心血管介入治疗任重而道远——药物洗脱支架讨论热点
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第17届长城国际心脏病学会议心血管介入方面除保持精彩的冠脉介入技术及复杂病例演示外,首次登陆的介入器械创新论坛、i2 Summit、 CCT等均使此次会议内容更多元化及备受瞩目。本次会议还新增设了多场有关目前备受争议的题目[包括药物洗脱支架(DES)间是否存在区别, 第一代DES迟发晚期血栓等]的辩论会,中外专家各抒已见,使“交流”在本次会议介入相关的论坛上得到充分体现。
DES的安全性——从欧洲、美国一路争鸣至中国
Camenzind医师及Nordmann医师等在今年欧洲心血管年会暨世界心脏病学大会(ESC/WCC 2006)上发表了2项荟萃分析,提出DES可能会增加死亡率或心肌梗死发生率及恶性肿瘤发生率等有关DES安全性的问题,这在心血管领域中引发出剧烈的争鸣。今年10月底在美国刚结束的“经导管心血管治疗(TCT)” 大会中, 围绕DES安全性的讨论成为了会议的焦点,而有关DES的各种争议亦同样地被带进本次长城会与介入相关的各会议中,吸引着众人的眼球。
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首先, Zhao教授就上述两项荟萃分析在严谨性及可信度上的不足作出报告。他指出Camenzind医师在其分析中所引用的数据并非为试验的原始数据,而是来源于己发表的文献报告和医疗器械公司,数据的统计时间也不统一。在死亡率的统计上,心源性及非心源性死亡未被分开单独分析,而且在心肌梗死中未包括非Q波心梗。David Zhao 教授指出非心源性死亡 (如外伤、车祸等) 与支架内血栓无必然的关联,但一些非Q波心梗却往往可以由血栓所致,因此不能以此荟萃分析结果就认为DES是不安全的。
对于另一项Nordmann医师的分析, Zhao 教授认为其存在一定的偏倚。有关雷帕霉素(Cypher)支架的研究均报告了心源性和非心源性死亡,而已发表有关紫杉醇(Taxus)支架的研究只报告了心源性死亡。因此,Nordmann 医师所报告使用两种DES后不降低总死亡率及使用Cypher支架后非心源性死亡和肿瘤发生率增加的结论显然不公正。由于BASKET-LATE 试验结果及上述两项荟萃分析的公布,目前有人提出尽管DES 可减少管腔丢失,但其晚期血栓形成可致病人死亡,而晚期管腔丢失和靶病变血运重建却不会致死,所以认为DES不安全。Zhao教授认为这是一种误解。他指出所谓的“良性再狭窄”是不存在的,在使用金属裸支架后发生再狭窄的患者中,有9.5%的患者可能发生急性心肌梗死,26.4%出现不稳定型心绞痛,所以管腔丢失引起支架内再狭窄的后果同样严重。
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在国际心血管介入研讨演示会最后一天的会议中,身在美国的Popma教授通过实时卫星转播就DES支架内血栓问题进行了报告。Popma教授首先提出导致支架内血栓形成的因素除支架本身外, 还包括血管病变性质、介入技术及患者客观条件,同时他也介绍了血栓的分期及新的定义标淮。
根据支架置入与发生血栓相关事件时间分为:急性期( < 24小时) 、亚急性期(24小时至30天)、晚期(1~12个月)及迟发晚期 (>12个月) 。血栓定义被拓展为确定 ( definite/ confirmed)、可能 (probable)及不排除 (possible)支架内血栓3种。确定支架内血栓是指包括急性冠脉综合征和造影证实的血栓及栓塞, 或经病理检查证实存在急性血栓形成。可能支架内血栓是指支架术后30天内出现不能解释的死亡或靶血管心梗,并除外因其他血管病变所致心梗。不排除支架内血栓是指支架置入30天后发生的不能解释的死亡。
Popma教授进一步介绍了今年TCT大会上,Stone及Leon两位教授根据上述新定义,重新分析了多项前瞻性随机双盲比较裸支架与DES的试验,结果显示,在参考血管直径为2.5~3.5 mm、长度小于30 mm的冠脉单支原发病变,DES并不会增加支架血栓事件发生率。Popma教授个人认为DES是安全有效的,尽管目前有资料显示DES有导致晚期血栓的风险,但因其显著减少了晚期管腔丢失及靶病变血运重建,从而减少了患者心血管事件,从长远角度来看,合理选用DES对大多数病人来说仍是获益的。
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有关DES的前景,我国葛雷及陈韵岱两位专家以“支架内血栓是第一代药物洗脱支架面临的一个致命问题吗? ” 为题展开了精彩的辩论。作为正方的葛雷教授通过引用大量的循证医学证据及Virmani和Kotani等的研究结果,他指出延迟内皮化所致晚期支架内血栓发生是目前第一代DES难以克服的重要问题,其他问题包括:晚期支架贴壁不良、DES结构内聚合物诱发炎症反应等目前同样无良好解决对策, 因此我们需要更为安全的新一代DES。
而反方陈韵岱教授则通过引用今年TCT会议上多项分析结果,证明雷帕霉素洗脱支架(SES)和紫杉醇洗脱支架(PES)血栓发生率相似,多因素分析显示提前停止抗血小板治疗是DES血栓形成的首要因素。他不否认支架内血栓是目前需要正视的一个问题,但这并不表示第一代DES已无其“用武之地”。相反,在期盼新一代DES面世的同时,作为心血管介入专科医师在应用DES时应更严格按照适应证或指南进行,延长双重抗血小板药物(氯吡格雷 + 阿司匹林) 应用时间,在病人不能耐受长期双重抗血小板药物时选用裸金属支架并进行个体化治疗。
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到底DES引发晚期血栓的真正风险有多大?参会的多位专家都指出,这个问题将需要通过更长时间随访更大量的患者才能得以明确。
DES 对 DES,不同药物洗脱支架疗效有无差异?
