创新中药给药系统正当其时——第二届中药现代化新剂型新技术国际学术会议在天津召开
日前，由世界中医药联合会中药新型给药系统专业委员会、中国中医药研究促进会主办的“第二届中药现代化新剂型新技术国际学术会议”在天津召开。
会上，有关专家指出，当今世界新药研发模式已由原来的以新化合物实体为主体的ヒ荒J剑湮禄衔锸堤逵敫┫低炒葱缕胪凡⒔男履J健O执?br>新型给药系统的研发已成为制药行业发展最快的领域之一。在我国，近年来随着中药法规政策的完善，以及企业对品种更新的迫切需求，中药新型给药系统研究飞速发展，一些产品在生产工艺和质量控制等方面较传统制剂有了大幅度提高。在本届会议上，来自美国、英国、日本以及国内的近百名药学专家，围绕中药新型给药系统研究进展、高分子材料应用、中药创新等问题，进行了内容丰富的专题报告和讨论，从而进一步明确了中药新型给药系统研究的方向。
■中药新型给药系统研究生机盎然
有关资料显示，目前全球给药系统市场大约为1000亿美元。未来5年内，其将以平均20%的速率增长。到2010年，给药系统将占整个医药市场的20%以上，销售额可达2200亿美元。中药作为中华民族的瑰宝，在这个诱人的领域中将如何发展？南京中医药大学副校长段金廒教授针对近年来我国中药新型给药系统研究进展所做的总结，为人们展示了一个美好的发展前景。
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◆中药给药系统研究渐受重视
随着现代先进科学技术的广泛渗入，中药制剂新技术、新剂型、新设备和新辅料得到迅猛发展，其中给药系统研究已成为当前中药制剂研究的前沿和热点。
段金廒教授进一步介绍说，国内于20世纪90年代开始中药给药系统研究，经过10多年的发展，在一些领域取得了重要进展。目前，我国已有正清风痛宁缓释片(抗风湿和类风湿)和雷公藤缓释片(抗类风湿)两个中药新剂型上市；已进入或即将进入临床研究的有灯盏花素缓释片(治疗脑血管疾病)、黄杨宁缓释片(治疗心脏病)，银杏叶缓释片(治疗脑血管疾病)和苦参素缓释片(治疗乙肝)等十喔銎分帧＝刂两衲辏夜焉昵胗泄刂幸┗嚎厥秃桶邢蚋┫低车淖ɡ?br>近40项，具有代表性的专利有：马钱子生物碱脂质体及其制备方法、复方白芨微球、中药丹参有效部位及其缓释制剂与医药用途和制备方法、灯盏花素缓释胶囊及其制备方法、生脉缓释胶囊及其制备方法、含中药环维黄杨星D的缓释微丸和胶囊及制备方法、齐墩果酸口服缓释片剂的制备方法、复方丹参缓释片及制备方法等。
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令人欣喜的是，中药给药系统的基础研究近年来得到了国家自然科学基金的大力支持。据了解，1999~2005年，国家自然科学基金共资助中药给药系统项目17项。在1999~2003年间，国家自然科学基金中药制剂学受理与资助的项目中，有关中药缓释给药系统的申请项目涉及蜂毒素、姜黄素、蒺藜茎叶总皂苷、薤白提取物、黄山药、麝香保心丸等药物；中药靶向给药系统涉及抗肿瘤毒性生物碱智能高分子及其载药纳米凝胶、苦参碱脂质体、纳米水飞蓟宾免疫脂质体、蟾毒灵纳米粒注射剂、土贝母皂苷微囊、三苯氧胺草乌脂质体、姜黄素固体脂质纳米粒、纳米雄黄、葛根素纳米粒、双黄连纳米球、羟基喜树碱长循环固体纳米粒、丹参酮口服纳米载体系统、大蒜油固体脂质纳米粒、薤白提取物淀粉纳米粒等；中药定位给药系统涉及中药口服结肠定位给药系统的基础研究等；中药透皮给药系统涉及中药保肝有效成分透皮给药系统、复方丹参透皮给药系统、附子及其小复方四逆汤水凝胶的电致孔透皮给药等。
◆口服缓控释给药系统百花齐放
据段金廒教授介绍，缓释和控释制剂是中药给药系统的重点发展方向，其中以单体有效成分和单味中药的有效部位的缓控释制剂研究为多，这些缓释制剂较之普通制剂具有更好的性能。如正清风痛宁缓释片，由中药青风藤的主要有效成分盐酸青藤碱以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备而成，对类风湿性关节炎的总有效率较普通片显著提高，且毒副作用明显降低。雷公藤缓释片，由中药雷公藤的乙酸乙酯部位采用骨架缓释技术和双层压片工艺制成，分为速释和缓释两个部分，服用后30%的雷公藤有效成分在胃内释放，并迅速达到治疗血药浓度，70%在肠道缓慢释放，保持体内有效血药浓度。与普通片比，其生物利用度高且毒副作用降低。灯盏花素骨架型缓释微丸，以乙基纤维素和硬脂酸等为骨架材料，采用挤出滚圆法制备，能达到缓释12小时的设计要求，释药机制为药物扩散兼骨架溶蚀。此外，还有灯盏花素亲水凝胶骨架缓释片、葛根黄酮缓释胶囊、莲子心总碱缓释片、苦参碱缓释片、银杏叶缓释片、绞股蓝总皂苷缓释微球、大黄提取物控释片等研究。
