他汀类药物新成员 强效血脂调节药——瑞舒伐他汀
大量临床证据证实,调脂干预可降低冠心病(CHD)的发生风险。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,即通常所称的他汀类药物,因其确切的疗效和较好的安全性已成为临床最常用的一类调脂药物。然而,在已有阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀可供选择的情况下(西立伐他汀2001年撤出市场),仍有相当多患者未能达到血脂控制目标。因此,临床需要更强效的血脂调节药物。阿斯利康制药有限公司开发的瑞舒伐他汀(rosuvastatin,产品为瑞舒伐他汀钙薄膜衣片,商品名可定?誖)即是他汀类药物家族的新成员。临床前实验和在全球进行的多项临床试验表明,瑞舒伐他汀具有比现有他汀类药物更强的调脂效果及相似的安全性。瑞舒伐他汀于2002年11月首先在荷兰批准上市,2003年8月获得美国FDA批准,目前已在60余个国家上市,在我国已完成临床试验。
药效学
与其他他汀类药物相同,瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。不同的是,瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基,因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似),易被其靶器官肝脏摄入,具有较强的肝脏特异性。体外研究表明,它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。
, 百拇医药
临床前研究表明,瑞舒伐他汀对HMG-CoA 还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀,酶抑制时间也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀长。
药代动力学
口服给药后,血药浓度于3~5 h达峰值。绝对生物利用度为20%。血药浓度和药时曲线下面积(AUC)在5~80 mg剂量范围内呈线性。多次服药后体内无明显蓄积。与食物同服时,吸收速率降低20%,但AUC不受影响。血浆蛋白结合率为88%,主要与白蛋白结合;分布容积约为134 L。瑞舒伐他汀少量(约10%)经肝细胞色素P450 2C9和2C19代谢,几乎不经3A4代谢,提示它发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物小。给药剂量的10%左右经肾排泄,90%经粪便排泄。血液透析对于清除血液中的药物无效。消除半衰期为19 h(13~20 h),不随剂量改变。
年龄、性别、体重、体表面积、吸烟对瑞舒伐他汀的药代动力学无显著影响。血脂异常患者的表观口服清除率比健康志愿者低;亚洲人(包括中国人)的平均AUC是白种人的2倍。
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特殊人群的药代动力学
轻中度肾功能损害者的药代动力学参数与肾功能正常者类似;严重肾功能损害者的Cmax与AUC较肾功能正常者升高3倍。
轻中度肝功能损害者服用瑞舒伐他汀的Cmax与AUC,较肝功能正常者类似;严重肝功能损害者服药后,暴露程度较高。
10~17岁儿童单次和多次服用瑞舒伐他汀后的药代动力学与成年人基本相同。
临床应用
美国FDA批准本品用于成年人混合性血脂异常症(Fredrickson type IIa/IIb)、原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症和高甘油三酯血症。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究入选了12500多例患者,其中超过5000例接受瑞舒伐他汀,部分患者治疗长达96周。总体看来,瑞舒伐他汀具有较其他他汀类药物更强的降脂作用,而安全性相近。
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3.1 剂量效应关系
安慰剂对照研究表明,在1~80 mg范围内,瑞舒伐他汀的降LDL-C效果呈剂量依赖性增加。剂量每增加1倍,LDL-C的降低增加5.0%。此外,总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C 和 ApoB/ApoA-I比值同样呈剂量依赖性降低。服药后第2周起效,第4周获得最佳疗效。
3.2 轻至中度高胆固醇血症
