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编号:11260812
从DREAM到ADOPT预防和延缓糖尿病的循证之路
http://www.100md.com 2006年10月19日 《中国医学论坛报》 2006年第39期
     在期待了5年之后,糖尿病医生关注已久的DREAM研究结果于2006年9月在欧洲糖尿病研究学会(EASD)第42届年会上揭晓,该结果的公布也成为此次EASD年会最大的亮点之一。DREAM研究再次为糖尿病预防增添了新的循证证据,而即将于今年12月公布结果的ADOPT研究将为延缓2型糖尿病进展提供进一步的循证支持。

    根据国际糖尿病联盟(IDF)最新预测,目前全球成年人糖尿病患病率已高达5.7%,至少7.5%的个体处于糖尿病前期状态,即每8个人中就有1人遭受高血糖威胁。因此, 积极开展糖尿病的防治研究是临床医生面临的一项重要课题,也是医生长期为之奋斗的目标。

    已公布的DPP和STOP-NIDDM等研究及我国的大庆研究均显示,阿卡波糖和二甲双胍可减少糖尿病发生率约25%~30%,而生活方式干预更可使糖尿病减少50%以上,是最好的预防和延缓糖尿病发生发展的方法,但患者很难坚持。新型降糖药格列酮类药物(TZD)是否能有更好的预防效果,亟待临床研究加以证实。
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    DREAM为糖尿病预防再添新证据

    DREAM是首个评价血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利和格列酮类药物罗格列酮是否能延缓IFG/IGT向2型糖尿病进展的大型研究。

    DREAM基本情况

    来自全球21个国家191个研究中心的5269余例30岁以上空腹血糖异常(IFG)和(或)糖耐量异常(IGT)个体入选该研究。在14~20天的安慰剂导入期后,患者随机进入罗格列酮(8 mg/d)或安慰剂和雷米普利(15 mg/d)或安慰剂治疗的2×2析因设计,随访3~5年。研究主要终点为出现2型糖尿病或死亡;次要终点包括逆转至正常糖耐量、血糖控制水平、β细胞功能改变、胰岛素抵抗和心肾转归。

    各组患者基线情况相似,平均年龄55岁,60%为女性, IGT58%, IFG14%,IGT+IFG 29%。44%患高血压,平均血压136/83 mmHg。平均体质指数(BMI)31,腰臀比在男性为0.96,女性为0.87。
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    雷米普利组结果

    雷米普利组与安慰剂组相比,糖尿病发生危险降低9%,但未达统计学显著性。然而,雷米普利组患者恢复至正常血糖水平的比例显著高于安慰剂组(P=0.001),说明雷米普利确实具有改善血糖代谢的作用。为此研究者指出,根据该结果,目前不推荐雷米普利用于糖尿病预防,但是对于合并ACEI应用指征,如高血压、心衰、血管疾病等的糖调节异常患者,可优先考虑雷米普利。

    罗格列酮组结果

    罗格列酮是一类新型口服抗糖尿病药,可与核过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)直接结合,通过激活其活性,增加多种基因编码蛋白的表达,在多种水平降低机体胰岛素抵抗,包括加强组织摄取和氧化葡萄糖,增加糖原和脂肪的合成,减少糖原分解和肝糖输出,从而降低血糖和血浆游离脂肪酸,减轻对β细胞的“糖毒性”和“脂毒性”等,又被称为胰岛素增敏剂。

    迄今已有两项格列酮类药物(曲格列酮)预防糖尿病研究:在DPP研究中,曲格列酮使糖尿病风险降低了75%;在TRIPOD研究中,曲格列酮治疗可使有妊娠糖尿病史的妇女糖尿病发生风险降低55%。然而,由于曲格列酮因肝毒性原因提前撤市,为格列酮类药物是否能长期有效地预防糖尿病发生留下了悬念。因此,人们对罗格列酮组的研究结果更加期待。
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    结果1:罗格列酮降低新发糖尿病危险62%

    主要终点(新发糖尿病和死亡)发生率在罗格列酮组为11.6%(308例),安慰剂组为26%(686例),风险比(HR)达0.4,意味着主要终点的发生危险降低60%(P<0.0001,图1)。如果仅统计糖尿病发生率,则罗格列酮组为10.6%,安慰剂组25%(HR 0.38),表明罗格列酮使糖尿病发生危险降低62%(图2)。总体上,罗格列酮对糖尿病的预防效果与生活方式干预相似,优于既往研究中二甲双胍和阿卡波糖的作用。

    图1 罗格列酮降低主要终点发生率60%

    亚组分析表明,无论患者性别、年龄、种族、居住地还是肥胖程度等的不同,罗格列酮均可使这些患者主要终点的发生率显著降低。而且随着患者基线体重和腰臀比的增加,从罗格列酮治疗中的获益更多,罗格列酮治疗似乎减弱或消除了肥胖与糖尿病高危之间的相关性。
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    结果2:罗格列酮逆转糖代谢异常的进程