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近年来，中药复方的缓控释制剂研究开始引起重视，国内对此研究较多。例如：左金缓释胶囊，是将左金丸提取物制成微丸，以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮为缓释包衣材料包衣，装入硬胶囊制成。其缓释特征明显，有效成分小檗碱两小时累积释放量为20%~30%，6小时累积释放量为40%~50%，12小时达到77%。桂甘控释胶囊，采用乙基纤维素和聚乙二醇作载体，将中药复方桂甘汤提取物制成固体分散体，再装入硬胶囊制备成控释胶囊。体外实验表明，其释药速度接近零级。其他还有双黄补缓释药条、复方中药舒胸缓释制剂、麝香保心pH值依赖型梯度释药微丸等研究报道。
◆口服定位给药系统“锁定”胃肠道
口服定位给药系统主要包括胃滞留制剂和结肠靶向制剂，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道特定部位，以速释或缓释的形式释放药物，能显著提高治疗消化道局部性疾病药物的疗效。据介绍，目前的研究已证明，中药复方胃幽漂浮片，能在胃内长时间释放有效成分，可提高药物对胃幽门螺旋杆菌的直接杀灭作用。复方罗布麻胃漂浮型控释片，可提高药物在胃及小肠上端的吸收率。此外，国内研究人员还对小金丹胃漂浮缓释胶囊、元胡止痛胃漂浮型控释片、总丹酚酸胃内滞留缓释片和肠安康结肠定位微丸等进行了深入研究。
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◆靶向给药系统研究“瞄准”癌症
据段金廒教授介绍，靶向给药系统是通过载体将药物选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构，其常用载体有脂质体、微球、微囊和纳米粒等。国内外研究人员在紫杉醇脂质体和中药毒性生物碱脂质体方面进行了大量研究工作。许多中药生物碱，如喜树碱、高三尖杉酯碱等具有显著的抗癌作用，但毒副作用较大，而将其制成脂质体后，可提高肿瘤组织的药物量，提高疗效，降低毒副作用。我国研究人员将喜树碱包封于由二棕榈磷脂酰胆碱-神经鞘磷脂-磷脂酰肌醇组成的脂质体，当总磷脂与药物的摩尔比为40誜1、胆固醇的摩尔分数为1%时，可得到较高包封率，其血浆体外释放特性为4小时内迅速释放50%，随后的120小时内缓慢释放总药量的50%。药理研究表明，其具有明显的抗肿瘤活性和较小的宿主毒性。另外，目前国内涉及脂质体研究的品种还有人参皂苷脂质体、甘草次酸表面修饰脂质体、甘草酸单铵脂质体、紫杉醇磁性长循环脂质体、硫酸黄连素脂质体、汉防己甲素经脂质体、丹参多相脂质体和香菇多糖脂质体等。
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微球也是一种重要的中药靶向给药载体。国外研究人员用聚乳酸等为载体材料，制备了粒径为10~30微米和30~100微米的紫杉醇微球，其包封率为95%~100%，载药量为0.6%，50天后紫杉醇从微球中释放了10%~13%。动物模型实验显示，紫杉醇微球可经动脉栓塞方法靶向治疗肿瘤。此外，汉防己甲素白蛋白缓释微囊、土贝母皂苷缓释微囊、莪术油明胶微球、黄芪多糖纳米粒、斑蝥素微球、去甲斑蝥素纳米粒和中药复方散结化瘀冲剂磁性微球等的研究也在深入进行。
◆促渗剂促进透皮给药系统研究 《谓疴诮淌谥赋觯罢倚碌耐钙ご偕梁托滦屯钙じ┰靥逡蕴岣咧幸┯行?br>成分透皮速率和增加透皮量是中药透皮给药系统研究的重要课题。中药挥发油及其联合应用作为新型促渗剂日益引起人们的重视，其中一些活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、冰片等，都能提高皮肤细胞的通透性和刺激皮肤腺体开口增大。相关研究表明，一般的桉叶油能增加氟尿嘧啶对大鼠皮肤的渗透率达59.6倍，弱于氮酮89.5倍，但其刺激性远低于氮酮；将桉叶油提纯为95%以上纯度的桉油精后，其透皮促进效果大增，与氮酮拉近(82.6倍)，而桉油精中主要成分四氢香叶醇对曲马多的透皮促进效果较氮酮强1.2倍。
