重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究
中国医学科学院肿瘤医院 王金万 孙燕 王竟 辽宁省肿瘤医院 刘永煜
广西医科大学肿瘤医院 于起涛 浙江省肿瘤医院 张沂平等
【摘 要】
背景与目的 Endostar TM (YH-16) 是新型重组人血管内皮抑素,Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果证明该药单药应用安全有效。本研究的目的是评价YH-16 联合长春瑞滨和顺铂(NP)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的疗效和安全性。
方法 2003 年4 月-2004 年6 月,493 例一般状况评分为0~2、经病理和细胞学确诊的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者进入NP 联合YH-16 与NP 联合安慰剂的随机、双盲、对照、多中心临床研究。
结果 486例可评价疗效的患者中,试验组和对照组的总有效率(RR)分别为35.4%和19.5%,总临床受益率(CBR)分别为73.3%和64.0%(P=0.035),肿瘤中位进展时间(TTP)分别为6.3个月和3.6个月。治疗后试验组QOL 评分较对照组有明显提高。试验组与对照组在血液学及非血液学毒性方面、中重度不良反应发生率方面均无统计学差异。
, http://www.100md.com
结论 YH-16 与NP 方案联合,能明显提高晚期NSCLC 的RR 及中位TTP,且安全性较好,具有较好的临床应用前景。
2001年8月中国医学科学院肿瘤医院进行了新型重组人血管内皮抑制素(YH-16,山东先声麦得津生物工程股份有限公司采用大肠杆菌作为表达体系生产)Ⅰ期临床试验,结果表明,人体对YH-16注射液耐受性良好。2002年3月YH-16进入Ⅱ期临床试验,初步观察到YH-16单药应用有一定的抗肿瘤作用,联合长春瑞滨和顺铂(NP方案)对肺癌有较好的疗效。
为验证YH-16联合化疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用,自2003 年4月到2004年6月间由中国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综合医院及专科医院进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验。
资料与方法
病例入选标准:年龄18~75岁,经病理学和(或)细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例。
, 百拇医药
按2∶1比例对初治、复治患者进行随机分组,试验组与对照组随机分配比例为2∶1。试验组接受NP+YH-16治疗,对照组接受NP+安慰剂治疗。试验组和对照组受试者均按计划完成2~4个周期的治疗。
试验观察指标主要为:有效率(RR)、临床受益率(CBR)、疾病进展时间(TTP)及生活质量(QOL)、临床症状缓解率、药物安全性和毒性。
结 果
疗效情况
1. 主要疗效指标 试验组和对照组均无完全缓解病例,两组疗效比较见表1。与对照组比较,试验组总的中位TTP延长了2.7个月,总的RR提高15.9%,总的CBR增加9.3%;按初复治分组后,除了复治患者的CBR外,试验组的其余指标亦均优于对照组。
意向性治疗人群治疗2周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组(图1)。按初复治分组后,试验组和对照组的肿瘤进展率曲线也在治疗2周期后开始发生分离,试验组患者肿瘤进展率明显低于对照组(图2)。
, 百拇医药
对可能影响中位TTP的因素(年龄、性别、ECOG评分、转移病灶数、病理类型、临床分期、既往治疗情况)进行分层分析表明,试验组与对照组相比,中位TTP有显著差异(表2)。
对可能影响RR的因素进行多因素Logistic回归分析,治疗分组、性别、既往治疗、ECOG评分、体质指数都是影响疗效的相关因素。对可能影响中位TTP的因素进行多因素Cox回归分析,只有治疗分组是对TTP有显著意义的因素。
2. 次要疗效指标 与基线数据相比表明,试验组和对照组在食欲、睡眠、疼痛、疲乏等临床症状方面无显著性差异。试验组和对照组患者治疗后的QOL均有所提高。治疗结束时,试验组比对照组的QOL评分显著提高(P=0.0155)。试验组治疗后的临床症状(包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛)缓解率略高于对照组,但无统计学差异(P>0.05)。
安全性和不良反应
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试验过程中,总共有5例患者发生严重不良事件死亡,其中试验组有3例,死亡原因分别为剧烈腹痛、骨髓抑制引起的严重感染;对照组有2例,死亡原因为严重感染和呼吸功能衰竭。与治疗相关的其他不良事件发生率详细见表3,两组间比较无统计学差异。
结 论
综上所述,YH-16联合NP治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究表明,YH-16+NP能显著提高晚期NSCLC患者总RR、CBR、中位TTP和QOL。YH-16与NP联合具有协同作用,且不明显增加化疗的不良反应,但对既往有心脏疾患的患者使用YH-16要慎重。YH-16与化疗联合是安全、有效的晚期NSCLC治疗方案,也是化疗与靶向治疗药物联合应用的成功典范,具有令人鼓舞的临床应用前景。当然,在现有条件下,如果还能测定肿瘤的受体和周围血内皮抑素的水平,使靶向性进一步提高,其临床疗效无疑将会有相应的改善。
(参考文献略), 百拇医药
广西医科大学肿瘤医院 于起涛 浙江省肿瘤医院 张沂平等
