乳腺癌内科治疗新进展
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参见附件(52kb)。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 赵欣 旻 胡夕春
近年来乳腺癌的内科治疗一直是肿瘤学界热点，新药的涌现，新治疗方案和理念的提出，新药不良反应的被关注等切实地体现了该领域蒸蒸日上的进展势头。 2005 年 1 月召开的 St.Gallen 会议 (SG) 、 2005 年 5 月的第 41 届美国临床肿瘤学协会会议( ASCO 05 )、 2005 年 12 月的 San Antonio 会议 (SA) 及新近于 2006 年 6 月召开的第 42 届 ASCO 会议 ( ASCO 06 )报道了一系列乳腺癌内科治疗的新进展，着实令人鼓舞。
一、新药物
在最近数十年中，恶性肿瘤的化疗成为医学界的一大进展。然而常规的化疗药物表现为治疗指数范围狭窄，治疗效果又往往是姑息性的。相反，新近出现的靶向治疗能定向作用于恶性肿瘤特异的分子靶点或信号传导途径使得治疗更具选择性，并减轻了对正常组织的损害。酪氨酸激酶是肿瘤生长因子信号传导的重要靶点，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制剂应运而生，它们能与一些致癌的酪氨酸激酶催化区上的 ATP 结合位点竞争性结合而发挥抗肿瘤作用。在 ASCO 06 会议上， Lapatinib 作为一种新型酪氨酸酶抑制剂而倍受关注。 Lapatinib 不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于 EGFR 和 ErbB-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。 Lapatinib 在体外试验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物试验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抗拒的 ErbB-2 过度表达的乳腺癌的生长。而后在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500 ~1600 mg ，毒副反应可耐受主要表现为腹泻( 42 %)、皮疹( 31 %)，没有观察到 4 度毒性， 3 度毒性发生率仅 6 %，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抗拒的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效 [1-4] 。
二、新方案
(一) Lapatinib 联合卡培他滨
Lapatinib 是一种作用于 EGFR 和 ErbB-2 双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在 2006 年 ASCO 会议上， Geyer [5] 报道了一项总例数为 321 人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合 Lapatinib 治疗随机开放国际性 Ⅲ 期临床试验的结果，其中 160 人以 Lapatinib 1250 mg ，每日一次口服，联合卡培他滨每日 2000 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复；另 161 人卡培他滨每日 2500 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位至进展时间为 19.7 周，而联合组为 36.9 周，两组结果具有显著的统计学差异， P 值 为 0.00016 ，联合组几乎将至进展时间延长一倍。
(二)紫杉醇联合卡培他滨( XP )
蒽环类联合紫杉类的方案在高危的转移性乳腺癌中疗效最高，最近含蒽环类和紫杉类的方案已经成为乳腺癌辅助治疗的标准，而多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存，但此方案却有较高的毒副反应发生率，尤其是卡培他滨方面的毒性体现得更加明显，于是便出现了紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的 Ⅱ 期临床试验，结果显示了较高的疗效和更好的耐受性。基于此， lueck [6] 在 ASCO 06 会议上报道了紫杉醇联合卡培他滨( XP )与紫杉醇联合表阿霉素 (EP) 作为一线治疗晚期乳腺癌的随机、对照、多中心试验的结果，一组以表阿霉素 60 mg/m 2 和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第 1 天， 21 天重复共 6 周期。另一组以卡培他滨 1000 mg/m 2 ，每日二次第一天到第十四天和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第一天， 21 天重复共 6 周期。结果在无进展生存时间( EP vs XP ＝ 11.8 m vs 12.3 m )、有效率( EP vs XP ＝ 41.0 % vs 41.5 %)和总生存方面两组无统计学差异，在毒性方面， EP 组有 5 例发热性粒缺， XP 组有 1 例。 EP 组有 2 例因心脏毒性停药， XP 组有 4 例因胃肠毒性停药。所以，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类的方案疗效相仿，毒性较易耐受，可以作为既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌的选择。此方案有望成为继紫杉醇联合吉西他滨，多西紫杉醇联合卡培他滨，紫杉醇联合贝伐单抗之后治疗既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌一线新方案。
