感触新药跳动的脉搏
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制药行业的研发能力正在衰退吗？
面对不断突破的新技术、鱼贯上市的新药，如此疑问让我们感到困惑。过去的一年，依然如是。
2006年，有两个新药的上市格外引人注目。一个是癌症疫苗取得的突破。人们针对子宫颈癌和生殖器疣的“元凶”——人乳头状瘤病毒而设计的一个重组疫苗类药物，将使数以十万计的妇女摆脱致命癌症的梦魇。
另一个是全球首个胰岛素吸入剂的成功上市。由于可以吸入用药从而免受针扎的痛苦，对糖尿病更为有效的胰岛素疗法因此有望被更多患者及时采用，进而帮助数百万的患者达到适当控制他们血糖水平的目标。
尽管上述两项成果取得堪称人类对抗疾病史上的重大突破，但在批评者的眼中，凤毛麟角的个案根本无法为药物研发能力正在衰退的趋势翻案，况且上述引以为豪的新成果中没有一个是化学新分子。而那些昔日号称“新药发动机”的大制药公司的研发投入正在减少、新分子药物报批数量骤减更是难以辩驳的有力铁证。
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不过也不能否认，相对于改变剂型而言，发现化学新分子的难度的确颇大，因此才促使人们开始不断寻找新的着眼点以开阔新药研究的视野。一边厢，生物技术被委以格外关照，其优势在于大部分都是针对像“类风关”、红斑狼疮、癌症这些疑难杂症，所以任何突破都有可能带来先前化学药物难以企及的成就；另一边厢，天然药物特别是其中蕴涵的庞大的活性物质越来越被看好，目前已经活跃在市场上的麻黄素、三尖杉酯碱、紫杉醇、青蒿素便是最好的证明。
2006年，一句“新药未来不在大公司”在让人们为新药未来慨叹的同时看到了希望。尤其对于正在积极倡导自主创新的中国来说，这句话的意义更是含义丰富。
自主创新，既是一种国家战略和发展道路，也是一种科技创新方式。从后一种意义上讲其涵盖三个方面的内容：一是原始创新，努力获得更多的科学发现和技术发明；二是集成创新，使各种相关技术有机地融合，形成具有市场竞争力的产品和产业；三是在引进国外先进技术的基础上，积极消化、吸收、再创新。通过其中任何一种途径，我们都可以通往新药的未来。
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届时，当我们像今日一样在触摸新药研发的脉搏时，会立即寻找到属于中国的那一串强有力的律动。
疫苗：前赴后继成果不断
较之手术、药物、放化疗这些事后治疗手段，疫苗作为一种实质性的疾病预防手段，每每问世后其意义都是划时代的。过去的一年，国内外疫苗研发领域可谓惊喜不断，让我们不得不单独列出来回顾。
今年6月8日，全球第一只用于预防癌症的疫苗加德西尔(Gardasil)获得上市许可。加德西尔是由美国默克公司研发，用于预防女性宫颈癌。至此，全球每年23.3万名妇女的生命有望获得拯救，这个发病率仅次于乳腺癌的“杀手”将得到控制。
疫苗研发风险极大是业内熟知的。在加德西尔之前，利用疫苗预防癌症的研究已经探索了多年，在研项目达到100多个，但屡屡受挫。加德西尔的横空出世不啻于靡靡之中的天籁之音，必将为这一领域的继续探索提供强大的标杆作用和精神能量。
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与此同时，中国在疫苗研发方面亦好消息频传。
9月7日，权威的医学杂志《柳叶刀》刊登论文指出，中国研发的人用禽流感疫苗I期临床研究结果显示，疫苗免疫效果达到欧盟制定的流感疫苗质量标准，其免疫原性得到确认；同时，接种疫苗的受试者在试验中均未出现严重不良反应，证明了疫苗对人体的安全性。
在此一个月前，中国第一只抗艾滋病疫苗Ⅰ期临床研究结果刚刚公诸于世。所有受试者均未出现明显不良反应，并且产生了针对艾滋病的特异性细胞免疫反应。研究结果表明，这只疫苗具有一定安全性，已经达到国际同类疫苗的免疫应答水平。
10月23日，中国又对外公布了两项拥有自主知识产权的治疗性乙肝疫苗的研发进展情况。其中一只“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗”目前正开展Ⅱ期临床研究；而另一只治疗性乙肝疫苗“乙克”正准备启动Ⅲ期临床试验。
据预测，未来10年中，艾滋病病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)、流感和肺病研究将相继出现重大突破，并带来可观的市场机会。而DNA和病毒颗粒疫苗等新兴的疫苗研发技术将成为激发更多突破的动力。
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释药系统：放量中的利润增长点
在今年一系列重大研发成果中，释药系统(DDS)硕果累累。现实让人们不得不相信，从本世纪初就开始流传的关于释药系统将成为未来新药研发蓝海的预言。
今年1月26日，Exubera获FDA批准上市的吸入式胰岛素，主要用于1型和2型成人糖尿病的治疗。Exubera更重要的意义在于，其具减少剂量甚至替代传统注射方法的深厚潜力将对延续了几十年的糖尿病传统治疗模式产生观念性的变革，因而它的问世被誉为是近80年来胰岛素疗法的最重要的突破之一。