在各项临床试验中,瑞舒伐他汀显示了高度一致的LDL-C降低作用,起始剂量10 mg的平均降幅在43%~52%之间。多项直接比较研究(包括STELLAR、DISCOVERY PENTA、 MERCURYI、URANUS等)表明,瑞舒伐他汀具有比阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀更强的LDL-C降低作用。在达到欧洲和美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEP ATP)Ⅲ的LDL-C目标值方面,瑞舒伐他汀也显著高于上述三个药物。
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荟萃分析显示,瑞舒伐他汀升高HDL-C和 ApoA-I的作用显著大于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;其降低甘油三酯(TG)的作用与阿托伐他汀相近,较辛伐他汀和普伐他汀强;此外,瑞舒伐他汀降低TC、non-HDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C和 non-HDL-C/HDL-C比值方面均较优。
3.3 严重高脂血症
瑞舒伐他汀能够改善严重高脂血症(包括杂合子家族性高胆固醇血症患者) 的脂质特征,帮助大量受试者达到NCEP ATP III和欧洲的LDL-C治疗目标。瑞舒伐他汀能够降低纯合子家族性高胆固醇血症受试者的LDL-C、TC和ApoB水平。
3.4 瑞舒伐他汀与非他汀类血脂调节药物合用的临床疗效
在Ⅱb和Ⅳ型血脂异常患者进行的研究显示,与缓释烟酸合用时,瑞舒伐他汀升高HDL-C和ApoA-I的疗效有所增强;瑞舒伐他汀10 mg与非诺贝特67 mg qd/bid/tid合用时降低TG的效果较好。
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3.5 进行中的研究
非常值得关注的是GALAXY项目,该项目计划纳入22项研究,共计51000多例患者,以考察瑞舒伐他汀从改善致动脉粥样硬化脂质谱和炎症因子到抗动脉粥样硬化治疗,以及最终降低心血管风险和改善患者预后方面的作用。其中在抗动脉粥样硬化方面的ASTEROID研究(n=349),发现40 mg的瑞舒伐他汀降低LDL-C 达53%及升高HDL-C达15%,显著减少目标血管的粥样硬化病变的体积,对逆转冠心病的进程可能具有价值。此外在预后方面还有两项规模较大的研究为:AURORA研究(n≥2750),以评估改变血脂水平对长期血液透析的终末期肾病患者的益处。另一项是于2003年启动的JUPITER试验(n=1.5万)。其目的是考察瑞舒伐他汀20 mg长期治疗(3~4年)对无高脂血症(LDL-C<130 mg/dl)、但有全身性炎症证据(hsCRP≥2 mg/L)的患者的益处, GALAXY项目的结果将为他汀类药物的临床应用提供更进一步的信息。
安全性
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总的说来,瑞舒伐他汀具有较好的耐受性。在II/III期临床试验中,服用瑞舒伐他汀的患者有15%发生了和试验用药有关的不良事件,与安慰剂相似(18%)。瑞舒伐他汀引起的不良事件的总体特征与其他他汀类药物相似。最常见的药物相关不良事件为肌痛、便秘、恶心、腹痛、乏力、丙氨酸转氨酶(ALT)、 天冬氨酸转氨酶(AST)及肌酸激酶(CK) 水平升高。非致命的严重不良事件(2.6%)、不良事件导致死亡(0.1%)、不良事件导致病例退出的发生率(3.7%)都与其他他汀类药物相似。
在10~40 mg范围内,瑞舒伐他汀各剂量所致不良事件的频率和特征基本相同。
药物相互作用
铝镁复方制酸剂(碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、甘羟铝等)可减少本品吸收,使其血浆浓度降低54%,因此,该类制酸剂应在服用本品至少2 h后再给药。与环孢素、吉非贝齐、红霉素、氟康唑、伊曲康唑合用可导致本品Cmax和AUC不同程度地升高。
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本品可使口服避孕药(炔雌醇和炔诺孕酮)的血浆浓度升高26%和34%,二者合用时,应监测可能发生的炔雌醇和炔诺孕酮不良反应。与华法林合用时,患者的国际标准化比率(INR)升高,应定期监测患者的INR值。
用药剂量与方法
本品每日1次口服给药,剂量范围5~40 mg。可在一天的任何时间(饭前或饭后)服用。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低LDL-C的患者可以考虑10 mg作为起始剂量,该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要,可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。
