胃癌术后腹腔热灌注联合静脉化疗的应用研究
【摘要】目的：研究胃癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的治疗效果。方法：140例胃癌根治术后患者随机分为腹腔热灌注组(n=72)和静脉化疗组(n=68)。腹腔热灌注组患者在静脉化疗同时应用腹腔热灌注化疗，观察两组术后并发症、不良反应、术后生存率及腹腔复发率。结果：两组在术后并发症及不良反应无显著性差异。术后3、5年生存率腹腔热灌注组和静脉化疗组分别为86.1%、60.2%和58.3%、29.4%(P<0.05)；术后3、5年腹腔复发率分别为5.6%、27.8%和20.6%、53%(P<0.05)。结论：胃癌术后腹腔热灌注联合静脉化疗可有效控制复发和转移，提高胃癌术后病人的生存率和生存质量。
【关键词】胃肿瘤·腹腔热灌注化疗·静脉化疗
Clinical study of postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with venoclysis for gastric cancer
CHEN Jun1,WU Taihuang2,SU Yan1,SONG Zhao1,LIN Liming2
1Department of General Surgery,Jinan Central Hospital of Shandong Province(Jinan
250012,China)
2Department of General Surgery,Shandong Provincial Hospital(Jinan 250021,China)
【ABSTRACT】Objective:To study the effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis on postoperative gastric cancer.Methods:140 postoperative patients with gastric cancer were divided into IPHPC group(n=72) and chemotherapy of venoclysis group(n=68).The intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy and chemotherapy of venoclysis were applied for the patients in IPHPC group at one time.Postoperative complications,toxicity,survival rate and peritoneal recurrence rate in two groups were observed.Results:There was no sharp difference in the postoperative complications and toxicity between the two groups.The 3，5 yearsurvival rate were 86.1%,60.2% and 58.3%,29.4% in IPHPC group and CV group.The 3,5 yearperitoneal cavity recurrence rate were 5.6%,20.6%and 27.8%,53% in IPHPC group and CV group.There were significant differences in survival rate and peritoneal recurrence rate between the two groups.Conclusion:Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis can prevent recurrence and metastasis effectively,and improve the survival rate and quality of life of postoperative gastric cancer patients.
【KEY WORDS】Stomach neoplasms·Intraperitoneal hypethermic perfusion chemotherapy·Chemotherapy of venoclysis
胃癌施行手术治疗后，仍有50%以上的患者死于肿瘤的腹膜种植复发[1]，所以防治腹膜种植复发对提高胃癌疗效十分重要。为探讨腹腔热灌注化疗的疗效，我们于1999年开始对胃癌术后患者分别观察腹腔热灌注化疗联合静脉化疗和静脉化疗效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1999年1月至2002年12月，140例患者均行胃癌根治术(D2)，其中男87例，女63例，年龄27~74岁，中位年龄54岁。病理类型：高分化腺癌38例，中分化腺癌51例，低分化腺癌41例，黏液腺癌10例。行根治性远端胃大部切除术84例，根治性近端胃大部切除术46例，全胃切除术10例。140例患者采用信封随机分组：腹腔热灌注化疗联合静脉化疗组(腹腔热灌注组)72例和静脉化疗组68例。
