表型驱动的糖尿病病因学研究
糖尿病(DM)是一种遗传因素和环境因素相互作用导致的复杂遗传病。近20年的研究显示,在临床表现类似2型糖尿病(T2DM)的DM亚型中,多个基因的突变可以导致高血糖。但是这些基因的变异不能解释普通T2DM的病因。实际上,T2DM具有病因异质性。借鉴于既往成功的研究案例,根据相同的遗传背景导致相同性状的假设,我们需要加强对高血糖外性状的详细研究从而提高对T2DM病因学研究的成功率,通过收集具有相同性状的T2DM患者来增加研究对象的同质性、减少异质性,即采用表型驱动的研究策略来发现造成高血糖的不同代谢途径。需要研究的临床表型包括:
1. 发病年龄
即往的研究显示,体重正常或减低的早发性DM,其发病原因往往与细胞功能基因相关,目前已发现的基因包括MODY1-6、SUR和Kir 6.2等基因。此外,在有部分性脂肪萎缩的DM患者中还发现与脂肪功能有关的laminA/C、PPARAλ基因的变异与早发性DM相关。
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2. 体重
临床研究显示,超重和肥胖的DM患者绝大多数存在胰岛素抵抗,但是这些患者在出生时的体重不同可能预示着其DM发生的病因不同。我们的研究还显示,DM发生前的最大体重与DM发生后的β细胞功能相关,提示与不同最大体重相互作用导致高血糖的与细胞功能相关的基因可能不同。我们最近进行的对家族性T2DM患者和其非DM同胞的回顾性研究显示,虽然两组间的现况体质指数(BMI)没有显著差异,但是两组的最大体重却存在显著性差异,提示在对DM家系的研究中,最大体重可为研究与体重相关的基因提供更多的信息。病理生理学研究发现,超重和肥胖的非DM或DM个体存在着显著的游离脂肪酸(FFA)增高和非脂肪组织内脂肪增多的现象。目前流行的“脂肪分存”理论认为,当体内脂肪总量增多使脂肪储藏能力达饱和时,多余的脂肪会进入骨骼肌、肝脏和胰腺等组织内并干扰这些组织的能量代谢和功能。这种现象被称为“脂毒性”。FFA可导致骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗及胰岛素分泌的抑制。动物实验还显示,FFA可诱导β细胞出现“脂质凋亡”。目前尚未澄清的问题是:在FFA水平增高的环境下,是否需要β细胞内在的缺陷作为前提才能出现细胞的功能紊乱,如β细胞内存在脂肪酸代谢的缺陷而导致脂肪在细胞内聚集。支持这一假设的动物实验依据是在瘦素受体基因突变的Zuker fa/fa DM肥胖鼠中,因β细胞中瘦素受体的功能障碍导致脂肪在β细胞内聚集,并诱发β细胞的脂凋亡和胰岛素分泌的下降。PPARγ基因和LaminA/C基因突变所致脂质萎缩病的患者因体内储存脂肪的细胞明显减少而导致严重的脂肪分存,部分患者可出现高血糖和高胰岛素血症。出现高血糖的患者,其β细胞功能缺陷是由β细胞外的脂毒性所致还是β细胞的内在缺陷与脂毒性共同作用的结果尚不明确。仅有少数肥胖个体发生DM的现实支持细胞的内在缺陷与脂毒性共同作用导致DM的假设。目前,与胰岛素信号转导路径上基因突变(胰岛素受体和AKT2基因)相关的DM体重表型均为正常或低体重,提示在肥胖和超重人群中采用胰岛素信号转导路径上的基因作为DM的候选基因可能是一种错误的研究策略。此外,肥胖的程度对目前常用的简易胰岛素抵抗评价方法与胰岛素评价的“金标准”间的相关性有显著影响,提示在采用简易胰岛素抵抗评价方法作为表型时,应注意所研究人群的肥胖程度。
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3. 血糖水平
葡萄糖激酶基因突变所致的DM仅表现为空腹高血糖。这就提示不同血糖水平的DM患者,特别是血糖水平历史变化(反应了β细胞的功能)不同的患者,其致病基因有所不同。
4. 胰岛素抵抗水平
因为高血糖是胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷相互作用的结果,所以与不同胰岛素抵抗水平相互作用导致高血糖的β细胞基因可能不同。
