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头孢曲松钠:“出错”的好药
http://www.100md.com 2007年3月12日 《医药经济报》 2007.03.12
头孢曲松钠:“出错”的好药

     “医生,请不要给我开头孢曲松钠。”这几天有不少病人对武汉市珞南街社区卫生服务中心的张医生这样说。2月26日,国家食品药品监督管理局在其网站上发布《关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知(急件)》引起了广泛关注,不少人谈之色变,吃药打针更是唯恐避之不及。

    缘起:不良反应事件

    据了解,国家食品药品监督管理局(SFDA)评价中心确定了头孢曲松钠与含钙溶液配伍使用发生不良事件并导致死亡的病例,所有病例均为新生儿或婴儿。为保证安全用药,SFDA决定立即对该品说明书进行修订。

    此后,天津、宁夏、湖北等地也出现了使用头孢曲松钠导致不良反应事件的报道。报道称,天津市药品不良反应监测中心透露曾收到有关头孢曲松钠的不良反应事件39例。宁夏回族自治区药监局则于SFDA发布《通知》次日对外透露,从2004年1月1日至今,宁夏已有2人因使用头孢曲松钠制剂发生严重不良反应并死亡,且均未与含钙溶液同时使用。湖北也有媒体称该省曾发生与头孢曲松钠有关的儿童死亡病例,据了解,出现不良反应的溶媒林格氏液是一种含有钾、钠、钙等多种化学成分的混合溶液,因为成分复杂,临床上较少用它做溶媒。
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    揭开头孢曲松钠面纱

    头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素,对肠杆菌科细菌有强大活性,对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90(90%抑菌浓度,即在一批实验中能抑制90%受试菌所需的最低抑菌浓度)介于0.12~0.25毫克/升之间。它对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强的抗菌作用,对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效,但并非首选用药;对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为2~4毫克/升,但是阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对其敏感性较差,耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌和多数脆弱拟杆菌对其耐药。

    头孢曲松钠主要通过注射给药,用于敏感致病菌所致的重症感染,包括下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、上尿路感染、复杂性尿路感染、盆腔炎、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。其常见的不良反应有皮疹、瘙痒等过敏反应,以及头痛、头晕、静脉炎、恶心、呕吐、消化不良等。
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    一般来讲,大多数患者使用头孢曲松钠的不良反应发生较少,而且比较轻微,但孕妇和哺乳期妇女在应用时需权衡利弊;新生儿,特别是有黄疸或黄疸倾向严重的新生儿应慎用。同时,由于头孢菌素类静脉输液与红霉素、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、B族维生素、维生素C等混合时会出现混浊,其配伍禁忌比较多,所以一般单独给药。这些信息在头孢曲松钠制剂的药品说明书中都已明确地列了出来。

    耐药性增强 使用量下降

    1995年,罗氏制药将其产品罗氏芬(头孢曲松钠)引进我国后,头孢曲松钠开始逐渐流行。数据显示,2006年其年销售量列在所有抗菌类药品的第16位。作为第三代头孢菌素的一员,头孢曲松钠和其他第三代头孢菌素一样,对革兰氏阳性菌的作用差于第一、二代,但对革兰氏阴性菌,包括耐药菌都具有强大的抑制作用。

    据了解,目前头孢曲松钠的使用率并不高。上海市长宁区妇幼保健院曾对其2005年住院和门诊药房抗生素的使用情况进行了排序分析,住院药房注射用抗生素中,头孢曲松钠全年使用量为590支,占所使用抗生素总量的0.79%,在20种被调查的抗生素中排第10位;门诊药房注射用抗生素中,头孢曲松钠全年使用量为500支,占所用抗生素总量的4.1%,在16种被调查抗生素中列第8位。
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    “目前我们医院的临床使用量也不大,”广东佛山南海区某医院主任药师吴晓玲告诉记者,“临床上头孢曲松钠主要用于复杂性尿路感染,例如前列腺炎等,主要是近年来第三代头孢菌素的普遍应用导致了对第三代头孢菌素耐药菌的出现。”

    据了解,导致细菌对其耐药的最主要机制为产生特异性的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs,Extended Spectrum Beta Lactamases),包括由质粒介导的ESBLs和主要由染色体编码的AmpC酶。在河南省漯河市中心医院网站上,有这样一组数据:该院2003年第四季度院内病原菌流行及耐药分析显示:共检出革兰氏阴性杆菌54例,其中ESBLs菌检出率占12.9%,分离出的革兰氏阴性杆菌对第三代头孢菌素耐药率为:头孢哌酮45%,头孢曲松钠48%,头孢噻肟46%;2006年第一季度院内病原菌流行及耐药分析显示,共检出革兰氏阴性杆菌94例,ESBLs菌检出率占革兰氏阴性杆菌的17%,分离出的革兰氏阴性杆菌对第三代头孢菌素耐药率为:头孢哌酮80%,头孢曲松钠82%,头孢噻肟78%,头孢他啶78%,而分离出的ESBLs菌对头孢菌素耐药率为100%。对比以上两组数据,不难发现病原菌耐药速率惊人。
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    “早期第三代头孢菌素对于革兰氏阴性杆菌效果良好,医生使用量较大,也出现了一些不合理用药的情况。例如不按指征用药,结果病原菌的耐药性增强,现在的使用效果已经不如以前;而它对于革兰氏阳性菌的效果又不如一、二代,用药量自然下降。”吴晓玲说。