进行环孢素治疗的患者,本品剂量应限制在5 mg/d;合用吉非贝齐的患者,剂量不得超过10 mg/d。
老年人、肝肾功能轻至中度损伤患者无需调整用药剂量。严重肾损伤患者禁用本药。没有在严重肝功能损害(Child-Pugh评分超过9)的患者中应用的经验,禁用于活动性肝病患者。
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禁忌证
本品禁用于对瑞舒伐他汀或产品中任何成分过敏的患者、活动性肝病或者不明原因的转氨酶持续高水平患者。动物和人类资料表明本品对胎儿有害,妊娠毒性分类为X,禁用于所有已经或将要怀孕的妇女。如在治疗过程中怀疑或确定怀孕,应尽快停药。本品可经大鼠乳汁分泌,且在乳汁中的浓度为血浆浓度的3倍,是否经人乳分泌尚不清楚。鉴于本品对婴儿潜在的危害,本品禁用于哺乳患者。
注意事项
与可能降低内源性类固醇激素浓度或活性的药物(如酮康唑、螺内酯、西咪替丁)合用时应谨慎。与环孢素、贝特类药物、烟酸、吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗生素合用时,肌炎和肌病的发生率可能增加,可考虑监测CK水平。一般应避免与吉非贝齐合用。
在发生败血症、重度感染、低血压、重度代谢性或内分泌性电解质紊乱、创伤、大手术或未得到控制的癫痫等疾病时,如果发生横纹肌溶解,则肾衰的风险也增高,此时应暂停本品治疗。对于出现肌痛体征或症状的患者应检测其CK水平。若CK水平显著升高 (>10xULN) 或确诊/怀疑肌痛,应停药。
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转氨酶升高至正常值上限3倍以上、酗酒、有肝病史、易发生肌病的患者(如肾功能损害、年迈、未得到充分治疗的甲状腺功能减退症)、有原因不明的持续蛋白尿的患者,使用本品时应谨慎。
小结
与同类药物相比,瑞舒伐他汀具有一些有利的药理学特性:对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强;肝选择性更好;肝代谢少,药物相互作用少;消除半衰期长,可每日1次给药;药理活性无时辰差异;年龄和性别对药代动力学无影响。临床研究显示,瑞舒伐他汀对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物,对HDL-C、TG及其他脂质组分也具有益作用,可显著提高患者的降脂达标率。其耐受性良好,不良事件发生率与同类其他药物相似。综合现有临床证据,瑞舒伐他汀将为血脂异常的治疗增加一个有价值的新选择。对各他汀类药物差异的考虑将有助于确定它们各自在临床应用中的地位。, http://www.100md.com
药效学
与其他他汀类药物相同,瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。不同的是,瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基,因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似),易被其靶器官肝脏摄入,具有较强的肝脏特异性。体外研究表明,它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。
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临床前研究表明,瑞舒伐他汀对HMG-CoA 还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀,酶抑制时间也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀长。
药代动力学
口服给药后,血药浓度于3~5 h达峰值。绝对生物利用度为20%。血药浓度和药时曲线下面积(AUC)在5~80 mg剂量范围内呈线性。多次服药后体内无明显蓄积。与食物同服时,吸收速率降低20%,但AUC不受影响。血浆蛋白结合率为88%,主要与白蛋白结合;分布容积约为134 L。瑞舒伐他汀少量(约10%)经肝细胞色素P450 2C9和2C19代谢,几乎不经3A4代谢,提示它发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物小。给药剂量的10%左右经肾排泄,90%经粪便排泄。血液透析对于清除血液中的药物无效。消除半衰期为19 h(13~20 h),不随剂量改变。