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研究还发现，将麝香酮制成HP-β-环糊精包合物则透皮速率减慢；促渗剂对青藤碱脂质体透皮贴剂经皮渗透的影响研究显示，氮酮、油酸和丙二醇等促渗剂可导致脂质体双分子层结构的破坏，引起药物渗漏，不利于脂质体透皮吸收；将葛根素制成磷脂复合物后，其脂溶性加强，导致透皮速率增加。
■高分子材料在透皮制剂研究中大显身手
近年来，随着材料学的快速发展，高分子材料在药用辅料中占有越来越大的比重。在本届会议上，来自中国医学科学院药用植物研究所的曹韧楠教授介绍说，在中药透皮吸收制剂中，高分子材料的应用相比化学药物要少，这主要是由于中药新剂型的研究起步较晚。我国传统的中医药内病外治理论及累积下来的临床资料为中药透皮研究的发展提供了丰富的物质基础。随着中药新剂型研究的深入，更多的高分子材料会在中药透皮制剂的研制中大显身手，从而促进中药新剂型的发展。
◆促进巴布剂基质研究
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中药巴布剂是目前中药给药系统研究的热点。这种剂型是将药材提取物、药材与适宜的亲水性基质混匀后，涂于背衬材料而制成的外用制剂。这是使用高分子材料较为广泛的一种中药透皮给药剂型。据曹韧楠教授介绍，目前的巴布剂存在一定问题，如黏弹性差，受皮肤汗液的影响易从皮肤滑落，有的经较长时间放置后膏体发生硬化等。这些都与基质配方和制备工艺有着密切的关系。合理利用各种高分子材料结合新技术是解决这些问题的关键。
巴布剂的基质材料主要包括黏着剂、填充剂、保湿剂和透皮吸收促进剂等。其中，填充剂多为无机物，如高岭土、微粉硅胶等；保湿剂一般为甘油、聚乙二醇、山梨醇等多价醇。高分子材料主要用作黏着剂，有的兼有保湿作用，是巴布剂膏体产生黏性的主要物质。其按来源又可分为天然、半合成及合成三大类，以合成类高分子材料应用最多，聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠和甲基纤维素等都是常用的巴布剂黏着剂。
曹韧楠教授强调，同种黏着剂由于型号、规格不同，在性质上也表现出差异，而这些差异对巴布剂基质成型有较大影响。因此，应该根据实验研究，选出一种或几种型号的黏着剂共同使用来求得最佳效果。近年来，国内一些学者采用均匀设计法或正交设计法研究巴布剂的基质，对其配方进行设计和优化。如聚丙烯酸钠为白色粉末，吸湿性强，属于具有两性基团的高分子树脂，可慢慢溶于水，形成极黏稠的透明液体，是巴布剂中普遍应用的高分子材料。根据其聚合程度的不同，分子量从一万到数百万不等。我国研究人员邓启焕等曾在水溶性高分子基质中药贴膏剂的研制中，采用正交设计法考察基质组成对胶层物理性质的影响。实验结果表明，聚丙烯酸钠的用量是反应贴膏剂黏贴性指标——剥离强度的主要因素。
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目前，我国科研人员不仅考察了高分子材料用量及种类对于基质成型的影响，还研究了高分子材料对巴布剂释药性能方面的影响。我国研究人员曾以吴茱萸次碱作为测定指标，采用垂直式Franz扩散池对两种不同骨架材料配方进行体外释放度的研究。结果表明，聚丙烯酸树脂与天然高分子物质组成的基质，其释药速率略高于聚丙烯酸树脂与半合成高分子物质组成的基质。
◆控制凝胶剂释放
凝胶剂是药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。曹韧楠教授介绍说，为了使形成的凝胶具有一定的塑性流变学性质，构成基质的高分子材料必须具有良好的溶胀性能。常用的材料有：天然类的树胶、西黄蓍胶、明胶、海藻酸、黄原胶、琼脂等，天然物质的衍生物，如羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素，以及合成的聚合物，如卡波姆等。
卡波姆为白色粉末，是合成的丙烯酸与烯丙基季戊四醇醚交联的高分子聚合物，具有很好的黏合性、凝胶性及成膜性，此外还可用作乳化剂和助悬剂以及片剂的黏合剂，是凝胶剂中应用最多的基质材料，作为凝胶剂使用的常用浓度为0.5%~2.0%。卡波姆有多种不同型号，凝胶剂常用的有940和934P等。国内研究人员以卡波姆为基质制备中药复方防感凝胶剂。该制剂具有水溶性基质的特点，释药快，作用迅速，不油腻，易涂布，对皮肤和黏膜无刺激，质量稳定。
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高分子材料不仅是构成凝胶剂的基质，在控制药物释放速率上也有着重要的作用。国内研究人员以卡波姆、聚维酮等为基质，制备了丹参酮亲水凝胶，使用改良Franz扩散池进行体外释药研究。结果表明，5种凝胶剂的释药过程均表现为零级释放，通过调节凝胶实那姿⑶子捅戎悼梢钥刂浦苄砸┪锸头牛?br>入适量的聚维酮，不仅可以增加凝胶的黏着力，还可以提高释药速率。