    对次要终点的分析显示,罗格列酮组血糖恢复至正常(定义为空腹血糖<6.1 mmol/L和糖耐量正常)的患者比例是安慰剂组的1.7倍(50.5%对30.3%,HR 1.71,P<0.0001)。若按美国糖尿病学会(ADA)更严格的空腹血糖标准(<5.6 mmol/L),则恢复至血糖正常的患者比例在罗格列酮组和安慰剂组分别为38.6%和20.5%(HR 1.83,P<0.0001)(图2)。与其他研究相比,罗格列酮使血糖恢复至正常水平的作用至少与生活方式干预或阿卡波糖相似,优于二甲双胍。

    图2 罗格列酮不仅减少新发糖尿病而且促进血糖恢复正常

    结果3:罗格列酮组的心血管转归

    由于雷米普利对心血管高危患者的益处已非常明确,所以DREAM研究排除了高危心血管疾病患者,因此研究中心血管事件的发生率非常低,仅0.7%/年。为此,罗格列酮是否能降低心血管事件不是本研究关注的重点,如此短的随访时间和如此低的事件发生率也很难获得可靠结论。
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    罗格列酮组和安慰剂组的复合心血管终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、充血性心衰、新发心绞痛或血运重建)及各单独组分终点的发生率相似,但心力衰竭除外。14例(0.5%)罗格列酮组患者和2例(0.1%)安慰剂组患者出现非致死性心衰(P=0.01),液体负荷的增加可能是充血性心衰发生的原因。

    结果4:罗格列酮对血糖、血压、肝功能和体重等的影响

    罗格列酮组平均空腹血糖水平较安慰剂组低0.5 mmol/L(P<0.0001),平均2小时血糖水平较安慰剂组低1.6 mmol/L(P<0.0001)。罗格列酮作为降糖药,不仅有效降低血糖水平,而且降压作用也显著优于安慰剂组,平均收缩压和舒张压水平分别比安慰剂组低1.7 mmHg和1.4 mmHg(P<0.0001)。尤其需要指出的是,罗格列酮不同于曲格列酮,不仅对肝脏无不良反应,而且还有降低ALT的作用(图3)。

    图3 罗格列酮组ALT降低
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    体重增加是格列酮类药物常见的不良反应之一,在本研究中,罗格列酮组患者平均体重较安慰剂组增加2.2 kg(P<0.0001),但腰围没有明显改变,表明罗格列酮组患者的轻微体重增加主要是非内脏脂肪的堆积和皮下脂肪细胞的增加,此种改变常伴随脂联素分泌增多和炎症细胞因子降低,与糖尿病减少相关。

    小结

    全球约超过8%的成人患有糖耐量异常或空腹血糖受损,每年这些患者中5%~10%将发展为糖尿病。研究者指出,DREAM研究为糖尿病预防又提供了一个新方法,获益和风险的比较表明,每1000例患者应用罗格列酮治疗3年,将预防144例新发糖尿病,同时伴随4~5例充血性心衰发生。DREAM研究还显示,罗格列酮可逆转血糖代谢异常的进程,促进患者恢复至正常血糖水平。那么罗格列酮对已患糖尿病者是否也有延缓或逆转糖尿病进程的作用?

    期待ADOPT研究结果
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    ADOPT研究是比较罗格列酮与二甲双胍和格列本脲单药治疗对新诊断2型糖尿病(<3年)患者血糖控制和疾病进展的影响。研究主要终点是至单药治疗失败时间,即比较不同类型药物长期控制血糖和延缓疾病进程的效果。

    始于1977年的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)探讨了当时各类口服降糖药长期控制血糖的能力,但近年新上市的新型降糖药则缺乏如此大规模的循证证据。ADOPT研究是继UKPDS之后,又一项比较不同作用机制口服降糖药对血糖长期控制效果的大规模研究。该研究始于2000年3月,计划纳入超过3600例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者,随机接受罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗,随访4年。研究结果将在2006年底举行的IDF会议上公布。

    ADOPT研究将为回答降糖药物的作用机制是否对延缓疾病进展起重要作用?以及β细胞功能与胰岛素敏感性的改变与延缓疾病进展的相关性?等问题提供有价值的信息。可使临床医生更好地了解不同作用机制的降糖药物对血糖控制、β细胞功能、心血管危险因素和2型糖尿病进展等的治疗效果,为临床用药提供依据。

    2型糖尿病正在严重威胁全球健康,DPP、TRIPOD及刚刚公布结果的DREAM研究为格列酮类等新药预防糖尿病提供了更多证据,而即将公布结果的ADOPT研究,将为延缓2型糖尿病进展提供进一步的循证医学支持。这些试验结果势必对阻断这一慢性严重疾病的流行产生深远影响,为医生真正实现延缓2型糖尿病及其并发症发生和发展的目标提供帮助。, http://www.100md.com