098 on atrial electrical remodeling during pacing-induced atrial fibrillation in dogs. Cardiovasc Drugs Ther, 2004,18(1):23-30.

    18、Jayachandran JV, Zipes DP, Weksler J, et al. Role of the Na+/H+ exchanger in short-term atrial electrophysiological remodeling. Circulation, 2000,101(15),1861-1866

    19、Blaauw Y, Beier N, van der Voort P, et al. Inhibitors of the Na+/H+ exchanger cannot prevent atrial electrical remodeling in the goat. J Cardiovasc Electrophysiol,2004 ,15(4):440-446.
, 百拇医药
    20、Shinagawa K, Shiroshita-Takeshita A, Schram G, et al. Effects of antiarrhythmic drugs on fibrillation in the remodeled atrium: insights into the mechanism of the superior efficacy of amiodarone. Circulation,2003,107(10):1440-1446

    .作者单位:哈尔滨医科大学第一临床医学院心内科(哈尔滨,150001)

    Email:ly99ly@public.hr.hl.cn, 百拇医药(李悦)