年龄、性别、体重、体表面积、吸烟对瑞舒伐他汀的药代动力学无显著影响。血脂异常患者的表观口服清除率比健康志愿者低;亚洲人(包括中国人)的平均AUC是白种人的2倍。
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特殊人群的药代动力学
轻中度肾功能损害者的药代动力学参数与肾功能正常者类似;严重肾功能损害者的Cmax与AUC较肾功能正常者升高3倍。
轻中度肝功能损害者服用瑞舒伐他汀的Cmax与AUC,较肝功能正常者类似;严重肝功能损害者服药后,暴露程度较高。
10~17岁儿童单次和多次服用瑞舒伐他汀后的药代动力学与成年人基本相同。
临床应用
美国FDA批准本品用于成年人混合性血脂异常症(Fredrickson type IIa/IIb)、原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症和高甘油三酯血症。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究入选了12500多例患者,其中超过5000例接受瑞舒伐他汀,部分患者治疗长达96周。总体看来,瑞舒伐他汀具有较其他他汀类药物更强的降脂作用,而安全性相近。
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3.1 剂量效应关系
安慰剂对照研究表明,在1~80 mg范围内,瑞舒伐他汀的降LDL-C效果呈剂量依赖性增加。剂量每增加1倍,LDL-C的降低增加5.0%。此外,总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C、non-HDL-C/HDL-C 和 ApoB/ApoA-I比值同样呈剂量依赖性降低。服药后第2周起效,第4周获得最佳疗效。
3.2 轻至中度高胆固醇血症
在各项临床试验中,瑞舒伐他汀显示了高度一致的LDL-C降低作用,起始剂量10 mg的平均降幅在43%~52%之间。多项直接比较研究(包括STELLAR、DISCOVERY PENTA、 MERCURYI、URANUS等)表明,瑞舒伐他汀具有比阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀更强的LDL-C降低作用。在达到欧洲和美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEP ATP)Ⅲ的LDL-C目标值方面,瑞舒伐他汀也显著高于上述三个药物。
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荟萃分析显示,瑞舒伐他汀升高HDL-C和 ApoA-I的作用显著大于阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;其降低甘油三酯(TG)的作用与阿托伐他汀相近,较辛伐他汀和普伐他汀强;此外,瑞舒伐他汀降低TC、non-HDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C和 non-HDL-C/HDL-C比值方面均较优。
3.3 严重高脂血症
瑞舒伐他汀能够改善严重高脂血症(包括杂合子家族性高胆固醇血症患者) 的脂质特征,帮助大量受试者达到NCEP ATP III和欧洲的LDL-C治疗目标。瑞舒伐他汀能够降低纯合子家族性高胆固醇血症受试者的LDL-C、TC和ApoB水平。
3.4 瑞舒伐他汀与非他汀类血脂调节药物合用的临床疗效
在Ⅱb和Ⅳ型血脂异常患者进行的研究显示,与缓释烟酸合用时,瑞舒伐他汀升高HDL-C和ApoA-I的疗效有所增强;瑞舒伐他汀10 mg与非诺贝特67 mg qd/bid/tid合用时降低TG的效果较好。
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3.5 进行中的研究
非常值得关注的是GALAXY项目,该项目计划纳入22项研究,共计51000多例患者,以考察瑞舒伐他汀从改善致动脉粥样硬化脂质谱和炎症因子到抗动脉粥样硬化治疗,以及最终降低心血管风险和改善患者预后方面的作用。其中在抗动脉粥样硬化方面的ASTEROID研究(n=349),发现40 mg的瑞舒伐他汀降低LDL-C 达53%及升高HDL-C达15%,显著减少目标血管的粥样硬化病变的体积,对逆转冠心病的进程可能具有价值。此外在预后方面还有两项规模较大的研究为:AURORA研究(n≥2750),以评估改变血脂水平对长期血液透析的终末期肾病患者的益处。另一项是于2003年启动的JUPITER试验(n=1.5万)。其目的是考察瑞舒伐他汀20 mg长期治疗(3~4年)对无高脂血症(LDL-C<130 mg/dl)、但有全身性炎症证据(hsCRP≥2 mg/L)的患者的益处, GALAXY项目的结果将为他汀类药物的临床应用提供更进一步的信息。