在本次i2 Summit论坛上,美国的Bailey教授及Dean教授就此问题展开了激烈的辩论。
作为正方的Bailey教授认为要比较各种DES的疗效, 应从操作的成功率及临床获益两方面考虑,特别是在糖尿病、长病变以及复杂病变的患者中。在一项比较PES 和ZeMaxx 支架在糖尿病患者中疗效的临床试验中,两组患者术后12个月时主要心血管事件(MACE)的发生率有显著性差异 (9.0%对 12.8%,P<0.05) 。
在另一项比较SES和PES在长病变疗效研究中,术后6个月冠脉造影显示两组患者术后节段性、支架内及支架远端的再狭窄率差异显著,SES在改善患者预后和降低再狭窄率方面优于PES。而一项有关SES、PES和Endeavor 3种支架的研究中发现,在不同复杂程度病变中,使用各种DES治疗后靶血管血运重建率也差异显著。在评估支架置入后晚期血栓形成的荟萃分析中发现裸金属支架(BMS)和PES两组间没有差异,但BMS与SES两组差异显著(6.3% 对 3.0%, P=0.03) 。
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Bailey教授总结,由于各种DES在设计、药物和聚合物选择、操作成功率等方面的不同,在最终临床获益上,特别是在糖尿病、长病变以及复杂病变的患者中存在明显差异。
反方Dean教授则指出目前有关不同DES疗效分析主要基于个案报告、注册研究、荟萃分析以及随机临床试验结果,但各注册研究间难以很好地进行对照比较, 而荟萃分析又存在明显偏倚,不能完全反映“真实世界”,因此以目前的数据说明各DES间孰优孰劣不免存在一定局限性。
在REALITY研究中,通过大规模多中心随机对照方法比较SES和PES临床疗效,两组术后8个月时支架内及病变部位再狭窄率均无明显差异。在针对性别、糖尿病、病变长度和数目、支架长度和直径,以及分叉病变等因素进行的亚组分析中,两组间差异也不显著,两组9个月的晚期血栓发生率也相似。 在另一项SIR-TAX研究也显示SES和PES晚期支架内血栓发生率相似。
综上所述,在REALITY研究中,SES和PES两组患者术后12个月临床获益相似,而支架内血栓形成属小概率事件,需更大样本量及长时间的头对头多中心研究来证实选择哪种DES更好。
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EAGLE研究——新一代药物洗脱支架粉墨登场
由于新公布的荟萃分析对第一代DES的安全性提出质疑,这促使介入医师纷纷对新一代的DES投出期盼的目光。目前研究显示DES中的聚合物可引起炎症反应与支架内皮化延迟,导致晚期支架内血栓形成的风险增加,这促进学者们开始进一步研究及开发新一代无聚合物或含可降解聚合物的DES。来自德国Bogenhausen 心脏中心的Ischinger 教授在本次的国际心血管介入研讨会上介绍了有关Axxion支架 (非聚合物紫杉醇洗脱支架)的EAGLE研究内容。
Axxion支架由紫杉醇、Glycocalix及不含活性物质的不锈钢Calix支架组成。Glycocalix 是一种非聚合物型底物,在药物释放完毕后可增加金属支架与血管壁的生物兼容性。EAGLE研究主要比较Axxion 支架及Calix支架在直径2.5 ~ 4.0 mm、长度约25 mm血管中的疗效,主要终点为术后30天MACE的发生率。手术后维持双重抗血小板药物治疗至6个月,6~9个月后血管造影随访,临床随访至12个月。
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结果显示,两种支架手术成功率均达100%,30天内未见MACE发生。随访至6个月时, 除外不符合操作标淮的患者, Axxion组中MACE发生率为8.4%, 其中主要为靶血管血运重建而非再发缺血事件或死亡。
按照目前DES危险评价标淮, Axxion支架短期结果与大规模紫杉醇洗脱支架相近,足以令人鼓舞,但其真实疗效及安全性仍需经过更大规模观察及更长时间的考验才能得以证实。
在当今所谓的DES时代,各项有关DES的大规模临床研究都在如火如荼地进行着, 成为各大会议的热点。或许在今年ESC/WCC上泼出关于 “DES安全性” 的这盆冷水使广大的心血管介入医师冒了一次冷汗,但这场 “及时雨” 使我们对目前DES的应用及长远疗效有了更深一层的认识。在使用第一代DES的时候,更严格选择DES的适应证、认识双重抗血小板治疗的重要性和过早停用氯吡格雷可能对患者所带来的危害以及做到个体化治疗等都是我们目前需要重视的。在第一代DES晚期血栓和安全性问题未被完全解决之前,心血管介入治疗仍任重而道远。, http://www.100md.com