这个变革源于新释药技术的应用。Exubera是全球第一个吸入给药的胰岛素产品，与口服制剂相比，这种采用新型肺部释药技术的制剂可大大提高吸收效率，又可避免肠胃系统对生物类药品的分解作用；与注射剂相比，其可以免去注射的痛苦及针头传染的危险，因而这种制剂技术被认为是目前极具开发前途的释药技术之一。
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随后，包括百时美施贵宝的治疗成人重度抑郁症的司来吉兰透皮贴片等若干个DDS“重磅炸弹”纷纷获准上市，创造了新药研发史上的一个又一个“第一”。
目前，估计新释药系统市场约占整个制药工业销售额的三到四成左右。由于释药系统技术的显著突破及不断发展，其市场还在加速扩大。尤其是，2006～2008年,将有销售额达数百亿美元的大批品牌药品失去专利保护。按处方药用量计算，2006年通用名药约占市场的50%。不少药品在专利保护期内销售额会有所增加,但专利到期后或预计到期后的销售额将会有所减少。在今后几年内，至少有60%的国家会把目光瞄准那些专利相继到期的医药市场上曾经的“重磅炸弹”，欲通过剂型改进来抢占市场。预测今后几年，剂型改进的口服、吸入、透皮、透粘膜、植入剂和注射制剂的平均年增长率将继续以两位数增长。
新药：创新精神也有疲惫的时候
不过，正是DDS在每年上市新药中的比例日益扩大，让人不免为新药的前途担忧。
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以往作为衡量药物市场状况的重要指标的新分子实体(NMEs)，一直是新药的主力军，而在过去的几年中，获得批准上市的新分子实体发生了大滑坡。2006年，这一窘况仍未得到根本的改变。
2006年头8个月，美国FDA只批准了10个新分子实体，其中仅有5个来自于大制药公司。9月，FDA又批准了1个新分子实体，即先灵葆雅公司的泊沙康唑(posaconazole，Noxafil),是一种三唑类抗真菌药物。加上10月FDA批准的5个新分子实体，2006年批准的新分子实体数量和2005年差不多，2005年美国FDA批准了20个。
为了解决这个关乎企业生命力的大问题，大型制药企业纷纷展开收购，构建原料药产品线，以期弥补研发成果贫瘠的缺憾。比如，拜耳医药保健公司以169亿欧元(214亿美元)的价格收购先灵制药，成为2006年迄今为止最大的一桩交易，新公司将命名为拜耳先灵制药，拥有数个重要的原料药产品——干扰素β1-b(Betaseron)、重组抗血友病因子(Kogenate)、左炔诺孕酮(Mirena)等等，预计这些原料药将以每年两位数的速度增长。
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但在专家看来，这似乎无法掩盖大型制药企业在研发方面的暗疾。今年9月初，在“2006诺贝尔奖获得者北京论坛”上，诺贝尔奖获得者费里德·穆拉德表示，大制药公司的资源已经越来越少，除了临床试验，他们的新发现越来越少；15年前，大制药公司把收入的17%～19%投入研发，而现在只有不到12%。穆拉德把此归结为大公司过多注重短期盈利目标，因而他指出，大型制药公司将逐渐陷入研发困境，未来新药物分子的发现主要出自学术界以及小型研发公司。
中药：下一个竞技场？
2006年，中医药在沸沸扬扬的争议中度过。人们对于中国的传统医学产生了前所未有的质疑，这与中医药在今年取得的一些突破形成鲜明的对比。
9月下旬，2006年中药全球化联盟第5届年会上首次公开了抗病毒颗粒(川方)对引起高致病性禽流感的H5N1病毒具有良好的体外抑制作用。一旦体内实验结果理想，则可能意味着在中国找到了可以抵御H5N1的更廉价、更安全的药物。
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事实上，继2003年SARS以后，中药在抵御重大传染病以及慢性病方面的建树已让世界刮目相看。加之人们对中草药等天然药物的需求日渐迫切，使国际制药界把新药研制的重点逐渐转向天然药物。
特别是药物筛选，随着计算机模拟和高通量筛选等技术的应用而效率倍增，每周已能完成数万个样品的筛选，鉴定植物药化学成分所需的时间已大大缩短，精确性却大幅度提高。再加上近年来美国FDA开始接纳多成分方剂，所以筛选植物药变得比筛选合成化学品更合理可行。
今年11月，诺华公司宣布，将在初期投入1亿美元在上海建立一个综合性生物医学研发中心，预计一期将于2007年5月启用。其毫不讳言，在中国与有关研究所开展提取物研究，将把西医与中医结合起来。除此以外，由于诺华是少数几家继续使用天然产品中提取物的医药企业之一，因此未来会继续在不同领域应用中药，特别是在提取方面的研究。而目前，全球已有124个国家的170多家公司、40多个团体致力于中草药的研发。
今年，中国政府也表了态：未来将投入1亿元，与国外联合启动首批50个以治疗重大疾病的药品研发为重点的中医药国际科技合作项目；政府还将设立专项基金，吸引外国政府研究资金、跨国企业资金投入中医药国际科技合作。
可以想象，通过中草药找寻活性成分甚至直接开发中药验方势必掀起一场新的竞技。, 百拇医药(赖强)