5-HT1A受体的作用及其临床意义
5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是近十余年临床广泛应用的抗抑郁剂，有疗效好、不良反应轻和服药简便等多方面的优点，但在应用过程中也有起效较慢的缺点，特别是在抑郁症状严重需尽快解除时更显得不足。随着神经生理学和药理学的研究进展，人们已经发现SSRI类抗抑郁药起效慢的部份原因，并找到使其加快起效和疗效加强的一些措施。众所周知SSRI类抗抑郁药主要作用于中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT)系统，抑制突触前膜对5-HT的再摄取、提高突触间隙的5-HT浓度是其主要药理作用机制。但抑郁症状的发生并非仅仅由于5-HT系统的功能不足所致，其中还包括去甲上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等系统的功能不足和/或紊乱，以及神经内分泌紊乱和受体后第二信使系统功能异常等多方面的因素。我们在本文中仅就5-HTIA受体的功能和5-HTIA激动剂和拮抗剂的药理作用和他们与SSRI疗效的关系进行综述。
1 5-HTIA受体
中枢神经系统的5-HT神经元主要分布于脑干的中缝核，细胞群集中在中线上，起源于中脑的喙区末端和背部，神经投射广泛分布于前脑[1]。目前已知5-HT受体至少存在7种类型，即5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7、其中5-HT1受体又可以分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F等亚型[2]。5-HT1A是最早得以克隆成功的5-HT受体亚型，对其药理、生化和生理方面的研究比较深入。5-HT1A受体含有421个氨基酸，分子量为44000，主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核、脊髓前角等部位，5-HT1A受体在边缘系统的密度最高，其次是海马、纹状体后侧和缝核。8-羟四氢奈(8-OH-DPAT)是5-HT1A受体的特异性激动剂，mesulergine是其拮抗剂[2]。用选择性放射性配体与5-HT1A受体相结合，通过对放射性显像的描记，发现5-HT1A受体分布于5-HT能神经元的细胞体和树突部位的突触前触[3]。5-HT1A受体的转导机制除了通过G-蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性以外，还通过激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解启动细胞反应[2]。目前认为-HT1A受体与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为和药物代谢的个体差异有关，与精神分裂症的阴性症状和认知功能的损害也有一定的关系。
2 突触前膜5-HT1A受体
SSRI口服吸收后很快就可以通过血脑屏障到达脑组织，对5-HT的再摄取抑制作用也随即产生，但抗抑郁的疗效直到2~4周后才会显现出来，目前有资料提示细胞体和树突突触前膜的5-HT1A自身受体对5-HT系统有负反馈调节作用，在开始用SSRI治疗时，突触间隙中5-HT浓度有所提高，通过作用于5-HT1A受体减少突触前膜的5-HT的释放，使突触间隙中的5-HT浓度提高并不明显，在较长期(2~3周)应用SSRI后，通过突触后膜5-HT受体敏感性的提高和受体本身适应性的调节，突触间隙中的5-HT浓度上升，抗抑郁的疗效也渐渐产生，这可能是SSRI起效慢的一个最主要的原因[4]。也有文献提出[5]：摄入SSRI之初其作用是对神经末梢和细胞体的5-HT再摄取的阻断，对细胞体再摄取的阻断会导致抑制性5-HT1A自身受体的活性提高，减少末梢区域5-HT的释放，因此，尽管5-HT的再摄取被阻断，5-HT能神经元在神经末梢投射区域的5-HT释放仍减少而并非增加，然而持续使用SSRI治疗后5-HT1A自身受体在5-HT浓度升高的影响下，它的敏感性下降。同时神经末梢的5-HT1B受体，其主要功能是控制每一次神经冲动5-HT释放的量，在应用SSRI2~3周后敏感性也降低，这种敏感性的降低和再摄取的阻断作用导致5-HT神经递质系统功能增强，值得注意的是这些神经生理的变化和SSRI抗抑郁疗效的延迟，在时间过程上是相符的。有人设想SSRI和5-HT1A受体拮抗剂合用会加快SSRI的起效，部份临床试验结果支持这一设想。