◆压敏胶应用研究有待深入
曹韧楠教授介绍说，在化学药物的透皮贴剂中，高分子材料的应用较为广泛，骨架材料、控释膜材料、压敏胶、背衬材料及保护膜等都离不开高分子材料，但它们在中药透皮贴剂中的使用相对较少，其中压敏胶在中药透皮制剂中的应用研究相对占多数。
丙烯酸酯类压敏胶是以丙烯酸高级酯为主要成分与其他丙烯酸类单体共聚而制得，具有优良的黏合性、耐老化性、耐光性和耐水性。霍宁波等将冠心膏浸膏、伤痛宁浸膏与丙烯酸酯压敏胶及其他辅料混合制成贴片，并进行制备工艺优化，发现通过优化基质组方和制备工艺，在保证贴片各项黏附性能的基础上可增加丙烯酸酯压敏胶中中药浸膏的载药量。
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■提高中药创新药的“原创性”
烟台大学药学院的刘珂教授在会议中指出，近年来在我国开发的大批关于中药有效成分和有效部位的新药中，很多制剂的临床疗效不及中药复方，“原创性不高、临床效果不肯定”，已成为不争的事实。其原因除靶点单一外，生物利用度低也是重要原因之一。在中药汤剂中，由于分子复合物的形成和分子间的增溶、助溶作用，使得大多数成分可以经口服吸收。但很多天然产物经纯化后，其口服生物利用度发生了很大变化。
刘珂教授指出，新药的纯度高并不等于科技含量高。现代创新药物的根本创新点在于新的治疗靶点、有临床价值的老靶点及先导化合物。因此，一个原创新药应该有新治疗靶点和治疗前景，与该靶点相关的现有药物比较，这个药物有自身的特点和优势。
中药注射剂的研发也存在一定“误区”。在这方面，市场需求起了主导作用。刘珂教授说，实际上，中药及天然药物的“特长”在于治疗慢性疾病。除急救用药外，中药新药剂型的首选应该是口服制剂。从药物安全性的角度考虑，不经过胃肠道直接进入血液的给药途径是十分危险的，特别是毒副作用往往是浓度依赖性的，如在短时间内使血药浓度达到一个高峰，往往会对机体造成较大的损伤，而采用指纹图谱和纯化技术等技术手段难以从根本上解决注射给药的不良反应问题。因此，除急救用药外，应提倡优先采用口服剂型，相关研究应侧重于解决中药及天然药物的口服生物利用度问题。
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■中药给药系统研究两大问题待破解
“当前有两大问题阻碍了中药给药系统的发展，”南京中医药大学副校长段金廒教授说，一是缺乏中药现代给药系统研究的剂型设计理论、制备技术平台和质量评价方法。现有缓控释和靶向给药系统理论和技术是为单一成分的化学药物量身定做的，因此仅适用于中药单体成分。目前，存在盲目照搬西药研究模式开展中药给药系统研究的情况，其研究成果往往很难实现产业化。二是对制剂处方设计前的基础研究不够重视。目前，大多数中药给药系统的研究缺乏对中药处方的药效物质基础和作用机理的系统研究，以及对直接用于制剂的中药提取精制物的理化性质(溶解度、溶出速度、稳定性、酸碱性)、生物药剂学、药物动力学、量效关系等方面的研究，对中药提取分离方法的选择通常是靠主观推测，这样往往导致一些有效成分的损失。由于中药提取精制物性质不明，也导致辅料选择、制剂成型和质量控制十分困难。
■无针注射剂存在技术“瓶颈”
, 百拇医药 近年来，随着许多关键技术得到解决，例如装量差异、无菌技术等，使无针注射给药系统取得了长足的进步，其被认为是最有前景的新型给药系统之一。目前，国外对无针注射剂的研究已经进入市场开发阶段，英国、美国在该领域处于领先地位。但是，无针注射给药系统在技术方面仍存在一些有待解决的问题。
中国人民解放军302医院全军中药研克闹苄裨诒敬位嵋樯暇痛酥赋觯?br>一是给药量小。无针注射液一般的给药体积在0.1~1毫升，现有的产品中最大注射体积不超过1.5毫升。若体积太大，则会引起严重的疼痛。因此限制了无针注射剂的应用。二是无针注射器加工难度大。其喷射孔的直径要控制在76~360微米之间，加工精度要求高，且批量生产较难。粉末无针注射器喷管内表面光洁度要求高，其微型独立气室需要特殊设计和生产，但目前国内加工业远不具备满足设计要求的加工能力。三是弹簧动力无针注射器工作稳定性差，易引起给药剂量差异。高压气体动力无针注射器产生极其难受的爆破噪音，可能造成严重的局部刺激性。因此，研究不损失给药性能的消音器和选择恰当的爆破压力，成为完善此系统的关键。另外，对于弹药激发无针注射剂，要实现远程给药，仍有很多技术问题需要解决。
