Advance in the research of time pharmaceutical dynamics.

    WANG He-fang，HUANG Chun-xin.

    (Hainan Provinicial People's Hospital，Haikou570311，Hainan，P.R.China)

    摘要: 时辰药代动力学是指不同时间给药可能产生药物不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异。本文综述了近年对体内过程药物浓度-时间相关性得出药代动力学参数变异产生的机制、时辰药代动力学研究方法及在药剂型设计和临床应用等方面的研究进展。

    关键词:时辰;药代动力学;研究

    节律活动是生命的基本特征之一，生物的生命活动受昼夜节律的影响。研究证明，人体许多生理功能存在明显的昼夜节律(Circadianrhythm)，机体组织活动的每日节律性而导致药物药代动学发生改变，这种改变与药物治疗有密切关系 [1] 。动物实验证明，在昼夜不同时间分别给予实验动物同剂量的药物，其药效、药代动力学、毒性均具有明显差异。不同时间服药可能产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药物体内过程及药代动力学参数等存在着昼夜节律差异 [2，3] 。时辰药代动力学是指在自然昼夜实验条件下，在一天的不同时间给予药物，研究药物浓度-时间相关性得出药代动力学参数 [4] 。近年来时辰药代动力学研究中，涉及的药物有激素类、抗哮喘药物、抗生素、抗癌药、抗心绞痛药、抗高血压药(β受体阻断药、钙通道拮抗剂、有机硝酸盐、血管紧强素转化酶抑制剂)、治疗胃肠病的药物、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、鸦片制剂以及治疗精神病的药物等 [5] 。

    在临床实际中，医务人员应根据机体对药物反应的节律性等时间因素来确定最佳的给药时间和剂量，以提高疗效和减少毒性。现对时辰药代动力学的机制、数据处理模型以及它在剂型设计和临床应用等方面的情况作一综述。

     1 时辰药代动力学的机制

    药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程受人体生理功能昼夜节律变化的影响。

    1.1 药物吸收的时辰差异 药物的吸收机制包括被动扩散、主动转运、饱饮。被动扩散是其中最重要的一种方式。口服给药后，药物吸收受药物理化性质、生物膜面积与结构、胃排空、pH值、胃的蠕动以及胃肠道血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH值、胃肠蠕动强度、胃排空时间以及胃肠血流量均呈昼夜节律性，从而导致一些药物吸收的时辰差异。研究表明，人体对多数脂溶性药物(如吲哚美辛、保泰松、呋喃苯胺酸等) ......