1.2 治疗方法 (1)静脉化疗组：化疗方案为艾恒130mg/m2,静脉点滴，第1天；CF200mg/m2，静脉点滴，第1~5天；5Fu600mg/m2，静脉点滴(4h以上)，第1~5天。21d为1周期。共行6周期。静脉化疗组仅行静脉化疗。(2)腹腔热灌注组：术毕关腹前将化疗泵主体植入腹部切口右侧肋弓下缘皮下组织内，给药管穿过腹直肌及腹膜层进入腹腔，妥善固定，手术结束时予以腹腔热灌注化疗1次，静脉化疗组患者手术结束时仅行腹腔冲洗。腹腔内给药方案：利多卡因100mg，5Fu1g，DDP60mg，IL2200万U，Dex5mg，加入生理盐水1000ml内，预热后用自制保温装置保温，使入腹药液温度保持在43℃~45℃，经腹腔化疗泵灌入腹腔，流速>40ml/min。灌注结束后，协助患者更换体位，以便药液在腹腔内均均弥散分布。腹腔热灌注组患者在静脉化疗的第1天行腹腔热灌注化疗1次，余同静脉化疗组。
1.3 观察指标 观察两组患者治疗后并发症，不良反应，术后生存率及腹腔复发率。不良反应按WHO标准分为0~Ⅳ度，Ⅲ~Ⅳ度为严重毒副反应。
1.4 统计学分析 采用SPSS11.0统计软件进行t检验，P<0.05有统计学意义。
2 结 果
2.1 术后并发症 两组病例均无发生吻合口瘘、腹腔感染、切口裂开、腹腔内出血、粘连性肠梗阻等严重并发症。腹腔热灌注组有3例术后出现上腹部疼痛，对症治疗症状逐渐消失。
2.2 不良反应 两组病例均完成治疗。腹腔热灌注组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)35例(48%)，其中WBC下降8例，PLT下降7例，口腔炎4例，恶心呕吐14例，ALT升高2例；静脉化疗组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)29例(43%)，其中WBC下降7例，PLT下降5例，口腔炎5例，恶心呕吐11例，ALT升高1例。两组严重毒副反应差异无统计学意义。
2.3 生存率及腹腔复发率 两组患者随诊率100%，随访时间8~62个月。术后3年、5年生存率腹腔热灌注组分别为86.1%和58.3%，静脉化疗组分别为60.2%和29.4%；腹腔复发率分别为5.6%，20.6%和27.8%,53.0%。两组术后3年、5年生存率和腹腔复发率差异均有统计学意义(P<0.05)。死亡原因主要为肝转移、腹腔复发、腹水、残胃癌等。
3 讨 论
现代随着外科手术器械和手术技术的不断进步，胃癌的手术可切除率及根治程度均明显提高，胆胃癌患者预后并不理想，其主要原因是术后肿瘤腹腔内复发和肝转移。刘庆华[1]的研究表明，进展期胃癌腹腔游离癌细胞的阳性率：肉眼浆膜受侵者66.7%，可疑受侵者为18.8%。由于手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术切断血管、淋巴管其内的癌栓随血液、淋巴液入腹腔，加上腹膜的手术损伤及切口愈合过程中产生的生长因子促进癌细胞生长，最终导致腹腔内种植转移[2]。腹腔内癌细胞被手术区域纤维素样物凝固后形成保护层，使之不易被免疫细胞吞噬，形成残存小癌灶。患者因手术和麻醉打击，机体免疫力下降，加上炎症周围的生长因子能促进癌细胞生长，癌细胞不断增殖，最终导致局部复发和肝转移。陈俊青等[3]报道约有50%的患者5年内死于腹膜转移。由于“腹腔血浆屏障”作用，静脉化疗时腹腔内化疗药物浓度极低，研究表明抗肿瘤作用的强弱与肿瘤瘤灶周围的抗肿瘤药物的浓度成正比，同时应注意影响化疗效果的因素[4]。肿瘤组织细胞具有热敏感性Shiginasa等[5]研究发现42~44℃的热效应能使癌细胞染色体破坏，溶酶体释放，直接破坏肿瘤细胞，同时增强细胞膜通透性，有利于化疗药物的吸收与渗透，并能增强化疗药物如铂类、蒽环类的细胞毒性作用，对微小转移灶则利用其肿瘤组织反射调节散热能力差，使肿瘤血管痉挛，导致微循环不可逆损害。腹腔热灌注化疗是将热疗和局部化疗相结合，将化疗灌注液加温到42~44℃直接注入腹腔，一方面利用热效应杀灭肿瘤细胞，另一方面利用腹膜对抗癌药物的弥散屏障作用，腹腔内积聚了高浓度的抗癌药物，腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5~8倍，延长了药物对癌细胞的作用时间，同时也提高了门静脉和肝脏中的药物浓度，有利于预防和治疗门静脉内癌细胞和肝内微小转移灶[6]。由于肝脏的首过作用，外周血浓度极低，降低了抗癌药物的毒副作用[7]，提高了患者对化疗药物的耐受性。丁雅芳等[8]将43例结直肠癌根治术或姑息性手术切除后随机分为腹腔灌注化疗组21例和静脉化疗组22例。两组中均未出现腹腔内出血、腹膜炎、肠梗阻、吻合口瘘等。毒副作用：腹腔灌注组38.1%出现轻微腹胀等胃肠反应，均无白细胞及血小板减少等骨髓抑制，无脱发现象；静脉化疗组81.8%出现明显消化道症状，18.2%骨髓抑制27.3%静脉炎。本研究在胃癌术后常规静脉化疗的基础上加用腹腔热灌注化疗，术后生存率明显高于单纯静脉化疗；而腹腔复发率腹腔热灌注化疗组明显低于单纯静脉化疗组，术后并发症及不良反应发生率无显著性差别。故腹腔热灌注化疗安全有效，操作方便，副作用少，胃癌术后早期应用可明显提高胃癌患者术后生存率及生存质量。
参 考 文 献
[1]刘庆华，陈俊青.胃癌浆膜类型病理特点与腹腔内游离癌细胞关系的临床研究[J].中华肿瘤杂志，1988，(6)：430432.