3 5-HT1A受体激动剂
通过一些工具药的研究，如5-HT1A受体激动剂丁螺环酮(buspirone)作用于海马，使5-HT功能下调产生抗焦虑作用。齐哌西酮(ziprasidone)是一种新型抗精神病药，它对5-HT1A受体具有强的亲合力(Ki=34nmol/L),是一种5-HT1A受体激动剂，动物实验证实齐哌西酮有明显促进前额叶皮层多巴胺(DA)的释放的作用，在不同的剂量下均强于对纹状体部位的作用，这种作用特点可能和其疗效有关，目前认为精神分裂症的阴性症状和认知功能损害与额叶、中脑多巴胺能神经递质的功能性损害有关，而这种促进纹状体部位DA释放的作用有助于改善抗精神病药所致的锥体外系反应(EPS)[6]。同时也证实选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT有强的促进皮层DA释放的作用，但它不影响纹状体的DA释放，8-OH-DPAT的作用可以被预先给予选择性的5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635完全阻断，但WAY-100635的预先治疗只是明显减弱了齐哌西酮的部分作用而非全部，这也说明激动5-HT1A受体并不是齐哌西酮促进皮层DA释放的唯一途径[6]。氯氮平对5-HT1A受体有中等程度的亲和力(ki=120nmol/L)，故也有促进皮层DA释放的作用，这可能是其对阴性症状有较好疗效的部分原因。
4 5-HT1A受体拮抗剂
目前比较关注的5-HT1A受体拮抗剂的心得静(吲哚洛尔、pindolol),曾是用于心脏科的一种药物，对它研究也比较深入，心得静是一种肾上腺素能β受体和5-HT1A受体拮抗剂，β受体拮抗剂在精神科常用于由抗精神病药所致的静坐不能，也用于社交焦虑症、恐怖症的治疗，尽管它能有效缓解焦虑，但是单用β受体拮抗剂不会产生明显的抗抑郁疗效，有时甚至会引发抑郁症状。心得静也不能单独用于抗抑郁治疗，但是由于它对5-HT1A受体有较高的亲和力，正如前面所提到的突触前膜5-HT1A受体对SSRI抗抑郁疗效有重要影响，在此观点的指导下人们对心得静和SSRI合用进行了研究，尽管研究设计不同，结论也不完全统一，但是大部分研究提示上述两种药物的合用明显缩短SSRI的起效时间，也有部份研究认为二者合用有助于提高SSRI的抗抑郁效果。
5 临床治疗评价
51 对抑郁症的疗效 临床疗效方面查阅了十余年有关心得静和SSRI合用的随机双盲对照研究的文献，主要有以下结果。
Tome等[7]进行的一项心得静和帕罗西汀合用的研究，80例符合ICD-10标准诊断抑郁症的门诊患者，他们的蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分在18分以上，随机分为2组，分别给予帕罗西汀20mg/d+安慰剂或心得静(25mg，tid)共治疗6周，在治疗的第4天，25%的心得静组的患者其MADRS减分在50%以上，对照组为0%(P<005)，在治疗的14天，这个比例变为73%和7%(P<0001)，提示心得静有明显加快帕罗西汀起效的作用。Perez等[8]进行另一项研究，将111例诊断抑郁症的患者随机分为2组，分别给予帕罗西汀20mg/d+心得静75mg/d(25mg,tid)或安慰剂，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和MADRS评价疗效。结果发现帕罗西汀+心得静组有效率明显高于帕罗西汀+安慰剂组，分别为41/55(75%)和33/56(59%)，(P<005)，前一组患者达到稳定疗效的时间快于后一组(平均19天和29天，P<005)，故认为心得静有加快帕罗西汀的起效和增强疗效的作用。