    好药尚需善用

    “咽痛,不发烧,肺部无阳性体征,既往有慢性咽炎史”,这样一位病人在社区卫生服务站得到的处方是:头孢曲松钠2克,2次/日静脉点滴,连续使用7天。

    这个真实的案例是中华医学会全科医学分会委员张晓林在一次题为“抗生素的合理使用”报告中提到的。张晓林指出,在使用抗生素的人群中,1/3以上根本不需要用抗生素,约50%使用后并未起到作用。例如城区感冒患者使用2种或2种以上抗生素的占51%,联合使用中不正确的占22%;农村感冒患者使用2种或2种以上抗生素的占42%,联合使用中不正确的占72%~84%。
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    “善用方为利器,用药也是一门艺术,” 张晓林认为,应该严格实行抗生素的分级管理,减少不合理使用现象,类似于头孢曲松钠等抗生素即为限制使用的药物。其实不管是头孢菌素还是青霉素,只要涉及抗生素的使用,都应该严格按指征用药,出现了细菌感染才使用,联合使用时应该有指征,一般情况下不因预防的目的使用。

    此外,吴晓玲认为,在使用头孢曲松钠的过程中,必要时应进行用药监测,选用细菌对其敏感的抗生素,但大多数乡镇卫生院和社区卫生服务中心并不具备监测条件,因此使用起来更应慎重。

    链接

    新生儿败血症如何选用抗生素

    针对抗生素滥用和耐药菌增加的现状,澳大利亚学者Isaacs研究了新生儿期如何合理使用抗生素。1987年,在牛津,用青霉素G和庆大霉素治疗临床可疑早期新生儿败血症(出生后48小时以内),用氟氯西林和庆大霉素治疗临床可疑晚期新生儿败血症。以后,早期新生儿败血症的病原菌变化甚微,B族链球菌和大肠埃希菌仍是主要致病菌,其经验治疗仍采用青霉素G或氨苄西林与一种氨基糖苷类抗生素联合应用。可是,晚期新生儿败血症的病原菌发生了改变。在澳大利亚、美国、英国及许多其他国家,凝固酶阴性葡萄球菌是晚期新生儿败血症最常见的病原菌,占50%以上(澳大利亚高达90%以上),且大多数对甲氧西林耐药。
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    万古霉素 随着葡萄球菌感染的增加,很多澳大利亚和英国新生儿病房将万古霉素用作可疑晚期新生儿败血症的一线经验用药之一。万古霉素是一种糖苷类抗生素,对大多数革兰氏阳性菌有效,对革兰氏阴性菌及厌氧菌无效。目前尚无有效抗生素可以治疗耐万古霉素革兰氏阳性菌。

    氟氯西林 由于危险性较小,人们把氟氯西林和氨基糖苷类抗生素作为一线药物,除非血培养为凝固酶阴性葡萄球菌(或革兰氏阳性菌)才改用万古霉素。

    氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素既便宜又有效,但有3个问题影响其应用:1.耐药性;2.与第三代头孢菌素不同,氨基糖苷类抗生素通过无炎症脑膜能力差;3.检测氨基糖苷类抗生素血药浓度的费用较高。

    第三代头孢菌素 由于氨基糖苷类抗生素存在的问题,许多新生儿病房使用第三代头孢菌素来治疗可疑晚期新生儿败血症。第三代头孢菌素是一种广谱抗生素,对大多数革兰氏阴性菌及许多革兰氏阳性菌有效,但长时间使用可致真菌感染。1983年,德国首次报道了超广谱β-内酰胺酶革兰氏阴性菌的出现,其显然与滥用第三代头孢菌素有关。
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    总之,对于可疑晚期新生儿败血症,如病房无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌且患儿脑脊液正常时,首选氟氯西林和氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)。在疾病流行时或患儿脑脊液不正常时,可选用第三代头孢菌素。如果新生儿未罹患肺炎,从气管插管吸出物中培养出细菌可作带菌处理,若不是感染,则不必使用抗生素。对存在有创性器械(如脐动、静脉插管,胸腔引流管,甚至气管插管)病儿预防性使用抗生素,不能预防败血症的发生,并有可能导致多重耐药菌株的出现。

    总结Isaacs的研究不难得出,对新生儿败血症患者使用抗生素,应遵循以下原则:1.合理使用抗生素,严格控制抗生素的使用;2.尽可能使用窄谱抗生素;3.保留强广谱抗生素,以后需要时应用;4.如果血培养呈阴性,2~3天后尽早停用抗生素;5.治疗败血症而不治疗带菌状态;6.如果没有确切有效的证据,不预防性使用抗生素。

    (谈云), http://www.100md.com(魏赟)