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第二军医大学长征医院 王杰军
1971 年，肿瘤血管形成研究的先驱 -- 美国波士顿儿童医院的 Judah Folkman 博士 -- 在《新英格兰医学杂志》中首次提出 " 肿瘤生长依赖于血管生成( tumor angiogenesis ) " 的概念。 其后，他又证实肿瘤初期生长不伴有新血管生成，但到肿瘤生长至 l ～ 2mm 后，若要继续增长的话就必须靠新血管生成来维持。 实体肿瘤在小于 1 ～ 2mm 3 时可以没有血管，在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄靠简单的物理弥散就可以完成此时肿瘤组织的生长极缓慢或处于 " 休眠 " 状态，称为血管前期。肿瘤的进一步增长必须有新生血管形成，新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。 此外，肿瘤通过血液循环将癌细胞输送至转移靶器官。因此，血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体瘤的发生、转移有着密切的关系。
一、肿瘤生长依赖新生血管的依据
1945 年，在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，发现了如下的现象：将含肿瘤细胞的半透膜小室埋在小鼠皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利，而肿瘤细胞本身具有诱导新生血管形成的作用。
鸡胚尿囊膜模型研究证明，在无血管期肿瘤生长通常受到明显的限制，肿瘤的直径多在 0.93±0.29mm ；进入血管期后，肿瘤在血管形成的 24 小时内迅速增长，在 7 天左右直径达到 8.0±2.5mm 。尿囊膜通常发生在鸡胚发育的第 5 天，其血管内皮细胞 H-TdR 的掺入值，随着时间的推移逐步降低，在第 8 天时急速下降。按时间顺序连续在尿囊膜上移植肿瘤发现，随着时间推移，血管内皮细胞的生长速率在下降，血管形成在减少，甚至血管萎缩，肿瘤的生长亦与之相应的降低。
1989 年 Folkman 等在《自然》杂志上发表转基因小鼠的实验结果。在鼠胰腺 β 细胞中转入 SV40 T oncoprotein 基因后， β- 细胞在 4~6 周时，即出现增生现象， 9.5 周时约 50% 的胰岛出现增生的 β- 细胞；但仅有一小部发生癌变。通过体内外的研究发现
1971 年，肿瘤血管形成研究的先驱 -- 美国波士顿儿童医院的 Judah Folkman 博士 -- 在《新英格兰医学杂志》中首次提出 " 肿瘤生长依赖于血管生成( tumor angiogenesis ) " 的概念。 其后，他又证实肿瘤初期生长不伴有新血管生成，但到肿瘤生长至 l ～ 2mm 后，若要继续增长的话就必须靠新血管生成来维持。 实体肿瘤在小于 1 ～ 2mm 3 时可以没有血管，在没有血管形成的情况下，肿瘤的营养供给及代谢物排泄靠简单的物理弥散就可以完成此时肿瘤组织的生长极缓慢或处于 " 休眠 " 状态，称为血管前期。肿瘤的进一步增长必须有新生血管形成，新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞生长提供营养供给，同时它也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效途径。 此外，肿瘤通过血液循环将癌细胞输送至转移靶器官。因此，血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体瘤的发生、转移有着密切的关系。
一、肿瘤生长依赖新生血管的依据
1945 年，在研究创伤及肿瘤对血管的影响时，发现了如下的现象：将含肿瘤细胞的半透膜小室埋在小鼠皮下，结果发现小室内的肿瘤细胞在新生血管形成前生长缓慢，而当小室内有新生血管形成后，肿瘤细胞生长迅速加快；同时也发现在小室的半透膜面，新生血管形成丰富，提示新生血管形成对肿瘤生长有利，而肿瘤细胞本身具有诱导新生血管形成的作用。
鸡胚尿囊膜模型研究证明，在无血管期肿瘤生长通常受到明显的限制，肿瘤的直径多在 0.93±0.29mm ；进入血管期后，肿瘤在血管形成的 24 小时内迅速增长，在 7 天左右直径达到 8.0±2.5mm 。尿囊膜通常发生在鸡胚发育的第 5 天，其血管内皮细胞 H-TdR 的掺入值，随着时间的推移逐步降低，在第 8 天时急速下降。按时间顺序连续在尿囊膜上移植肿瘤发现，随着时间推移，血管内皮细胞的生长速率在下降，血管形成在减少，甚至血管萎缩，肿瘤的生长亦与之相应的降低。
1989 年 Folkman 等在《自然》杂志上发表转基因小鼠的实验结果。在鼠胰腺 β 细胞中转入 SV40 T oncoprotein 基因后， β- 细胞在 4~6 周时，即出现增生现象， 9.5 周时约 50% 的胰岛出现增生的 β- 细胞；但仅有一小部发生癌变。通过体内外的研究发现