Zanardi等[9]的一项设计更为细致的研究，他们将63例未经治疗的抑郁症患者随机分为3组，第1组用帕罗西汀+安慰剂、第2组用帕罗西汀+心得静共治疗4周，第3组先用帕罗西汀+心得静治疗1周，在随后的3周采用帕罗西汀+安慰剂治疗。3组的药物剂量帕罗西汀均为20mg/d，心得静为75mg/d，用HAMD的减分来评价疗效。为排除心得静对抗抑郁疗效的促进和其对β受体拮抗作用有关，研究者另外将10例住院抑郁症患者用帕罗西汀20mg/d+metoprolol(美托洛尔、倍他乐克，有β受体拮抗作用而对5-HT1A受体无明显亲和力)50mg/d治疗。研究结果显示，使用心得静的一组患者的有效率明显高于它组(P=005)，其HAMD评分也明显低于其它组(P=000003)。帕罗西汀+美托洛尔组仅是不良反应多于单用帕罗西汀组，2组疗效无明显差异，这个结果支持心得静有增强帕罗西汀的抗抑郁疗效的作用，而不具5-HT1A受体亲和力的美托洛尔没有这种作用。
Bordet等[10]采用帕罗西汀+心得静(5mg，tid)或安慰剂对100例抑郁症患者进行治疗，在治疗前(基线)、5d、10d、15d、21d、25d、31d、60d、120d和180d分别评定HAMD和MADRS，结果显示治疗10d时，病情改善的患者在心得静组和安慰剂组分别为(24/50，48%)和(13/50，26%)，在治疗的第5d和第15d以后两组的差异无统计学意义。治疗第5d和第10d时心得静组HAMD量表分值(157±53；117±64)明显低于安慰剂组(19±59；147±68)，故他们认为心得静有明显加快帕罗西汀起效的作用。
Zanzrdi等[11]的研究采用氟伏沙明和心得静的合用，将72例具有妄想的抑郁症患者随机分为2组，分别采用氟伏沙明300mg/d+心得静75mg/d或安慰剂治疗6周，在治疗的第3周和第4周时心得静组的有效率明显高于对照组(P=00001，P=0023)，在治疗结束时这种差异消失，并且2组的氟伏沙明血药浓度无明显差异，所以他们认为心得静有加快氟伏沙明起效的作用，特别对伴有妄想症状的患者的治疗有所帮助。
尽管有多项研究得出了心得静有助于加快SSRI类抗抑郁药起效和疗效加强的结论，但是有几种研究却有相反的观点。Berman等[12]进行的一项心得静与氟西汀合用的研究，将未经治疗的门诊抑郁症患者86例随机分为2组，分别给予氟西汀20mg/d+心得静(75mg/d~10mg/d)或安慰剂治疗6周，在治疗2周时，病情缓解(其抑郁量表评分下降至基线的50%以下)的患者分别占两组的16%和19%，两组差异无统计学意义，治疗结束时两组的缓解率为67%和80%，也无统计学差异，只是心得静组比安慰剂组有明显的血压和心率的下降。这个研究结论和他们较早期的另一项研究[13]相符合，他们认为心得静没有加快氟西汀起效的作用。
Maes等[14]的研究也没有发现心得静有加快曲唑酮(相对选择性的5-HT再摄取抑制剂)起效的作用，但是发现心得静有加强曲唑酮疗效并且对难治疗性抑郁症的治疗有一定意义。
52 难治性抑郁症的治疗 难治性抑郁症的定义是指经2种不同化学结构的抗抑郁药，用足剂量治疗4周以上仍未见效者，约占抑郁症患者的10%~20%[15]。难治性抑郁症是临床治疗的一个难点，除电休克治疗以外常需2种药物的合用。既然心得静可能有加强SSRI疗效的作用，那么心得静SSRI的合用可能有助于难治性抑郁症的治疗。
Maes等[14]的研究有助于回答这个问题，33例其中26例为难治性抑郁症的患者住院10d后，开始用曲唑酮100mg/d治疗，1周以后将患者随机分为3组，分别给予曲唑酮100mg/d+安慰剂、曲唑酮100mg/d+心得静75mg/d和曲唑酮100mg/d+氟西汀20mg/d治疗4周，采用17项的HAMD量表评价疗效，结果发现曲唑酮+心得静组725%的患者曲唑酮+氟西汀组75%的患者达到临床有效(HAMD量表减分达50%以上)，疗效明显高于曲唑酮+安慰剂组的20%，故他们认为心得静和曲唑酮的合用有助于难治性抑郁症的治疗。
另一篇关于难治性抑郁症的研究是由Maes等[16]在较晚时期进行的，31例难治性抑郁症患者随机分为3组，分别采用氟西汀20mg/d、氟西汀20mg/d+心得静75mg/d或氟西汀20mg/d+米安舍林30mg/d治疗5周，氟西汀+心得静组和氟西汀+米安舍林组的有效率均为60%，明显高于单用氟西汀组的9%，他们认为心得静和米安舍林均有加强氟西汀对难治性抑郁症的疗效的作用。
