晚期卵巢癌治疗新挑战
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近10年来,紫杉醇(泰素)联合卡铂一直是晚期卵巢癌的标准一线化疗方案,在这一标准方案中加入第三种药物是否可提高疗效、降低复发?腹腔化疗是否该用于卵巢癌治疗?新近热点——分子靶向治疗在卵巢癌治疗中的地位如何?针对以上问题,2006年11月由百时美施贵宝公司赞助的“晚期卵巢癌治疗新挑战”学术研讨会相继在北京、上海和南宁召开。美国Fox Chase癌症中心妇瘤科主任、美国妇科肿瘤协作组(GOG)的主要研究者Michael Bookman应邀对晚期卵巢癌治疗现状进行了专题报告,并在报告中回答了以上问题。
晚期卵巢癌一线标准化疗方案是如何确立的
卵巢癌早期诊断率低,确诊时85%已为晚期,晚期卵巢癌的治疗是目前妇科肿瘤的研究重点。泰素问世之前,晚期卵巢癌的标准治疗方案为顺铂联合一种烷化剂。1996年刊登在新英格兰医学杂志上的一项大规模前瞻性研究——GOG 111,奠定了泰素联合顺铂作为晚期卵巢癌新的标准化疗方案的地位。GOG111研究纳入410例已接受不满意肿瘤细胞减灭术(残余肿瘤大于1 cm)的患者,随机接受顺铂(75 mg/m2)联合环磷酰胺(650 mg/m2)或顺铂(75 mg/m2)联合泰素(135 mg/m2静滴24小时)。结果显示,泰素联合顺铂组缓解率(P=0.01)、无进展生存率(P<0.001)和总生存率(P<0.001)均显著优于环磷酰胺联合顺铂组,泰素组患者中位生存期较环磷酰胺组延长14个月(38个月对24个月)。
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随后另一项研究——GOG158研究比较了顺铂(75 mg/m2)联合泰素(135 mg/m2 24小时输注)或卡铂(AUC 7.5)联合泰素(175 mg/m2 3小时输注)的疗效和安全性,入选患者为792例接受了满意细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌。结果显示,两组无进展生存率和总生存率无显著差异,但卡铂联合泰素毒性反应更低,更方便给药。
2004年国际卵巢癌共识会议提出,卡铂联合泰素(PC方案)应作为晚期卵巢癌(FIGOⅡB~Ⅳ)标准化疗方案,推荐剂量为:卡铂 AUC 5-7.5,泰素175mg/m2,3小时输注,3周为1周期,共6次。欧洲临床肿瘤学会(ESMO)卵巢癌诊断、治疗和随访临床推荐建议,泰素联合卡铂是ⅡB~ⅢC期卵巢癌的标准化疗方案。2006美国综合癌症网络(NCCN)卵巢癌治疗指南推荐:泰素联合卡铂方案是术前化疗或辅助治疗的首选方案。
标准PC方案联合第三种药是否可进一步提高疗效
, 百拇医药 PC方案作为晚期卵巢癌的标准治疗,目前已在全球广泛使用,但大多数患者经一线治疗后面临着复发危险。随着化疗新药研发进程的加快,有人提出,在标准PC方案中加入已被临床证实能有效治疗晚期卵巢癌的第三种药物是否可进一步降低卵巢癌复发、提高疗效。
GOG 0182-ICON5研究正是基于以上假设开展的。 该研究为国际、多中心、Ⅲ期、随机临床研究,将PC方案作为对照组,比较了PC方案与PC方案中加入吉西他滨(PCG)或脂质体多柔比星(PCD)或拓扑替康/卡铂(TC)→PC或吉西他滨/卡铂(GC)→PC 4个方案一线治疗FIGOⅢ、Ⅳ期原发性卵巢癌或腹膜癌的疗效及不良反应。该研究共纳入4312例患者,占2003-2004年间美国和欧洲所有被诊断为晚期卵巢癌患者的6%,5组患者的基线特征无显著差异。
由于加入的第三种药与卡铂、泰素的抗肿瘤作用机制不同,因此认为这种联合用药方案可能会提高疗效。但于今年ASCO会议上公布的该研究结果令人失望。标准PC方案中加入第三种药物使可控制的血液学毒性(包括4度以上中性粒细胞减少、3度以上血小板减少及血红蛋白减少、发热/感染)发生率显著增高(P<0.001,图1);吉西他滨组2级以上非血液学毒性(包括肝脏不良事件)发生率也显著增高。