本报记者 马艳红, http://www.100md.com
会上，有关专家指出，当今世界新药研发模式已由原来的以新化合物实体为主体的ヒ荒J剑湮禄衔锸堤逵敫┫低炒葱缕胪凡⒔男履J健O执?br>新型给药系统的研发已成为制药行业发展最快的领域之一。在我国，近年来随着中药法规政策的完善，以及企业对品种更新的迫切需求，中药新型给药系统研究飞速发展，一些产品在生产工艺和质量控制等方面较传统制剂有了大幅度提高。在本届会议上，来自美国、英国、日本以及国内的近百名药学专家，围绕中药新型给药系统研究进展、高分子材料应用、中药创新等问题，进行了内容丰富的专题报告和讨论，从而进一步明确了中药新型给药系统研究的方向。
■中药新型给药系统研究生机盎然
有关资料显示，目前全球给药系统市场大约为1000亿美元。未来5年内，其将以平均20%的速率增长。到2010年，给药系统将占整个医药市场的20%以上，销售额可达2200亿美元。中药作为中华民族的瑰宝，在这个诱人的领域中将如何发展？南京中医药大学副校长段金廒教授针对近年来我国中药新型给药系统研究进展所做的总结，为人们展示了一个美好的发展前景。
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◆中药给药系统研究渐受重视
随着现代先进科学技术的广泛渗入，中药制剂新技术、新剂型、新设备和新辅料得到迅猛发展，其中给药系统研究已成为当前中药制剂研究的前沿和热点。
段金廒教授进一步介绍说，国内于20世纪90年代开始中药给药系统研究，经过10多年的发展，在一些领域取得了重要进展。目前，我国已有正清风痛宁缓释片(抗风湿和类风湿)和雷公藤缓释片(抗类风湿)两个中药新剂型上市；已进入或即将进入临床研究的有灯盏花素缓释片(治疗脑血管疾病)、黄杨宁缓释片(治疗心脏病)，银杏叶缓释片(治疗脑血管疾病)和苦参素缓释片(治疗乙肝)等十喔銎分帧＝刂两衲辏夜焉昵胗泄刂幸┗嚎厥秃桶邢蚋┫低车淖ɡ?br>近40项，具有代表性的专利有：马钱子生物碱脂质体及其制备方法、复方白芨微球、中药丹参有效部位及其缓释制剂与医药用途和制备方法、灯盏花素缓释胶囊及其制备方法、生脉缓释胶囊及其制备方法、含中药环维黄杨星D的缓释微丸和胶囊及制备方法、齐墩果酸口服缓释片剂的制备方法、复方丹参缓释片及制备方法等。
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令人欣喜的是，中药给药系统的基础研究近年来得到了国家自然科学基金的大力支持。据了解，1999~2005年，国家自然科学基金共资助中药给药系统项目17项。在1999~2003年间，国家自然科学基金中药制剂学受理与资助的项目中，有关中药缓释给药系统的申请项目涉及蜂毒素、姜黄素、蒺藜茎叶总皂苷、薤白提取物、黄山药、麝香保心丸等药物；中药靶向给药系统涉及抗肿瘤毒性生物碱智能高分子及其载药纳米凝胶、苦参碱脂质体、纳米水飞蓟宾免疫脂质体、蟾毒灵纳米粒注射剂、土贝母皂苷微囊、三苯氧胺草乌脂质体、姜黄素固体脂质纳米粒、纳米雄黄、葛根素纳米粒、双黄连纳米球、羟基喜树碱长循环固体纳米粒、丹参酮口服纳米载体系统、大蒜油固体脂质纳米粒、薤白提取物淀粉纳米粒等；中药定位给药系统涉及中药口服结肠定位给药系统的基础研究等；中药透皮给药系统涉及中药保肝有效成分透皮给药系统、复方丹参透皮给药系统、附子及其小复方四逆汤水凝胶的电致孔透皮给药等。
◆口服缓控释给药系统百花齐放
据段金廒教授介绍，缓释和控释制剂是中药给药系统的重点发展方向，其中以单体有效成分和单味中药的有效部位的缓控释制剂研究为多，这些缓释制剂较之普通制剂具有更好的性能。如正清风痛宁缓释片，由中药青风藤的主要有效成分盐酸青藤碱以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备而成，对类风湿性关节炎的总有效率较普通片显著提高，且毒副作用明显降低。雷公藤缓释片，由中药雷公藤的乙酸乙酯部位采用骨架缓释技术和双层压片工艺制成，分为速释和缓释两个部分，服用后30%的雷公藤有效成分在胃内释放，并迅速达到治疗血药浓度，70%在肠道缓慢释放，保持体内有效血药浓度。与普通片比，其生物利用度高且毒副作用降低。灯盏花素骨架型缓释微丸，以乙基纤维素和硬脂酸等为骨架材料，采用挤出滚圆法制备，能达到缓释12小时的设计要求，释药机制为药物扩散兼骨架溶蚀。此外，还有灯盏花素亲水凝胶骨架缓释片、葛根黄酮缓释胶囊、莲子心总碱缓释片、苦参碱缓释片、银杏叶缓释片、绞股蓝总皂苷缓释微球、大黄提取物控释片等研究。