53 心得静在其它方面的应用 心得静在诸如恐怖症、焦虑症、强迫症和对电休克治疗(ECT)等方面的应用报道也可能见到，但相对较少。Hirschmann等[17]报道1篇心得静和氟西汀合用治疗恐怖症的文献，25例难治性恐怖症患者，经过2种抗抑郁药或8周以上的氟西汀20mg/d治疗均无疗效，随机分组，给予氟西汀20mg/d+心得静75mg/d或安慰剂治疗4周，用相应的焦虑、抑郁量表评价疗效，经分析他们发现心得静可以加强氟西汀对难治性恐怖症的疗效。
文献中也有关于心得静和氟伏沙明用于治疗强迫症的报道，但研究结果显示氟伏沙明用于强迫症的治疗时，心得静对它的起效时间和最终疗效均无影响[18]。
当然恐怖症、焦虑症、强迫症等神经症的治疗方法很多，相对来说心理治疗的优越性可能更明显，一般较少合用多种药物，这可能是这方面文献较少的一个原因。
有研究提出在ECT过程中加用心得静有助于提高疗效，Shiah等[19]将20例抑郁症患者分为2组，在ECT过程中分别给予心得静75mg/d和安慰剂治疗，结果发现在6次ECT的治疗期内，心得静有加强ECT抗抑郁疗效的作用，但整个疗程结束时2组疗效无明显差异。
6 小 结
尽管我们对抑郁症的治疗有许多措施，抗抑郁药物种类繁多，总体疗效基本令人满意，在SSRI广泛用于临床以后不良反应方面也不再是一个严重问题，但我们仍有很多的困惑，比如SSRI较慢的起效，对一部份抑郁症患者的疗效很差等。在不断开发新药的同时，如果能通过一些方式加快SSRI的起效时间、增强疗效，那对临床工作来讲又是一个进步。本文所提到的5-HT1A受体拮抗剂心得静虽是一个心脏科的老药，可能在这方面可以有新的作为，即使它引起心率、血压下降限制其临床应用，也有可能开发出选择性更高的5-HT1A拮抗剂用于临床，以期加快SSRI的起效和提高疗效。
参 考 文 献
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18Mundo E,Guglielmo E,Bellodi L.Effect of adjuvant pindolol on the antiobsessional response to fluvoxamine:a doubleblind,placebocontrolled study.Int Clin Psychopharmacol,1998,13(5):219~224.
19Shiah IS,Yatham LN,Srisurapanont M,Lam RW,Tam EM,Zis Ap.Does the addition of pindolol accelerate the response to electroconvulsive therapy in patients with major depression?A doubleblind,placebocontrolled pilot study.J Clin Psychopharmacol,2000,20(3):373~378.
作者单位：200030 上海市精神卫生中心, 百拇医药(李冠军 王慧芳 李华芳)
1 5-HTIA受体
中枢神经系统的5-HT神经元主要分布于脑干的中缝核，细胞群集中在中线上，起源于中脑的喙区末端和背部，神经投射广泛分布于前脑[1]。目前已知5-HT受体至少存在7种类型，即5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7、其中5-HT1受体又可以分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F等亚型[2]。5-HT1A是最早得以克隆成功的5-HT受体亚型，对其药理、生化和生理方面的研究比较深入。5-HT1A受体含有421个氨基酸，分子量为44000，主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核、脊髓前角等部位，5-HT1A受体在边缘系统的密度最高，其次是海马、纹状体后侧和缝核。