重视呼吸道抗感染初始经验治疗策略
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临床上所谓的“肺炎”并不仅仅可由感染引起,因此肺炎始终面临着诊断与治疗两方面的问题。正确的诊断对确定治疗策略至关重要。反过来,正确的初始经验性抗感染治疗亦有助于明确感染的诊断,并与其他疾病相鉴别。到位的治疗方案可以缩短疗程,提高治疗成功率,减少经验性治疗时间,并可有效预防细菌耐药的产生;而不到位的治疗方案不但会对治疗和诊断造成困难,还会因抗生素的不合理应用而导致细菌耐药的产生,从而给治疗带来更多困难。因此,重视初始经验治疗的决策是解决以上问题的关键。
一、CAP、卫生保健服务相关肺炎(HCAP)或早发HAP
当医生面对病原菌不明的肺部感染患者时,需要从以下几个方面进行思考。
1、病原学分布——选择可充分覆盖病原体的抗生素
新一代喹诺酮类药物(莫西沙星)抗菌谱更广、抗菌活性更强,可有效预防耐药的产生,可作为呼吸道感染初始经验治疗的一线用药。
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2、改善临床症状的速度——尽快确定诊断与治疗方向
呼吸和感染科医生对于临床症状的重视程度并不亚于细菌学检测。由于目前细菌学检测的阳性率不高,需要一定的时间才能得到检测结果,因此使临床诊断更加占据了不可替代的地位。患者临床症状(如发热、咳嗽、咳痰等)的迅速改善对判断感染性疾病临床诊断的正确性及抗感染治疗的方向非常重要。莫西沙星可迅速杀灭细菌、控制临床症状的特性,对及时正确诊断和成功有效治疗呼吸道感染疾病具有不可忽视的价值。一项在德国、法国等54个中心进行的前瞻性、随机、对照研究,对莫西沙星静脉或口服与头孢曲松静脉或头孢呋辛口服治疗CAP的疗效进行比较(MOXIRAPID 研究)。结果显示,莫西沙星组较对照组退热更迅速(3.8对比4.8 天);住院天数也更短(9.8天对比11.1天)。治疗后7~10天的临床缓解情况显示,无论在意向治疗(ITT)人群还是符合治疗方案(PP)人群中,莫西沙星的有效率均高于对照组(图6)。
图6 MOXIRAPID 研究结果
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3、遵循指南要求
所有的临床治疗指南都是在大规模循证医学证据的指导下制定的,对于临床经验性抗菌治疗药物的选择具有重要的指导意义。在2005年美国胸科学会(ATS)指南中,分别对CAP、早发HAP的抗菌治疗用药进行了推荐,新型喹诺酮类药物(如莫西沙星)被推荐作为社区呼吸道感染初始经验治疗的一线用药。
二、各指南就新喹诺酮类药物治疗CAP患者的建议
CAP患者无论近期是否应用过抗生素,是否患有心、肺等基础疾病,各指南都推荐将莫西沙星用作一线抗菌药物(表5)。
表5 各指南对CAP的新喹诺酮类药物治疗建议
HAP的病原菌是随着住院时间的延长而发生变化的。在入院初期1~3天内以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主,入院5天时以甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)为主要致病菌,入院7~10天后逐渐过渡到以肠杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、不动杆菌属为主。早期HAP的可能致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA等。呼吸喹诺酮类药物(如莫西沙星)对上述致病菌的抗菌活性强、起效快、疗程短,并且该类药物的抗菌谱可广泛覆盖上述病原菌。在住院早期就选择呼吸喹诺酮类药物(如莫西沙星)可迅速控制患者症状,切断患者发生进一步继发感染的途径,减少耐药产生,因此也被2005年ATS指南推荐为HAP的一线初始经验性治疗药物(图7)。
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图7 早发性HAP——无MDR危险因素者的初始经验治疗指南
三、急性加重期慢性阻塞性肺疾病