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近年来，中药复方的缓控释制剂研究开始引起重视，国内对此研究较多。例如：左金缓释胶囊，是将左金丸提取物制成微丸，以乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮为缓释包衣材料包衣，装入硬胶囊制成。其缓释特征明显，有效成分小檗碱两小时累积释放量为20%~30%，6小时累积释放量为40%~50%，12小时达到77%。桂甘控释胶囊，采用乙基纤维素和聚乙二醇作载体，将中药复方桂甘汤提取物制成固体分散体，再装入硬胶囊制备成控释胶囊。体外实验表明，其释药速度接近零级。其他还有双黄补缓释药条、复方中药舒胸缓释制剂、麝香保心pH值依赖型梯度释药微丸等研究报道。
◆口服定位给药系统“锁定”胃肠道
口服定位给药系统主要包括胃滞留制剂和结肠靶向制剂，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道特定部位，以速释或缓释的形式释放药物，能显著提高治疗消化道局部性疾病药物的疗效。据介绍，目前的研究已证明，中药复方胃幽漂浮片，能在胃内长时间释放有效成分，可提高药物对胃幽门螺旋杆菌的直接杀灭作用。复方罗布麻胃漂浮型控释片，可提高药物在胃及小肠上端的吸收率。此外，国内研究人员还对小金丹胃漂浮缓释胶囊、元胡止痛胃漂浮型控释片、总丹酚酸胃内滞留缓释片和肠安康结肠定位微丸等进行了深入研究。
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◆靶向给药系统研究“瞄准”癌症
据段金廒教授介绍，靶向给药系统是通过载体将药物选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构，其常用载体有脂质体、微球、微囊和纳米粒等。国内外研究人员在紫杉醇脂质体和中药毒性生物碱脂质体方面进行了大量研究工作。许多中药生物碱，如喜树碱、高三尖杉酯碱等具有显著的抗癌作用，但毒副作用较大，而将其制成脂质体后，可提高肿瘤组织的药物量，提高疗效，降低毒副作用。我国研究人员将喜树碱包封于由二棕榈磷脂酰胆碱-神经鞘磷脂-磷脂酰肌醇组成的脂质体，当总磷脂与药物的摩尔比为40誜1、胆固醇的摩尔分数为1%时，可得到较高包封率，其血浆体外释放特性为4小时内迅速释放50%，随后的120小时内缓慢释放总药量的50%。药理研究表明，其具有明显的抗肿瘤活性和较小的宿主毒性。另外，目前国内涉及脂质体研究的品种还有人参皂苷脂质体、甘草次酸表面修饰脂质体、甘草酸单铵脂质体、紫杉醇磁性长循环脂质体、硫酸黄连素脂质体、汉防己甲素经脂质体、丹参多相脂质体和香菇多糖脂质体等。
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微球也是一种重要的中药靶向给药载体。国外研究人员用聚乳酸等为载体材料，制备了粒径为10~30微米和30~100微米的紫杉醇微球，其包封率为95%~100%，载药量为0.6%，50天后紫杉醇从微球中释放了10%~13%。动物模型实验显示，紫杉醇微球可经动脉栓塞方法靶向治疗肿瘤。此外，汉防己甲素白蛋白缓释微囊、土贝母皂苷缓释微囊、莪术油明胶微球、黄芪多糖纳米粒、斑蝥素微球、去甲斑蝥素纳米粒和中药复方散结化瘀冲剂磁性微球等的研究也在深入进行。
◆促渗剂促进透皮给药系统研究 《谓疴诮淌谥赋觯罢倚碌耐钙ご偕梁托滦屯钙じ┰靥逡蕴岣咧幸┯行?br>成分透皮速率和增加透皮量是中药透皮给药系统研究的重要课题。中药挥发油及其联合应用作为新型促渗剂日益引起人们的重视，其中一些活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、冰片等，都能提高皮肤细胞的通透性和刺激皮肤腺体开口增大。相关研究表明，一般的桉叶油能增加氟尿嘧啶对大鼠皮肤的渗透率达59.6倍，弱于氮酮89.5倍，但其刺激性远低于氮酮；将桉叶油提纯为95%以上纯度的桉油精后，其透皮促进效果大增，与氮酮拉近(82.6倍)，而桉油精中主要成分四氢香叶醇对曲马多的透皮促进效果较氮酮强1.2倍。
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研究还发现，将麝香酮制成HP-β-环糊精包合物则透皮速率减慢；促渗剂对青藤碱脂质体透皮贴剂经皮渗透的影响研究显示，氮酮、油酸和丙二醇等促渗剂可导致脂质体双分子层结构的破坏，引起药物渗漏，不利于脂质体透皮吸收；将葛根素制成磷脂复合物后，其脂溶性加强，导致透皮速率增加。