(三) 紫杉醇联合 贝伐单抗
贝伐单抗( Bevacizumab,Avastin )是针对血管内皮生长因子 A(VEGF-A) 亚型的重组人源化单克隆抗体。 Miller 等 [7] 在 ASCO 05 会议上报道了 ECOG 2100 的结果，此为 Ⅲ 期多中心随机临床研究， 715 例接受一线治疗的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者被随机分为两组，一组第 1 、 8 、 15 天使用单药 紫杉醇 90 mg/m 2 ；另一组在此基础上，第 1 、 15 天加贝伐单抗 10 mg/kg ， 28 天为一周期，结果显示，联合贝伐单抗组在 PFS 、 OS 和有效率方面均优于单药组。 DFS 分别为 10.9 和 6.1 个月，有效率分别为 28.2% 和 14.2% ，差异显著，且患者耐受性良好。此方案是继曲妥珠单抗后、在局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中化疗联合单抗的又一成功范例。
(四)曲妥珠单抗(赫赛汀)
用于乳腺癌辅助治疗 NSABP B-31 试验将患者分为两组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 175 mg/m 2 ，每 3 周 1 次，共 4 周期，第二组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)。 NCCTG N9831 试验将患者分为三组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 80mg/m 2 ，每周一次，共 12 周；第二组在第一组基础上序贯加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)；第三组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)。合并 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 临床研究结果表明，对于 Her-2 过度表达的乳腺癌患者，术后在阿霉素 + 环磷酰胺 → 紫杉醇方案基础上加用曲妥珠单抗 1 年，可明显延长患者疾病无进展生存期( DFS )和总生存期( OS ) [8] 。这两项临床研究的结果相似，与不用曲妥珠单抗组相比，预计 4 年疾病无进展生存率( PFS )分别为 85% 对 67% ( P < 0.001 )， 4 年 OS 为 91 %及 87% ( P ＝ 0.015 ) ......
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 赵欣 旻 胡夕春
近年来乳腺癌的内科治疗一直是肿瘤学界热点，新药的涌现，新治疗方案和理念的提出，新药不良反应的被关注等切实地体现了该领域蒸蒸日上的进展势头。 2005 年 1 月召开的 St.Gallen 会议 (SG) 、 2005 年 5 月的第 41 届美国临床肿瘤学协会会议( ASCO 05 )、 2005 年 12 月的 San Antonio 会议 (SA) 及新近于 2006 年 6 月召开的第 42 届 ASCO 会议 ( ASCO 06 )报道了一系列乳腺癌内科治疗的新进展，着实令人鼓舞。
一、新药物
在最近数十年中，恶性肿瘤的化疗成为医学界的一大进展。然而常规的化疗药物表现为治疗指数范围狭窄，治疗效果又往往是姑息性的。相反，新近出现的靶向治疗能定向作用于恶性肿瘤特异的分子靶点或信号传导途径使得治疗更具选择性，并减轻了对正常组织的损害。酪氨酸激酶是肿瘤生长因子信号传导的重要靶点，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制剂应运而生，它们能与一些致癌的酪氨酸激酶催化区上的 ATP 结合位点竞争性结合而发挥抗肿瘤作用。在 ASCO 06 会议上， Lapatinib 作为一种新型酪氨酸酶抑制剂而倍受关注。 Lapatinib 不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于 EGFR 和 ErbB-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。 Lapatinib 在体外试验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物试验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抗拒的 ErbB-2 过度表达的乳腺癌的生长。而后在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500 ~1600 mg ，毒副反应可耐受主要表现为腹泻( 42 %)、皮疹( 31 %)，没有观察到 4 度毒性， 3 度毒性发生率仅 6 %，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抗拒的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效 [1-4] 。
二、新方案
(一) Lapatinib 联合卡培他滨