急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)作为一种临床常见的呼吸道疾病,感染性因素在其中起重要作用。AECOPD频繁发作不但损伤患者的肺功能,而且还可造成治疗失败率增加。AECOPD次数越多,患者的肺功能损伤越大。2004年3月在CHEST上发表的MOSAIC研究,是一项多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究,比较了莫西沙星与多种国际常规抗菌治疗方案的短期疗效及长期预后,是迄今为止治疗AECOPD最有影响力的一项试验。MOSAIC研究结果显示,莫西沙星5天临床治愈率显著优于7天常规治疗方案,提高了初始治疗的成功率,显著延长了AECOPD患者的发作间期,从而有效减少复发(图8)。
图8 莫西沙星可显著延长AECOPD的发作间期
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决定AECOPD发作频率的主要因素可用细菌负荷的“阈值理论”解释:COPD患者下呼吸道存在细菌负荷,当细菌负荷达到临床阈值时即出现COPD急性发作;在抗生素作用下,细菌负荷(数量)可降到临床阈值以下,临床症状消失,但是细菌并没有被“根除”,停药后的一段时间细菌负荷(数量)又会上升,再次出现AECOPD,致使COPD呈波浪式发展,肺功能因此逐渐下降。AECOPD复发的时间取决于前一次抗菌治疗的强度与速度(图9):使用杀菌强度越强、起效越快的药物,下呼吸道中的细菌负荷就会越少,复发的速度就会越慢,缓解期就会越长。
图9 AECOPD中细菌负荷的“阈值理论”
莫西沙星针对目前AECOPD最常见致病菌,如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌,均具有优秀的药代动力学/药效学(PK/PD)特性,不仅具有较低的最小抑菌浓度(MIC),而且曲线下面积(AUC)/MIC的比值(AUIC)较高(148~240),提示莫西沙星不仅抗菌活性强,而且不易产生耐药。
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防突变浓度(MPC)是近期国际上对“浓度依赖性药物有效防止细菌耐药”的研究方向。MPC是指抑制细菌突变所需的最低抗菌药物浓度。MPC可用于评价抗菌药物的抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株的选择能力。T>MPC是反映药物抑制耐药的重要指标,T>MPC越长,预防耐药越有效,而且不同于左氧氟沙星,莫西沙星血清浓度高于MPC90的持续时间(T> MPC90)可长达18小时。因此,莫西沙星可有效避免临床上耐药的产生,为长期有效的治疗带来更大价值。
四、吸入性肺炎
吸入性肺炎在CAP中占15%~23%,多发于老年及合并有神经系统疾病后遗症的患者,多为混合性感染(G+球菌、G-杆菌和厌氧菌等)。临床治疗吸入性肺炎的药物需要有效覆盖上述致病菌,特别是对于伴吞咽困难和有吸入因素的患者,起始经验抗菌治疗尤其应覆盖厌氧菌。莫西沙星抗菌谱广,可全面覆盖G+菌及非典型病原体,抗菌活性强,尤其对厌氧菌有良好的抗菌活性,是目前唯一可单药治疗合并厌氧菌感染的吸入性肺炎的喹诺酮类药物。MAP 研究对莫西沙星与氨苄西林/舒巴坦治疗吸入性肺炎和(或)肺脓肿的疗效及安全性进行了比较。结果显示,莫西沙星治疗合并厌氧菌感染的吸入性肺炎和肺脓肿疗效更佳(图10)。
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图10 MAP研究结果
根据上述呼吸道致病微生物学研究结果、耐药发生机制以及现有抗生素的药理学特点,莫西沙星可作为社区获得性下呼吸道感染的首选药物,并且该药对早期HAP有良好疗效,可一线治疗AECOPD[第一秒用力肺活量(FEV1)>35%、不需机械通气],单药使用亦对吸入性肺炎有良好疗效。
小 结
刘又宁教授对此次会议作了总结,他指出,使用廉价、低效的抗菌药物并不一定具有良好的药物经济学特性,可能会导致复诊次数增加,并增加诊疗费用,而成功选择合适的初始治疗抗生素可减少上述费用。
莫西沙星对G+、非典型致病菌和厌氧菌及耐青霉素、耐大环内酯类、耐头孢类的肺炎链球菌都有较高的活性。国际指南(IDSA、ATS、CIDS/CTS)及国内指南均一致推荐莫西沙星作为CAP及早发HAP的初始一线治疗药物,可有效减少AECOPD发病次数,延长缓解间期,改善肺功能并缩短住院时间,其良好的PK/PD特性使莫西沙星更少引起或延缓细菌耐药的产生。对于吸入性肺炎和肺脓肿,莫西沙星单药治疗即可覆盖混合感染的主要致病菌,尤其对合并厌氧菌感染的患者具有比其他抗生素更大的优势。因此,莫西沙星的应用对提高呼吸道感染的初始经验治疗的成功率有重要作用。, 百拇医药