5. 患者亚临床表型
目前,越来越多的激素和体内因子被发现与DM相关。代谢组学和蛋白质组学在糖尿病人群中的应用会揭示出更多的异常,根据这些指标来对DM人群进行分层将可能会提高发现DM基因的几率。, http://www.100md.com
1. 发病年龄
即往的研究显示,体重正常或减低的早发性DM,其发病原因往往与细胞功能基因相关,目前已发现的基因包括MODY1-6、SUR和Kir 6.2等基因。此外,在有部分性脂肪萎缩的DM患者中还发现与脂肪功能有关的laminA/C、PPARAλ基因的变异与早发性DM相关。
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2. 体重
临床研究显示,超重和肥胖的DM患者绝大多数存在胰岛素抵抗,但是这些患者在出生时的体重不同可能预示着其DM发生的病因不同。我们的研究还显示,DM发生前的最大体重与DM发生后的β细胞功能相关,提示与不同最大体重相互作用导致高血糖的与细胞功能相关的基因可能不同。我们最近进行的对家族性T2DM患者和其非DM同胞的回顾性研究显示,虽然两组间的现况体质指数(BMI)没有显著差异,但是两组的最大体重却存在显著性差异,提示在对DM家系的研究中,最大体重可为研究与体重相关的基因提供更多的信息。病理生理学研究发现,超重和肥胖的非DM或DM个体存在着显著的游离脂肪酸(FFA)增高和非脂肪组织内脂肪增多的现象。目前流行的“脂肪分存”理论认为,当体内脂肪总量增多使脂肪储藏能力达饱和时,多余的脂肪会进入骨骼肌、肝脏和胰腺等组织内并干扰这些组织的能量代谢和功能。这种现象被称为“脂毒性”。FFA可导致骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗及胰岛素分泌的抑制。动物实验还显示,FFA可诱导β细胞出现“脂质凋亡”。目前尚未澄清的问题是:在FFA水平增高的环境下,是否需要β细胞内在的缺陷作为前提才能出现细胞的功能紊乱,如β细胞内存在脂肪酸代谢的缺陷而导致脂肪在细胞内聚集。支持这一假设的动物实验依据是在瘦素受体基因突变的Zuker fa/fa DM肥胖鼠中,因β细胞中瘦素受体的功能障碍导致脂肪在β细胞内聚集,并诱发β细胞的脂凋亡和胰岛素分泌的下降。PPARγ基因和LaminA/C基因突变所致脂质萎缩病的患者因体内储存脂肪的细胞明显减少而导致严重的脂肪分存,部分患者可出现高血糖和高胰岛素血症。出现高血糖的患者,其β细胞功能缺陷是由β细胞外的脂毒性所致还是β细胞的内在缺陷与脂毒性共同作用的结果尚不明确。仅有少数肥胖个体发生DM的现实支持细胞的内在缺陷与脂毒性共同作用导致DM的假设。目前,与胰岛素信号转导路径上基因突变(胰岛素受体和AKT2基因)相关的DM体重表型均为正常或低体重,提示在肥胖和超重人群中采用胰岛素信号转导路径上的基因作为DM的候选基因可能是一种错误的研究策略。此外,肥胖的程度对目前常用的简易胰岛素抵抗评价方法与胰岛素评价的“金标准”间的相关性有显著影响,提示在采用简易胰岛素抵抗评价方法作为表型时,应注意所研究人群的肥胖程度。
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3. 血糖水平
葡萄糖激酶基因突变所致的DM仅表现为空腹高血糖。这就提示不同血糖水平的DM患者,特别是血糖水平历史变化(反应了β细胞的功能)不同的患者,其致病基因有所不同。
4. 胰岛素抵抗水平
因为高血糖是胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷相互作用的结果,所以与不同胰岛素抵抗水平相互作用导致高血糖的β细胞基因可能不同。
5. 患者亚临床表型
目前,越来越多的激素和体内因子被发现与DM相关。代谢组学和蛋白质组学在糖尿病人群中的应用会揭示出更多的异常,根据这些指标来对DM人群进行分层将可能会提高发现DM基因的几率。, http://www.100md.com