安全性
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总的说来,瑞舒伐他汀具有较好的耐受性。在II/III期临床试验中,服用瑞舒伐他汀的患者有15%发生了和试验用药有关的不良事件,与安慰剂相似(18%)。瑞舒伐他汀引起的不良事件的总体特征与其他他汀类药物相似。最常见的药物相关不良事件为肌痛、便秘、恶心、腹痛、乏力、丙氨酸转氨酶(ALT)、 天冬氨酸转氨酶(AST)及肌酸激酶(CK) 水平升高。非致命的严重不良事件(2.6%)、不良事件导致死亡(0.1%)、不良事件导致病例退出的发生率(3.7%)都与其他他汀类药物相似。
在10~40 mg范围内,瑞舒伐他汀各剂量所致不良事件的频率和特征基本相同。
药物相互作用
铝镁复方制酸剂(碳酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、甘羟铝等)可减少本品吸收,使其血浆浓度降低54%,因此,该类制酸剂应在服用本品至少2 h后再给药。与环孢素、吉非贝齐、红霉素、氟康唑、伊曲康唑合用可导致本品Cmax和AUC不同程度地升高。
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本品可使口服避孕药(炔雌醇和炔诺孕酮)的血浆浓度升高26%和34%,二者合用时,应监测可能发生的炔雌醇和炔诺孕酮不良反应。与华法林合用时,患者的国际标准化比率(INR)升高,应定期监测患者的INR值。
用药剂量与方法
本品每日1次口服给药,剂量范围5~40 mg。可在一天的任何时间(饭前或饭后)服用。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低LDL-C的患者可以考虑10 mg作为起始剂量,该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要,可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。
进行环孢素治疗的患者,本品剂量应限制在5 mg/d;合用吉非贝齐的患者,剂量不得超过10 mg/d。
老年人、肝肾功能轻至中度损伤患者无需调整用药剂量。严重肾损伤患者禁用本药。没有在严重肝功能损害(Child-Pugh评分超过9)的患者中应用的经验,禁用于活动性肝病患者。
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禁忌证
本品禁用于对瑞舒伐他汀或产品中任何成分过敏的患者、活动性肝病或者不明原因的转氨酶持续高水平患者。动物和人类资料表明本品对胎儿有害,妊娠毒性分类为X,禁用于所有已经或将要怀孕的妇女。如在治疗过程中怀疑或确定怀孕,应尽快停药。本品可经大鼠乳汁分泌,且在乳汁中的浓度为血浆浓度的3倍,是否经人乳分泌尚不清楚。鉴于本品对婴儿潜在的危害,本品禁用于哺乳患者。
注意事项
与可能降低内源性类固醇激素浓度或活性的药物(如酮康唑、螺内酯、西咪替丁)合用时应谨慎。与环孢素、贝特类药物、烟酸、吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗生素合用时,肌炎和肌病的发生率可能增加,可考虑监测CK水平。一般应避免与吉非贝齐合用。
在发生败血症、重度感染、低血压、重度代谢性或内分泌性电解质紊乱、创伤、大手术或未得到控制的癫痫等疾病时,如果发生横纹肌溶解,则肾衰的风险也增高,此时应暂停本品治疗。对于出现肌痛体征或症状的患者应检测其CK水平。若CK水平显著升高 (>10xULN) 或确诊/怀疑肌痛,应停药。
, 百拇医药
转氨酶升高至正常值上限3倍以上、酗酒、有肝病史、易发生肌病的患者(如肾功能损害、年迈、未得到充分治疗的甲状腺功能减退症)、有原因不明的持续蛋白尿的患者,使用本品时应谨慎。
小结
与同类药物相比,瑞舒伐他汀具有一些有利的药理学特性:对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强;肝选择性更好;肝代谢少,药物相互作用少;消除半衰期长,可每日1次给药;药理活性无时辰差异;年龄和性别对药代动力学无影响。临床研究显示,瑞舒伐他汀对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物,对HDL-C、TG及其他脂质组分也具有益作用,可显著提高患者的降脂达标率。其耐受性良好,不良事件发生率与同类其他药物相似。综合现有临床证据,瑞舒伐他汀将为血脂异常的治疗增加一个有价值的新选择。对各他汀类药物差异的考虑将有助于确定它们各自在临床应用中的地位。, http://www.100md.com