抗细胞凋亡基因及其与大肠癌关系的研究进展
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米丽娜, 关景明, 吕丽艳
大肠癌;Bcl-2;IAP家族;Bag-1;NF-κB;细胞凋亡,米丽娜,关景明,吕丽艳,通讯作者:,摘要,关键词:,0,引言,1Bcl-2(B-cell
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米丽娜, 关景明, 吕丽艳, 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科 黑龙江省哈尔滨市 150086
通讯作者: 米丽娜, 150086, 黑龙江省哈尔滨市, 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科. miriam_2006@126.com
电话: 0451-88738870
收稿日期: 2006-09-17 接受日期: 2006-09-29
摘要
大肠癌是常见的恶性肿瘤之一, 近年来发病率有逐渐增高的趋势. 凋亡的调节对人体组织保持内环境稳态及正常细胞形态至关重要, 这一过程受到干扰将使细胞寿命无限延长或累积突变, 有利于大肠癌的发生. 大肠癌的发生与细胞凋亡的关系已经受到普遍的重视, 通过对抗细胞凋亡基因及其与大肠癌关系的研究, 对了解大肠癌发病机制有重要意义, 在临床上可为大肠癌的诊断及治疗提供一些思路和方法. 本文就几种重要的抗细胞凋亡基因及其与大肠癌关系的研究进展作简要综述.
关键词: 大肠癌; Bcl-2; IAP家族; Bag-1; NF-κB; 细胞凋亡
米丽娜, 关景明, 吕丽艳. 抗细胞凋亡基因及其与大肠癌关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(33):3219-3223
0 引言
大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一, 其发生不仅与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关, 还与细胞增殖和凋亡的失衡有着密切的关系. 抗细胞凋亡基因与大肠癌的发生、发展密切相关, 本文就几种重要的抗细胞凋亡基因及其与大肠癌关系的研究进展加以综述.
1 Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)
1.1 Bcl-2基因及其蛋白的分子结构、分布 Bcl-2基因是1984年Tsujimotoet al[1]首先在人类B细胞滤泡性淋巴瘤中发现的. 正常情况下, Bcl-2基因位于18q21.3染色体片段, 有3个外显子. Bcl-2蛋白是一个分子质量为25 kDa的膜蛋白, 与细胞器特别是线粒体膜相关联的稳定蛋白, 主要位于细胞核外膜、线粒体膜(主要在外膜, 内膜较少)、滑面和粗面内质网及多囊体膜上.
1.2 Bcl-2的生物学功能及其抗细胞凋亡作用的机制 1988年Vaux et al[2]将Bcl-2基因转入骨髓原始细胞使Bcl-2蛋白在细胞内高表达, 导致肿瘤的发生, 这些细胞的生存期明显延长, 但细胞的增殖率未见明显增加. 此后, Bosari et al[3]发现作为大肠癌癌前病变的腺瘤中的多数发育不良细胞中Bcl-2呈阳性表达. 由此可见, Bcl-2主要是通过细胞凋亡来调节细胞死亡的.
Bcl-2基因通过编码Bcl-2蛋白发挥抗凋亡作用, 可能的机制为: (1)通过起一种抗氧化剂的作用或抑制氧自由基的产生而抑制细胞凋亡: 线粒体、内质网及核膜都是氧自由基产生的部位, Bcl-2在这些部位的分布提示其通过调节抗氧化途径来抑制细胞凋亡; (2)通过调节细胞内Ca2+水平和分布来抑制凋亡发生[4-5]: 在细胞凋亡时DNA的消化需要相关的Ca2+依赖性核酸内切酶的参与, 而Bcl-2可阻断Ca2+从内质网释出, 使依赖于Ca2+核酸内切酶的活性降低, 从而阻断细胞凋亡; (3)Bcl-2与Bax蛋白结合成杂二聚体, 抑制Bax的促凋亡作用; (4)Bcl-2可与ras相关蛋白交联, 使ras活化, 通过影响细胞的信号传导而抑制凋亡; (5)通过Bcl-2蛋白阻断内源性核酸内切酶的DNA切割活性从而阻断细胞凋亡.
1.3 Bcl-2与大肠癌 Bcl-2抑制凋亡, 导致突变的基因积聚, 通过细胞不断的增殖, 从而形成肿瘤. Sinicropeet al[6]研究结肠癌癌变过程中Bcl-2蛋白表达情况, 从癌前病变息肉到癌的发展过程中, Bcl-2阳性细胞数逐渐增多, 由此可见, Bcl-2基因的异常表达是结肠癌癌变过程中细胞凋亡受到抑制的一种潜在机制. 有研究表明, Bcl-2蛋白在结直肠腺瘤和腺癌中表达率明显增高, 在腺瘤中随着不典型增生程度加重, Bcl-2表达逐渐上升, 在腺瘤癌变时表达率下降[7], 提示Bcl-2基因在结直肠癌发生的早期阶段起作用[8], 可作为早期诊断结直肠腺瘤癌变的重要参考指标之一[9] ......
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