8-羟四氢奈(8-OH-DPAT)是5-HT1A受体的特异性激动剂，mesulergine是其拮抗剂[2]。用选择性放射性配体与5-HT1A受体相结合，通过对放射性显像的描记，发现5-HT1A受体分布于5-HT能神经元的细胞体和树突部位的突触前触[3]。5-HT1A受体的转导机制除了通过G-蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性以外，还通过激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解启动细胞反应[2]。目前认为-HT1A受体与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为和药物代谢的个体差异有关，与精神分裂症的阴性症状和认知功能的损害也有一定的关系。
2 突触前膜5-HT1A受体
SSRI口服吸收后很快就可以通过血脑屏障到达脑组织，对5-HT的再摄取抑制作用也随即产生，但抗抑郁的疗效直到2~4周后才会显现出来，目前有资料提示细胞体和树突突触前膜的5-HT1A自身受体对5-HT系统有负反馈调节作用，在开始用SSRI治疗时，突触间隙中5-HT浓度有所提高，通过作用于5-HT1A受体减少突触前膜的5-HT的释放，使突触间隙中的5-HT浓度提高并不明显，在较长期(2~3周)应用SSRI后，通过突触后膜5-HT受体敏感性的提高和受体本身适应性的调节，突触间隙中的5-HT浓度上升，抗抑郁的疗效也渐渐产生，这可能是SSRI起效慢的一个最主要的原因[4]。也有文献提出[5]：摄入SSRI之初其作用是对神经末梢和细胞体的5-HT再摄取的阻断，对细胞体再摄取的阻断会导致抑制性5-HT1A自身受体的活性提高，减少末梢区域5-HT的释放，因此，尽管5-HT的再摄取被阻断，5-HT能神经元在神经末梢投射区域的5-HT释放仍减少而并非增加，然而持续使用SSRI治疗后5-HT1A自身受体在5-HT浓度升高的影响下，它的敏感性下降。同时神经末梢的5-HT1B受体，其主要功能是控制每一次神经冲动5-HT释放的量，在应用SSRI2~3周后敏感性也降低，这种敏感性的降低和再摄取的阻断作用导致5-HT神经递质系统功能增强，值得注意的是这些神经生理的变化和SSRI抗抑郁疗效的延迟，在时间过程上是相符的。有人设想SSRI和5-HT1A受体拮抗剂合用会加快SSRI的起效，部份临床试验结果支持这一设想。
3 5-HT1A受体激动剂
通过一些工具药的研究，如5-HT1A受体激动剂丁螺环酮(buspirone)作用于海马，使5-HT功能下调产生抗焦虑作用。齐哌西酮(ziprasidone)是一种新型抗精神病药，它对5-HT1A受体具有强的亲合力(Ki=34nmol/L),是一种5-HT1A受体激动剂，动物实验证实齐哌西酮有明显促进前额叶皮层多巴胺(DA)的释放的作用，在不同的剂量下均强于对纹状体部位的作用，这种作用特点可能和其疗效有关，目前认为精神分裂症的阴性症状和认知功能损害与额叶、中脑多巴胺能神经递质的功能性损害有关，而这种促进纹状体部位DA释放的作用有助于改善抗精神病药所致的锥体外系反应(EPS)[6]。同时也证实选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT有强的促进皮层DA释放的作用，但它不影响纹状体的DA释放，8-OH-DPAT的作用可以被预先给予选择性的5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635完全阻断，但WAY-100635的预先治疗只是明显减弱了齐哌西酮的部分作用而非全部，这也说明激动5-HT1A受体并不是齐哌西酮促进皮层DA释放的唯一途径[6]。氯氮平对5-HT1A受体有中等程度的亲和力(ki=120nmol/L)，故也有促进皮层DA释放的作用，这可能是其对阴性症状有较好疗效的部分原因。
4 5-HT1A受体拮抗剂