【摘 要】
背景与目的 Endostar TM (YH-16) 是新型重组人血管内皮抑素,Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果证明该药单药应用安全有效。本研究的目的是评价YH-16 联合长春瑞滨和顺铂(NP)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 的疗效和安全性。
方法 2003 年4 月-2004 年6 月,493 例一般状况评分为0~2、经病理和细胞学确诊的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者进入NP 联合YH-16 与NP 联合安慰剂的随机、双盲、对照、多中心临床研究。
结果 486例可评价疗效的患者中,试验组和对照组的总有效率(RR)分别为35.4%和19.5%,总临床受益率(CBR)分别为73.3%和64.0%(P=0.035),肿瘤中位进展时间(TTP)分别为6.3个月和3.6个月。治疗后试验组QOL 评分较对照组有明显提高。试验组与对照组在血液学及非血液学毒性方面、中重度不良反应发生率方面均无统计学差异。
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结论 YH-16 与NP 方案联合,能明显提高晚期NSCLC 的RR 及中位TTP,且安全性较好,具有较好的临床应用前景。
2001年8月中国医学科学院肿瘤医院进行了新型重组人血管内皮抑制素(YH-16,山东先声麦得津生物工程股份有限公司采用大肠杆菌作为表达体系生产)Ⅰ期临床试验,结果表明,人体对YH-16注射液耐受性良好。2002年3月YH-16进入Ⅱ期临床试验,初步观察到YH-16单药应用有一定的抗肿瘤作用,联合长春瑞滨和顺铂(NP方案)对肺癌有较好的疗效。
为验证YH-16联合化疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用,自2003 年4月到2004年6月间由中国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综合医院及专科医院进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验。
资料与方法
病例入选标准:年龄18~75岁,经病理学和(或)细胞学证实为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例。
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按2∶1比例对初治、复治患者进行随机分组,试验组与对照组随机分配比例为2∶1。试验组接受NP+YH-16治疗,对照组接受NP+安慰剂治疗。试验组和对照组受试者均按计划完成2~4个周期的治疗。
试验观察指标主要为:有效率(RR)、临床受益率(CBR)、疾病进展时间(TTP)及生活质量(QOL)、临床症状缓解率、药物安全性和毒性。
结 果
疗效情况
1. 主要疗效指标 试验组和对照组均无完全缓解病例,两组疗效比较见表1。与对照组比较,试验组总的中位TTP延长了2.7个月,总的RR提高15.9%,总的CBR增加9.3%;按初复治分组后,除了复治患者的CBR外,试验组的其余指标亦均优于对照组。
意向性治疗人群治疗2周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组(图1)。按初复治分组后,试验组和对照组的肿瘤进展率曲线也在治疗2周期后开始发生分离,试验组患者肿瘤进展率明显低于对照组(图2)。
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对可能影响中位TTP的因素(年龄、性别、ECOG评分、转移病灶数、病理类型、临床分期、既往治疗情况)进行分层分析表明,试验组与对照组相比,中位TTP有显著差异(表2)。
对可能影响RR的因素进行多因素Logistic回归分析,治疗分组、性别、既往治疗、ECOG评分、体质指数都是影响疗效的相关因素。对可能影响中位TTP的因素进行多因素Cox回归分析,只有治疗分组是对TTP有显著意义的因素。
2. 次要疗效指标 与基线数据相比表明,试验组和对照组在食欲、睡眠、疼痛、疲乏等临床症状方面无显著性差异。试验组和对照组患者治疗后的QOL均有所提高。治疗结束时,试验组比对照组的QOL评分显著提高(P=0.0155)。试验组治疗后的临床症状(包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛)缓解率略高于对照组,但无统计学差异(P>0.05)。
安全性和不良反应
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试验过程中,总共有5例患者发生严重不良事件死亡,其中试验组有3例,死亡原因分别为剧烈腹痛、骨髓抑制引起的严重感染;对照组有2例,死亡原因为严重感染和呼吸功能衰竭。与治疗相关的其他不良事件发生率详细见表3,两组间比较无统计学差异。
结 论
综上所述,YH-16联合NP治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究表明,YH-16+NP能显著提高晚期NSCLC患者总RR、CBR、中位TTP和QOL。YH-16与NP联合具有协同作用,且不明显增加化疗的不良反应,但对既往有心脏疾患的患者使用YH-16要慎重。YH-16与化疗联合是安全、有效的晚期NSCLC治疗方案,也是化疗与靶向治疗药物联合应用的成功典范,具有令人鼓舞的临床应用前景。当然,在现有条件下,如果还能测定肿瘤的受体和周围血内皮抑素的水平,使靶向性进一步提高,其临床疗效无疑将会有相应的改善。
(参考文献略), 百拇医药