[2]Sugarbaker PH,Cunliffe WJ,Beliliveau J,et al.Rationale for interrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer[J].Semin Oncol，1989，16(1)：83
[3]陈俊青.胃癌的外科治疗进展[J].实用外科杂志，1991，11(8.9)：426427.
[4]张小桥,孙景洛，范西红.胃癌辅助化疗的系统评价[J].中国现代普通外科进展,2005,8(6):324327.
[5]Shigmasa K,Ryuidi H,Michio M,et al.Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by CHPP with MMC[J].Cancer,1998,61(2):232233.
[6]张明智，吴孔明，韩新巍.恶性肿瘤治疗新进展[M].北京：中国医学科技出版社,1994.125130.
[7]韩晓燕，卫洪波，连建学,等.5氟尿嘧啶三种给药途径的药代动力学研究[J].河南医科大学报,1996,31(4):2730.
[8]丁雅芳，吕红霞，王鲜茹，等.直肠癌术后行腹腔热灌注化疗的临床应用[J].中国误诊学杂志,2002,2(3):403404
1山东省济南市中心医院 普外科 (山东 济南 250013)
2山东省立医院 普外科 (山东 济南 250021), 百拇医药(陈军 吴泰璜 苏妍 宋钊 林黎明)
【关键词】胃肿瘤·腹腔热灌注化疗·静脉化疗
Clinical study of postoperative intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with venoclysis for gastric cancer
CHEN Jun1,WU Taihuang2,SU Yan1,SONG Zhao1,LIN Liming2
1Department of General Surgery,Jinan Central Hospital of Shandong Province(Jinan
250012,China)
2Department of General Surgery,Shandong Provincial Hospital(Jinan 250021,China)
【ABSTRACT】Objective:To study the effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis on postoperative gastric cancer.Methods:140 postoperative patients with gastric cancer were divided into IPHPC group(n=72) and chemotherapy of venoclysis group(n=68).The intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy and chemotherapy of venoclysis were applied for the patients in IPHPC group at one time.Postoperative complications,toxicity,survival rate and peritoneal recurrence rate in two groups were observed.Results:There was no sharp difference in the postoperative complications and toxicity between the two groups.The 3，5 yearsurvival rate were 86.1%,60.2% and 58.3%,29.4% in IPHPC group and CV group.The 3,5 yearperitoneal cavity recurrence rate were 5.6%,20.6%and 27.8%,53% in IPHPC group and CV group.There were significant differences in survival rate and peritoneal recurrence rate between the two groups.Conclusion:Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with venoclysis can prevent recurrence and metastasis effectively,and improve the survival rate and quality of life of postoperative gastric cancer patients.