■高分子材料在透皮制剂研究中大显身手
近年来，随着材料学的快速发展，高分子材料在药用辅料中占有越来越大的比重。在本届会议上，来自中国医学科学院药用植物研究所的曹韧楠教授介绍说，在中药透皮吸收制剂中，高分子材料的应用相比化学药物要少，这主要是由于中药新剂型的研究起步较晚。我国传统的中医药内病外治理论及累积下来的临床资料为中药透皮研究的发展提供了丰富的物质基础。随着中药新剂型研究的深入，更多的高分子材料会在中药透皮制剂的研制中大显身手，从而促进中药新剂型的发展。
◆促进巴布剂基质研究
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中药巴布剂是目前中药给药系统研究的热点。这种剂型是将药材提取物、药材与适宜的亲水性基质混匀后，涂于背衬材料而制成的外用制剂。这是使用高分子材料较为广泛的一种中药透皮给药剂型。据曹韧楠教授介绍，目前的巴布剂存在一定问题，如黏弹性差，受皮肤汗液的影响易从皮肤滑落，有的经较长时间放置后膏体发生硬化等。这些都与基质配方和制备工艺有着密切的关系。合理利用各种高分子材料结合新技术是解决这些问题的关键。
巴布剂的基质材料主要包括黏着剂、填充剂、保湿剂和透皮吸收促进剂等。其中，填充剂多为无机物，如高岭土、微粉硅胶等；保湿剂一般为甘油、聚乙二醇、山梨醇等多价醇。高分子材料主要用作黏着剂，有的兼有保湿作用，是巴布剂膏体产生黏性的主要物质。其按来源又可分为天然、半合成及合成三大类，以合成类高分子材料应用最多，聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠和甲基纤维素等都是常用的巴布剂黏着剂。
曹韧楠教授强调，同种黏着剂由于型号、规格不同，在性质上也表现出差异，而这些差异对巴布剂基质成型有较大影响。因此，应该根据实验研究，选出一种或几种型号的黏着剂共同使用来求得最佳效果。近年来，国内一些学者采用均匀设计法或正交设计法研究巴布剂的基质，对其配方进行设计和优化。如聚丙烯酸钠为白色粉末，吸湿性强，属于具有两性基团的高分子树脂，可慢慢溶于水，形成极黏稠的透明液体，是巴布剂中普遍应用的高分子材料。根据其聚合程度的不同，分子量从一万到数百万不等。我国研究人员邓启焕等曾在水溶性高分子基质中药贴膏剂的研制中，采用正交设计法考察基质组成对胶层物理性质的影响。实验结果表明，聚丙烯酸钠的用量是反应贴膏剂黏贴性指标——剥离强度的主要因素。
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目前，我国科研人员不仅考察了高分子材料用量及种类对于基质成型的影响，还研究了高分子材料对巴布剂释药性能方面的影响。我国研究人员曾以吴茱萸次碱作为测定指标，采用垂直式Franz扩散池对两种不同骨架材料配方进行体外释放度的研究。结果表明，聚丙烯酸树脂与天然高分子物质组成的基质，其释药速率略高于聚丙烯酸树脂与半合成高分子物质组成的基质。
◆控制凝胶剂释放
凝胶剂是药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。曹韧楠教授介绍说，为了使形成的凝胶具有一定的塑性流变学性质，构成基质的高分子材料必须具有良好的溶胀性能。常用的材料有：天然类的树胶、西黄蓍胶、明胶、海藻酸、黄原胶、琼脂等，天然物质的衍生物，如羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素，以及合成的聚合物，如卡波姆等。
卡波姆为白色粉末，是合成的丙烯酸与烯丙基季戊四醇醚交联的高分子聚合物，具有很好的黏合性、凝胶性及成膜性，此外还可用作乳化剂和助悬剂以及片剂的黏合剂，是凝胶剂中应用最多的基质材料，作为凝胶剂使用的常用浓度为0.5%~2.0%。卡波姆有多种不同型号，凝胶剂常用的有940和934P等。国内研究人员以卡波姆为基质制备中药复方防感凝胶剂。该制剂具有水溶性基质的特点，释药快，作用迅速，不油腻，易涂布，对皮肤和黏膜无刺激，质量稳定。
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高分子材料不仅是构成凝胶剂的基质，在控制药物释放速率上也有着重要的作用。国内研究人员以卡波姆、聚维酮等为基质，制备了丹参酮亲水凝胶，使用改良Franz扩散池进行体外释药研究。结果表明，5种凝胶剂的释药过程均表现为零级释放，通过调节凝胶实那姿⑶子捅戎悼梢钥刂浦苄砸┪锸头牛?br>入适量的聚维酮，不仅可以增加凝胶的黏着力，还可以提高释药速率。