Lapatinib 是一种作用于 EGFR 和 ErbB-2 双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在 2006 年 ASCO 会议上， Geyer [5] 报道了一项总例数为 321 人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合 Lapatinib 治疗随机开放国际性 Ⅲ 期临床试验的结果，其中 160 人以 Lapatinib 1250 mg ，每日一次口服，联合卡培他滨每日 2000 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复；另 161 人卡培他滨每日 2500 mg/m 2 口服，第一到第十四天，每三周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位至进展时间为 19.7 周，而联合组为 36.9 周，两组结果具有显著的统计学差异， P 值 为 0.00016 ，联合组几乎将至进展时间延长一倍。
(二)紫杉醇联合卡培他滨( XP )
蒽环类联合紫杉类的方案在高危的转移性乳腺癌中疗效最高，最近含蒽环类和紫杉类的方案已经成为乳腺癌辅助治疗的标准，而多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存，但此方案却有较高的毒副反应发生率，尤其是卡培他滨方面的毒性体现得更加明显，于是便出现了紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的 Ⅱ 期临床试验，结果显示了较高的疗效和更好的耐受性。基于此， lueck [6] 在 ASCO 06 会议上报道了紫杉醇联合卡培他滨( XP )与紫杉醇联合表阿霉素 (EP) 作为一线治疗晚期乳腺癌的随机、对照、多中心试验的结果，一组以表阿霉素 60 mg/m 2 和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第 1 天， 21 天重复共 6 周期。另一组以卡培他滨 1000 mg/m 2 ，每日二次第一天到第十四天和紫杉醇 175 mg/m 2 ，第一天， 21 天重复共 6 周期。结果在无进展生存时间( EP vs XP ＝ 11.8 m vs 12.3 m )、有效率( EP vs XP ＝ 41.0 % vs 41.5 %)和总生存方面两组无统计学差异，在毒性方面， EP 组有 5 例发热性粒缺， XP 组有 1 例。 EP 组有 2 例因心脏毒性停药， XP 组有 4 例因胃肠毒性停药。所以，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类的方案疗效相仿，毒性较易耐受，可以作为既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌的选择。此方案有望成为继紫杉醇联合吉西他滨，多西紫杉醇联合卡培他滨，紫杉醇联合贝伐单抗之后治疗既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌一线新方案。
(三) 紫杉醇联合 贝伐单抗
贝伐单抗( Bevacizumab,Avastin )是针对血管内皮生长因子 A(VEGF-A) 亚型的重组人源化单克隆抗体。 Miller 等 [7] 在 ASCO 05 会议上报道了 ECOG 2100 的结果，此为 Ⅲ 期多中心随机临床研究， 715 例接受一线治疗的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者被随机分为两组，一组第 1 、 8 、 15 天使用单药 紫杉醇 90 mg/m 2 ；另一组在此基础上，第 1 、 15 天加贝伐单抗 10 mg/kg ， 28 天为一周期，结果显示，联合贝伐单抗组在 PFS 、 OS 和有效率方面均优于单药组。 DFS 分别为 10.9 和 6.1 个月，有效率分别为 28.2% 和 14.2% ，差异显著，且患者耐受性良好。此方案是继曲妥珠单抗后、在局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中化疗联合单抗的又一成功范例。
(四)曲妥珠单抗(赫赛汀)
用于乳腺癌辅助治疗 NSABP B-31 试验将患者分为两组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 175 mg/m 2 ，每 3 周 1 次，共 4 周期，第二组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)。 NCCTG N9831 试验将患者分为三组，第一组以阿霉素联合环磷酰胺 4 周期后序贯紫杉醇 80mg/m 2 ，每周一次，共 12 周；第二组在第一组基础上序贯加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)；第三组在第一组基础上同时加用曲妥珠单抗 1 年(首剂 4 mg/kg ，以后 2 mg/kg ，每周一次)。合并 NSABP B-31 和 NCCTG N9831 临床研究结果表明，对于 Her-2 过度表达的乳腺癌患者，术后在阿霉素 + 环磷酰胺 → 紫杉醇方案基础上加用曲妥珠单抗 1 年，可明显延长患者疾病无进展生存期( DFS )和总生存期( OS ) [8] 。这两项临床研究的结果相似，与不用曲妥珠单抗组相比，预计 4 年疾病无进展生存率( PFS )分别为 85% 对 67% ( P < 0.001 )， 4 年 OS 为 91 %及 87% ( P ＝ 0.015 ) ......
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