【KEY WORDS】Stomach neoplasms·Intraperitoneal hypethermic perfusion chemotherapy·Chemotherapy of venoclysis
胃癌施行手术治疗后，仍有50%以上的患者死于肿瘤的腹膜种植复发[1]，所以防治腹膜种植复发对提高胃癌疗效十分重要。为探讨腹腔热灌注化疗的疗效，我们于1999年开始对胃癌术后患者分别观察腹腔热灌注化疗联合静脉化疗和静脉化疗效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 1999年1月至2002年12月，140例患者均行胃癌根治术(D2)，其中男87例，女63例，年龄27~74岁，中位年龄54岁。病理类型：高分化腺癌38例，中分化腺癌51例，低分化腺癌41例，黏液腺癌10例。行根治性远端胃大部切除术84例，根治性近端胃大部切除术46例，全胃切除术10例。140例患者采用信封随机分组：腹腔热灌注化疗联合静脉化疗组(腹腔热灌注组)72例和静脉化疗组68例。
1.2 治疗方法 (1)静脉化疗组：化疗方案为艾恒130mg/m2,静脉点滴，第1天；CF200mg/m2，静脉点滴，第1~5天；5Fu600mg/m2，静脉点滴(4h以上)，第1~5天。21d为1周期。共行6周期。静脉化疗组仅行静脉化疗。(2)腹腔热灌注组：术毕关腹前将化疗泵主体植入腹部切口右侧肋弓下缘皮下组织内，给药管穿过腹直肌及腹膜层进入腹腔，妥善固定，手术结束时予以腹腔热灌注化疗1次，静脉化疗组患者手术结束时仅行腹腔冲洗。腹腔内给药方案：利多卡因100mg，5Fu1g，DDP60mg，IL2200万U，Dex5mg，加入生理盐水1000ml内，预热后用自制保温装置保温，使入腹药液温度保持在43℃~45℃，经腹腔化疗泵灌入腹腔，流速>40ml/min。灌注结束后，协助患者更换体位，以便药液在腹腔内均均弥散分布。腹腔热灌注组患者在静脉化疗的第1天行腹腔热灌注化疗1次，余同静脉化疗组。
1.3 观察指标 观察两组患者治疗后并发症，不良反应，术后生存率及腹腔复发率。不良反应按WHO标准分为0~Ⅳ度，Ⅲ~Ⅳ度为严重毒副反应。
1.4 统计学分析 采用SPSS11.0统计软件进行t检验，P<0.05有统计学意义。
2 结 果
2.1 术后并发症 两组病例均无发生吻合口瘘、腹腔感染、切口裂开、腹腔内出血、粘连性肠梗阻等严重并发症。腹腔热灌注组有3例术后出现上腹部疼痛，对症治疗症状逐渐消失。
2.2 不良反应 两组病例均完成治疗。腹腔热灌注组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)35例(48%)，其中WBC下降8例，PLT下降7例，口腔炎4例，恶心呕吐14例，ALT升高2例；静脉化疗组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)29例(43%)，其中WBC下降7例，PLT下降5例，口腔炎5例，恶心呕吐11例，ALT升高1例。两组严重毒副反应差异无统计学意义。
2.3 生存率及腹腔复发率 两组患者随诊率100%，随访时间8~62个月。术后3年、5年生存率腹腔热灌注组分别为86.1%和58.3%，静脉化疗组分别为60.2%和29.4%；腹腔复发率分别为5.6%，20.6%和27.8%,53.0%。两组术后3年、5年生存率和腹腔复发率差异均有统计学意义(P<0.05)。死亡原因主要为肝转移、腹腔复发、腹水、残胃癌等。
3 讨 论