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生存结果分析显示,PC方案组与其他加入第三种药物各组无进展生存率(图2)和总生存率(图3)接近,无显著差异,各组中位无进展生存期均为16个月左右,中位生存期40个月左右,加入第三种药未能证实可改善临床疗效。根据残余癌大小进行分层分析显示,同肉眼可见较大残余癌相比,镜下微小残余癌可能会从加入第三种药物中获得生存益处。
此外,两项比较PC方案与PC+表柔比星方案以及一项比较PC方案与TPC方案(拓扑替康+PC)治疗晚期卵巢癌的Ⅲ期研究也相继表明,将表柔比星或拓扑替康加入标准PC方案中,不能延长生存时间、无进展生存时间和提高缓解率。
因此,结合众多随机临床研究结果,目前认为,在标准PC方案中加入第三种药物一线治疗晚期卵巢癌并不能进一步改善生存,而且在一定程度上会增加不良反应特别是血液学毒性发生率。泰素联合卡铂仍是晚期卵巢癌一线化疗标准方案。
如何看待腹腔化疗
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基于肿瘤生物学特性及卵巢癌早期即可出现盆腹腔内的广泛转移,目前腹腔化疗被较多地用于Ⅲ期卵巢癌特别是有腹腔转移患者的治疗,但腹腔化疗(IP)是否较静脉给药能进一步提高疗效一直存有争议。
今年发表的GOG172研究比较了IP与静脉化疗的疗效和安全性,其中IP组采用顺铂和泰素,与静脉组相同。457例达到满意细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌患者被随机分组,静脉组为顺铂75 mg/m2和泰素135 mg/m2方案,IP组为泰素 135 mg/m2(IV,d1),顺铂 100 mg/m2 (IP, d2),泰素60 mg/m2 (IP, d8),每3周1次,共计6个疗程。结果显示,IP组总生存期和无进展生存期均较经静脉组延长。因此有人认为,晚期卵巢癌应采用腹腔化疗,但也有人对此研究提出质疑。
质疑一,GOG172研究中腹腔化疗组方案不可行,因为毒性反应太大;第二,腹腔化疗的抗肿瘤机制尚不明确;第三,静脉对照组(泰素联合顺铂)并不是最佳方案(泰素联合卡铂)。
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在该研究中,IP组各种不良反应均显著高于静脉组,而且大部分IP组患者不能完成腹腔化疗而转给静脉化疗,以致IP组仅42%患者完成了6个疗程化疗,约40%的患者仅完成2个疗程腹腔化疗,而IV组完成计划化疗率达83% 。因此腹腔化疗的最佳疗程也需进一步研究。
由于前面提到的GOG158研究与GOG172研究的用药方案及入组人群具有可比性,因此将其进行汇总分析。结果显示,GOG158研究中的静脉化疗与GOG172研究的腹腔化疗在总生存方面无显著差异(图4)。
目前对于腹腔化疗还有一些疑问有待解决:由于腹腔化疗每个疗程需要住院2~3天,而且毒性反应显著增加,因此是否所有晚期患者均有必要接受这项治疗?是否有必要比较所有新药的腹腔化疗与静脉化疗疗效?腹腔化疗是否真的优于免疫调节治疗以及分子靶向治疗?单凭GOG172一项研究是否就能改变目前的治疗实践?
生物治疗是否是新希望
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尽管晚期卵巢癌的治疗目前尚未有突破性进展,但仍看到了生物治疗的希望,众多有潜力的分子靶向药物正在研究中。GOG进行了一系列分子靶向药物治疗卵巢癌的研究,结果喜忧参半。GOG0170D研究采用贝伐单抗15 mg/kg q3w单药治疗复发性卵巢癌。结果显示,62例患者中,12例(19.4%)缓解,其中3例完全缓解,6个月无进展生存率为42%,而针对类似人群采用化疗只有16%的患者能达到6个月无进展生存,提示贝伐单抗可能对卵巢癌患者有效。GOG218研究是正在进行的一项Ⅲ期研究,将对泰素+卡铂的卵巢癌标准化疗方案中加入贝伐单抗的疗效和安全性进行评价,该研究始于2005年9月,计划入组2000例患者,其结果值得期待。
小 结
◆泰素联合卡铂仍是全球公认的晚期卵巢癌标准一线化疗方案;
◆在泰素+卡铂方案中加入第三种药物,不能改善患者临床转归,不能提高患者的生存反而进一步增加不良反应的发生率;
◆是否应用腹腔化疗尚无确切答案;
◆针对分子靶向药物、免疫调节药物的系统评价将是未来几年的研究重点。, 百拇医药