目前比较关注的5-HT1A受体拮抗剂的心得静(吲哚洛尔、pindolol),曾是用于心脏科的一种药物，对它研究也比较深入，心得静是一种肾上腺素能β受体和5-HT1A受体拮抗剂，β受体拮抗剂在精神科常用于由抗精神病药所致的静坐不能，也用于社交焦虑症、恐怖症的治疗，尽管它能有效缓解焦虑，但是单用β受体拮抗剂不会产生明显的抗抑郁疗效，有时甚至会引发抑郁症状。心得静也不能单独用于抗抑郁治疗，但是由于它对5-HT1A受体有较高的亲和力，正如前面所提到的突触前膜5-HT1A受体对SSRI抗抑郁疗效有重要影响，在此观点的指导下人们对心得静和SSRI合用进行了研究，尽管研究设计不同，结论也不完全统一，但是大部分研究提示上述两种药物的合用明显缩短SSRI的起效时间，也有部份研究认为二者合用有助于提高SSRI的抗抑郁效果。
5 临床治疗评价
51 对抑郁症的疗效 临床疗效方面查阅了十余年有关心得静和SSRI合用的随机双盲对照研究的文献，主要有以下结果。
Tome等[7]进行的一项心得静和帕罗西汀合用的研究，80例符合ICD-10标准诊断抑郁症的门诊患者，他们的蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分在18分以上，随机分为2组，分别给予帕罗西汀20mg/d+安慰剂或心得静(25mg，tid)共治疗6周，在治疗的第4天，25%的心得静组的患者其MADRS减分在50%以上，对照组为0%(P<005)，在治疗的14天，这个比例变为73%和7%(P<0001)，提示心得静有明显加快帕罗西汀起效的作用。Perez等[8]进行另一项研究，将111例诊断抑郁症的患者随机分为2组，分别给予帕罗西汀20mg/d+心得静75mg/d(25mg,tid)或安慰剂，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和MADRS评价疗效。结果发现帕罗西汀+心得静组有效率明显高于帕罗西汀+安慰剂组，分别为41/55(75%)和33/56(59%)，(P<005)，前一组患者达到稳定疗效的时间快于后一组(平均19天和29天，P<005)，故认为心得静有加快帕罗西汀的起效和增强疗效的作用。
Zanardi等[9]的一项设计更为细致的研究，他们将63例未经治疗的抑郁症患者随机分为3组，第1组用帕罗西汀+安慰剂、第2组用帕罗西汀+心得静共治疗4周，第3组先用帕罗西汀+心得静治疗1周，在随后的3周采用帕罗西汀+安慰剂治疗。3组的药物剂量帕罗西汀均为20mg/d，心得静为75mg/d，用HAMD的减分来评价疗效。为排除心得静对抗抑郁疗效的促进和其对β受体拮抗作用有关，研究者另外将10例住院抑郁症患者用帕罗西汀20mg/d+metoprolol(美托洛尔、倍他乐克，有β受体拮抗作用而对5-HT1A受体无明显亲和力)50mg/d治疗。研究结果显示，使用心得静的一组患者的有效率明显高于它组(P=005)，其HAMD评分也明显低于其它组(P=000003)。帕罗西汀+美托洛尔组仅是不良反应多于单用帕罗西汀组，2组疗效无明显差异，这个结果支持心得静有增强帕罗西汀的抗抑郁疗效的作用，而不具5-HT1A受体亲和力的美托洛尔没有这种作用。
Bordet等[10]采用帕罗西汀+心得静(5mg，tid)或安慰剂对100例抑郁症患者进行治疗，在治疗前(基线)、5d、10d、15d、21d、25d、31d、60d、120d和180d分别评定HAMD和MADRS，结果显示治疗10d时，病情改善的患者在心得静组和安慰剂组分别为(24/50，48%)和(13/50，26%)，在治疗的第5d和第15d以后两组的差异无统计学意义。治疗第5d和第10d时心得静组HAMD量表分值(157±53；117±64)明显低于安慰剂组(19±59；147±68)，故他们认为心得静有明显加快帕罗西汀起效的作用。
Zanzrdi等[11]的研究采用氟伏沙明和心得静的合用，将72例具有妄想的抑郁症患者随机分为2组，分别采用氟伏沙明300mg/d+心得静75mg/d或安慰剂治疗6周，在治疗的第3周和第4周时心得静组的有效率明显高于对照组(P=00001，P=0023)，在治疗结束时这种差异消失，并且2组的氟伏沙明血药浓度无明显差异，所以他们认为心得静有加快氟伏沙明起效的作用，特别对伴有妄想症状的患者的治疗有所帮助。