现代随着外科手术器械和手术技术的不断进步，胃癌的手术可切除率及根治程度均明显提高，胆胃癌患者预后并不理想，其主要原因是术后肿瘤腹腔内复发和肝转移。刘庆华[1]的研究表明，进展期胃癌腹腔游离癌细胞的阳性率：肉眼浆膜受侵者66.7%，可疑受侵者为18.8%。由于手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术切断血管、淋巴管其内的癌栓随血液、淋巴液入腹腔，加上腹膜的手术损伤及切口愈合过程中产生的生长因子促进癌细胞生长，最终导致腹腔内种植转移[2]。腹腔内癌细胞被手术区域纤维素样物凝固后形成保护层，使之不易被免疫细胞吞噬，形成残存小癌灶。患者因手术和麻醉打击，机体免疫力下降，加上炎症周围的生长因子能促进癌细胞生长，癌细胞不断增殖，最终导致局部复发和肝转移。陈俊青等[3]报道约有50%的患者5年内死于腹膜转移。由于“腹腔血浆屏障”作用，静脉化疗时腹腔内化疗药物浓度极低，研究表明抗肿瘤作用的强弱与肿瘤瘤灶周围的抗肿瘤药物的浓度成正比，同时应注意影响化疗效果的因素[4]。肿瘤组织细胞具有热敏感性Shiginasa等[5]研究发现42~44℃的热效应能使癌细胞染色体破坏，溶酶体释放，直接破坏肿瘤细胞，同时增强细胞膜通透性，有利于化疗药物的吸收与渗透，并能增强化疗药物如铂类、蒽环类的细胞毒性作用，对微小转移灶则利用其肿瘤组织反射调节散热能力差，使肿瘤血管痉挛，导致微循环不可逆损害。腹腔热灌注化疗是将热疗和局部化疗相结合，将化疗灌注液加温到42~44℃直接注入腹腔，一方面利用热效应杀灭肿瘤细胞，另一方面利用腹膜对抗癌药物的弥散屏障作用，腹腔内积聚了高浓度的抗癌药物，腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5~8倍，延长了药物对癌细胞的作用时间，同时也提高了门静脉和肝脏中的药物浓度，有利于预防和治疗门静脉内癌细胞和肝内微小转移灶[6]。由于肝脏的首过作用，外周血浓度极低，降低了抗癌药物的毒副作用[7]，提高了患者对化疗药物的耐受性。丁雅芳等[8]将43例结直肠癌根治术或姑息性手术切除后随机分为腹腔灌注化疗组21例和静脉化疗组22例。两组中均未出现腹腔内出血、腹膜炎、肠梗阻、吻合口瘘等。毒副作用：腹腔灌注组38.1%出现轻微腹胀等胃肠反应，均无白细胞及血小板减少等骨髓抑制，无脱发现象；静脉化疗组81.8%出现明显消化道症状，18.2%骨髓抑制27.3%静脉炎。本研究在胃癌术后常规静脉化疗的基础上加用腹腔热灌注化疗，术后生存率明显高于单纯静脉化疗；而腹腔复发率腹腔热灌注化疗组明显低于单纯静脉化疗组，术后并发症及不良反应发生率无显著性差别。故腹腔热灌注化疗安全有效，操作方便，副作用少，胃癌术后早期应用可明显提高胃癌患者术后生存率及生存质量。
参 考 文 献
[1]刘庆华，陈俊青.胃癌浆膜类型病理特点与腹腔内游离癌细胞关系的临床研究[J].中华肿瘤杂志，1988，(6)：430432.
[2]Sugarbaker PH,Cunliffe WJ,Beliliveau J,et al.Rationale for interrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer[J].Semin Oncol，1989，16(1)：83
[3]陈俊青.胃癌的外科治疗进展[J].实用外科杂志，1991，11(8.9)：426427.
[4]张小桥,孙景洛，范西红.胃癌辅助化疗的系统评价[J].中国现代普通外科进展,2005,8(6):324327.
[5]Shigmasa K,Ryuidi H,Michio M,et al.Prophylactic therapy for peritoneal recurrence of gastric cancer by CHPP with MMC[J].Cancer,1998,61(2):232233.
[6]张明智，吴孔明，韩新巍.恶性肿瘤治疗新进展[M].北京：中国医学科技出版社,1994.125130.
[7]韩晓燕，卫洪波，连建学,等.5氟尿嘧啶三种给药途径的药代动力学研究[J].河南医科大学报,1996,31(4):2730.
[8]丁雅芳，吕红霞，王鲜茹，等.直肠癌术后行腹腔热灌注化疗的临床应用[J].中国误诊学杂志,2002,2(3):403404
1山东省济南市中心医院 普外科 (山东 济南 250013)
2山东省立医院 普外科 (山东 济南 250021), 百拇医药(陈军 吴泰璜 苏妍 宋钊 林黎明)