肝脏神经内分泌区室的研究进展
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陈 谦, 李 强
肝脏祖细胞;肝脏星状细胞;副交感神经系统;肌纤维母细胞;神经内分泌,陈谦,李强,通讯作者:,收稿日期:,接受日期:,关键词:,1肝脏祖细胞,1.1祖细胞和祖细胞
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陈谦, 李强, 天津市环湖医院 天津市 300060
通讯作者: 李强, 300060, 天津市, 天津医科大学附属肿瘤医院.
收稿日期: 2006-06-18 接受日期: 2006-09-01
摘要
肝脏的祖细胞和肝脏星状细胞都具有神经内分泌的特征. 祖细胞表达嗜铬粒蛋白-A、神经细胞黏附分子、甲状旁腺素相关肽、S-100蛋白、神经营养因子和其受体, 肝脏星状细胞表达突触素、胶质纤维酸性蛋白、神经细胞黏附分子、nestin、神经营养因子和其受体. 这种表型提示, 这些细胞类型形成了可能受控于中枢神经系统的肝脏神经内分泌区室. 我们证明了副交感神经系统促进了肝脏损伤后的祖细胞伸展, 而去神经的移植肝脏和肝炎肝脏, 其祖细胞数量都较原本的完全神经支配的肝脏为少, 解释再生和瘢痕形成的神经控制机制是非常重要的. 而且, 对于再生机制的深入认识可能具有治疗学上的意义, 甚至可能避免原位肝脏移植的必要.
关键词: 肝脏祖细胞; 肝脏星状细胞; 副交感神经系统; 肌纤维母细胞; 神经内分泌
陈谦, 李强. 肝脏神经内分泌区室的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(30):2954-2957
0 引言
肝脏与胆囊、胰腺及肺等都是前肠衍生的器官, 除肝脏外都具有与肠神经系统的神经元和神经胶质衍生自相同胚胎起源的固有神经丛和神经节, 肝脏则通过副交感神经和交感神经与下丘脑相联系而不具有神经嵴衍生的固有神经元[1]. 肝脏具有两种发育成熟的上皮细胞区室, 即肝细胞和胆管上皮细胞, 还含有受控于中枢神经系统、在肝脏损伤修复和肿瘤演进中发挥重要作用的神经内分泌区室, 即祖细胞和星状细胞. 中枢神经系统与肝脏神经内分泌区室的联系具有重要的生理功能, 但肝脏移植术后, 移植的肝脏是去神经支配的, 与受体的神经系统没有联系, 相对于非移植的肝脏, 移植的肝脏具有一种被扰乱的再生潜能.
1 肝脏祖细胞1.1 祖细胞和祖细胞的激活 肝脏祖细胞的概念主要基于细胞培养、肝癌形成的动物模型和化学损伤后的肝细胞再生[2-4]. 在这些模型中, 一种门静脉周围小的原始上皮细胞组成的细胞群, 其增殖与肝细胞增殖相关或者在肝细胞增殖之前, 这些细胞根据其形状被称为椭圆形细胞, 这种称谓被广泛用于动物肝脏的祖细胞. 椭圆形细胞表达的表型标记物包括(不成熟的)肝细胞(如甲胎蛋白)和胆管细胞(如胆管型细胞角蛋白). 动物实验证实了骨髓源性干细胞可以发生肝细胞、椭圆形细胞和胆道细胞[5-8], 相似的情况在人类肝脏也有所描述[9]. 人类肝脏也存在祖细胞(相当于鼠的椭圆形细胞), 并在多种肝脏疾病中可以被激活, 祖细胞的激活是指祖细胞数量的增加和其向肝细胞和/或胆的细胞谱系的分化. 通过动物模型我们已知, 当肝细胞和/或胆道细胞的损伤或丢失合并成熟细胞类型参与的损伤修复时祖细胞被激活. 祖细胞可以分化成为肝细胞和胆管上皮细胞, 对于患病肝脏这些细胞区间的再生发挥作用[10]. 人类的肝脏中, 向胆的细胞谱系分化导致反应性小胆道形成, 向肝细胞谱系分化则形成中间型肝胆管细胞. 这种从最不成熟的细胞到小管道和中间型的肝细胞形成了一种具有独特表型的细胞区室, 即祖细胞区室. 事实上每一种急性或慢性人类肝脏疾病都伴随肝细胞和/或胆道细胞这两种主要的肝脏上皮细胞区间的损伤和缺失. 多种诱发因素会导致损伤, 包括病毒、乙醇、毒性物质、代谢异常和其他未知因素. 终末期慢性肝病唯一可能的治疗方法是肝移植. 供体器官的缺乏要求研究出可以替代的治疗策略. 细胞治疗在将来可能成为一种可替代肝移植的疗法. 由于祖细胞具有双向分化的潜能, 可能成为细胞治疗理想的候选者.
1.2 祖细胞区室的神经内分泌特征 肝脏祖细胞区室具有神经内分泌特征, 表达嗜铬粒蛋白-A、神经细胞黏附分子(NCAM)、甲状旁腺素相关肽、S-100蛋白、神经元特异性磷酸丙酮酸水合酶、神经营养因子(NT)和其受体等.
1.2.1 嗜铬粒蛋白-A 一种在神经内分泌颗粒基质中存在的分子, 其作用一方面是封装和加工激素和神经肽, 另一方面是稳定颗粒内容物. 相对于其他分子, 嗜铬粒蛋白-A已经被证实是一种神经内分泌细胞的高度可靠的标记物.1.2.2 对NCAM的反应性 NCAM在胚胎中是广泛分布的, 但在成人组织中主要局限于神经系的细胞和内分泌细胞. NCAM通过细胞-细胞和细胞-基质方式在发育中发挥重要的调节作用 ......
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