尽管有多项研究得出了心得静有助于加快SSRI类抗抑郁药起效和疗效加强的结论，但是有几种研究却有相反的观点。Berman等[12]进行的一项心得静与氟西汀合用的研究，将未经治疗的门诊抑郁症患者86例随机分为2组，分别给予氟西汀20mg/d+心得静(75mg/d~10mg/d)或安慰剂治疗6周，在治疗2周时，病情缓解(其抑郁量表评分下降至基线的50%以下)的患者分别占两组的16%和19%，两组差异无统计学意义，治疗结束时两组的缓解率为67%和80%，也无统计学差异，只是心得静组比安慰剂组有明显的血压和心率的下降。这个研究结论和他们较早期的另一项研究[13]相符合，他们认为心得静没有加快氟西汀起效的作用。
Maes等[14]的研究也没有发现心得静有加快曲唑酮(相对选择性的5-HT再摄取抑制剂)起效的作用，但是发现心得静有加强曲唑酮疗效并且对难治疗性抑郁症的治疗有一定意义。
52 难治性抑郁症的治疗 难治性抑郁症的定义是指经2种不同化学结构的抗抑郁药，用足剂量治疗4周以上仍未见效者，约占抑郁症患者的10%~20%[15]。难治性抑郁症是临床治疗的一个难点，除电休克治疗以外常需2种药物的合用。既然心得静可能有加强SSRI疗效的作用，那么心得静SSRI的合用可能有助于难治性抑郁症的治疗。
Maes等[14]的研究有助于回答这个问题，33例其中26例为难治性抑郁症的患者住院10d后，开始用曲唑酮100mg/d治疗，1周以后将患者随机分为3组，分别给予曲唑酮100mg/d+安慰剂、曲唑酮100mg/d+心得静75mg/d和曲唑酮100mg/d+氟西汀20mg/d治疗4周，采用17项的HAMD量表评价疗效，结果发现曲唑酮+心得静组725%的患者曲唑酮+氟西汀组75%的患者达到临床有效(HAMD量表减分达50%以上)，疗效明显高于曲唑酮+安慰剂组的20%，故他们认为心得静和曲唑酮的合用有助于难治性抑郁症的治疗。
另一篇关于难治性抑郁症的研究是由Maes等[16]在较晚时期进行的，31例难治性抑郁症患者随机分为3组，分别采用氟西汀20mg/d、氟西汀20mg/d+心得静75mg/d或氟西汀20mg/d+米安舍林30mg/d治疗5周，氟西汀+心得静组和氟西汀+米安舍林组的有效率均为60%，明显高于单用氟西汀组的9%，他们认为心得静和米安舍林均有加强氟西汀对难治性抑郁症的疗效的作用。
53 心得静在其它方面的应用 心得静在诸如恐怖症、焦虑症、强迫症和对电休克治疗(ECT)等方面的应用报道也可能见到，但相对较少。Hirschmann等[17]报道1篇心得静和氟西汀合用治疗恐怖症的文献，25例难治性恐怖症患者，经过2种抗抑郁药或8周以上的氟西汀20mg/d治疗均无疗效，随机分组，给予氟西汀20mg/d+心得静75mg/d或安慰剂治疗4周，用相应的焦虑、抑郁量表评价疗效，经分析他们发现心得静可以加强氟西汀对难治性恐怖症的疗效。
文献中也有关于心得静和氟伏沙明用于治疗强迫症的报道，但研究结果显示氟伏沙明用于强迫症的治疗时，心得静对它的起效时间和最终疗效均无影响[18]。
当然恐怖症、焦虑症、强迫症等神经症的治疗方法很多，相对来说心理治疗的优越性可能更明显，一般较少合用多种药物，这可能是这方面文献较少的一个原因。
有研究提出在ECT过程中加用心得静有助于提高疗效，Shiah等[19]将20例抑郁症患者分为2组，在ECT过程中分别给予心得静75mg/d和安慰剂治疗，结果发现在6次ECT的治疗期内，心得静有加强ECT抗抑郁疗效的作用，但整个疗程结束时2组疗效无明显差异。
6 小 结
尽管我们对抑郁症的治疗有许多措施，抗抑郁药物种类繁多，总体疗效基本令人满意，在SSRI广泛用于临床以后不良反应方面也不再是一个严重问题，但我们仍有很多的困惑，比如SSRI较慢的起效，对一部份抑郁症患者的疗效很差等。在不断开发新药的同时，如果能通过一些方式加快SSRI的起效时间、增强疗效，那对临床工作来讲又是一个进步。本文所提到的5-HT1A受体拮抗剂心得静虽是一个心脏科的老药，可能在这方面可以有新的作为，即使它引起心率、血压下降限制其临床应用，也有可能开发出选择性更高的5-HT1A拮抗剂用于临床，以期加快SSRI的起效和提高疗效。
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作者单位：200030 上海市精神卫生中心, 百拇医药(李冠军 王慧芳 李华芳)