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编号:11410675
抗HCV中和抗体的研究进展
http://www.100md.com 《细胞与分子免疫学杂志》 2007年第3期
丙型肝炎病毒;,中和抗体;,假病毒,,]丙型肝炎病毒;,中和抗体;,假病毒,1HCV包膜糖蛋白的结构与功能,2中和抗体检测与评估的方法,3中和抗体在HCV抗感染免疫中的作用,4广谱交叉中和表位的研究与设计,参考文献:
     [关键词]丙型肝炎病毒; 中和抗体; 假病毒

    丙型肝炎病毒(HCV)为具包膜的单股正链RNA病毒,属于黄病毒家族。HCV是已知惟一能造成慢性感染的RNA病毒(除逆转录病毒外), 据估计, 目前全球约1.7亿HCV感染者中, 60%~80%为慢性携带者, 而持续性感染最终发展为肝硬化/肝癌的机率高达3.5%~20%[1]。如此高比例的慢性感染率意味着在可能的病毒免疫逃逸机制下, 机体往往无法激发或维持有效的抗病毒免疫反应。而对于急性感染中一小部分能形成自限性感染的机体免疫保护机制现在还不十分清楚,但有越来越多的证据表明, 细胞免疫在其中发挥主要作用, 即在感染早期建立针对多个HCV抗原表位、 多特异性的CD8+ CTL和CD4+ Th强细胞免疫屏障, 对于急性感染的控制与病毒清除至关重要[2]。然而, 作为获得性免疫的第一道防线, 体液免疫尤其是中和抗体在阻断HCV感染和免疫清除中的作用, 长久以来一直困于没有简易有效的检测与评价手段而所知甚少, 有限的实验结果之间也往往彼此相左。近两年, 随着HCV细胞培养模型和以慢病毒载体为基础的HCV假病毒模型的建立与成功运用, 这一领域成为新的研究热点。

     1 HCV包膜糖蛋白的结构与功能

    HCV基因组长约9.6 kb, 编码一个长约3000个氨基酸残基的多聚蛋白前体, 在宿主信号肽酶和病毒自身编码蛋白酶的作用下生成4种结构蛋白(C、 E1、 E2、 p7)和6种非结构蛋白(NS2NS5B), 其中E1、 E2为包膜糖蛋白, 是中和抗体的主要靶抗原。E1和E2都属于I型整合膜蛋白, 包括一个较大的N端膜外区和一个C端疏水性跨膜结构域。在其各自N端上游信号肽的引导下, 定位于内质网膜上完成高度的N糖基化, 并被宿主信号肽酶切割后, 非共价结合形成成熟的异源二聚体滞留于内质网上, 在病毒萌出时与膜结构一同包裹在病毒表面。E1/E2的这种天然构象与修饰对于HCV的感染性是非常重要的[3]。 E区是整个HCV基因组中变异最大的部分, 尤其是位于E2蛋白N端的约27个残基, 即HVR1(hypervariable region 1)。迄今为止, 每一次分离得到的HCV病毒, 该高变区序列均不相同。多数研究表明, HCV HVR1是中和抗体的重要靶位点, 内含数个线形表位和一个部分构象限制性表位。但是抗原性区域的高变性也使得在宿主免疫压力的选择下, 新出现的突变株可以不断逃逸针对此前优势株HVR1抗体的中和作用, 成为导致HCV慢性感染中免疫逃逸的重要原因之一[4]。同时, 最近有研究显示, HVR1还可能通过模拟免疫球蛋白IgG可变区的结构, 伪装成宿主自身抗原, 从而达到逃避体液免疫识别的目的[5] ......

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