◆压敏胶应用研究有待深入
曹韧楠教授介绍说，在化学药物的透皮贴剂中，高分子材料的应用较为广泛，骨架材料、控释膜材料、压敏胶、背衬材料及保护膜等都离不开高分子材料，但它们在中药透皮贴剂中的使用相对较少，其中压敏胶在中药透皮制剂中的应用研究相对占多数。
丙烯酸酯类压敏胶是以丙烯酸高级酯为主要成分与其他丙烯酸类单体共聚而制得，具有优良的黏合性、耐老化性、耐光性和耐水性。霍宁波等将冠心膏浸膏、伤痛宁浸膏与丙烯酸酯压敏胶及其他辅料混合制成贴片，并进行制备工艺优化，发现通过优化基质组方和制备工艺，在保证贴片各项黏附性能的基础上可增加丙烯酸酯压敏胶中中药浸膏的载药量。
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■提高中药创新药的“原创性”
烟台大学药学院的刘珂教授在会议中指出，近年来在我国开发的大批关于中药有效成分和有效部位的新药中，很多制剂的临床疗效不及中药复方，“原创性不高、临床效果不肯定”，已成为不争的事实。其原因除靶点单一外，生物利用度低也是重要原因之一。在中药汤剂中，由于分子复合物的形成和分子间的增溶、助溶作用，使得大多数成分可以经口服吸收。但很多天然产物经纯化后，其口服生物利用度发生了很大变化。
刘珂教授指出，新药的纯度高并不等于科技含量高。现代创新药物的根本创新点在于新的治疗靶点、有临床价值的老靶点及先导化合物。因此，一个原创新药应该有新治疗靶点和治疗前景，与该靶点相关的现有药物比较，这个药物有自身的特点和优势。
中药注射剂的研发也存在一定“误区”。在这方面，市场需求起了主导作用。刘珂教授说，实际上，中药及天然药物的“特长”在于治疗慢性疾病。除急救用药外，中药新药剂型的首选应该是口服制剂。从药物安全性的角度考虑，不经过胃肠道直接进入血液的给药途径是十分危险的，特别是毒副作用往往是浓度依赖性的，如在短时间内使血药浓度达到一个高峰，往往会对机体造成较大的损伤，而采用指纹图谱和纯化技术等技术手段难以从根本上解决注射给药的不良反应问题。因此，除急救用药外，应提倡优先采用口服剂型，相关研究应侧重于解决中药及天然药物的口服生物利用度问题。
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■中药给药系统研究两大问题待破解
“当前有两大问题阻碍了中药给药系统的发展，”南京中医药大学副校长段金廒教授说，一是缺乏中药现代给药系统研究的剂型设计理论、制备技术平台和质量评价方法。现有缓控释和靶向给药系统理论和技术是为单一成分的化学药物量身定做的，因此仅适用于中药单体成分。目前，存在盲目照搬西药研究模式开展中药给药系统研究的情况，其研究成果往往很难实现产业化。二是对制剂处方设计前的基础研究不够重视。目前，大多数中药给药系统的研究缺乏对中药处方的药效物质基础和作用机理的系统研究，以及对直接用于制剂的中药提取精制物的理化性质(溶解度、溶出速度、稳定性、酸碱性)、生物药剂学、药物动力学、量效关系等方面的研究，对中药提取分离方法的选择通常是靠主观推测，这样往往导致一些有效成分的损失。由于中药提取精制物性质不明，也导致辅料选择、制剂成型和质量控制十分困难。
■无针注射剂存在技术“瓶颈”
, 百拇医药 近年来，随着许多关键技术得到解决，例如装量差异、无菌技术等，使无针注射给药系统取得了长足的进步，其被认为是最有前景的新型给药系统之一。目前，国外对无针注射剂的研究已经进入市场开发阶段，英国、美国在该领域处于领先地位。但是，无针注射给药系统在技术方面仍存在一些有待解决的问题。
中国人民解放军302医院全军中药研克闹苄裨诒敬位嵋樯暇痛酥赋觯?br>一是给药量小。无针注射液一般的给药体积在0.1~1毫升，现有的产品中最大注射体积不超过1.5毫升。若体积太大，则会引起严重的疼痛。因此限制了无针注射剂的应用。二是无针注射器加工难度大。其喷射孔的直径要控制在76~360微米之间，加工精度要求高，且批量生产较难。粉末无针注射器喷管内表面光洁度要求高，其微型独立气室需要特殊设计和生产，但目前国内加工业远不具备满足设计要求的加工能力。三是弹簧动力无针注射器工作稳定性差，易引起给药剂量差异。高压气体动力无针注射器产生极其难受的爆破噪音，可能造成严重的局部刺激性。因此，研究不损失给药性能的消音器和选择恰当的爆破压力，成为完善此系统的关键。另外，对于弹药激发无针注射剂，要实现远程给药，仍有很多技术问题需要解决。
本报记者 马艳红, http://www.100md.com