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编号:11420307
糖尿病血管病变与氧化应激
http://www.100md.com 2007年4月12日 《中国医学论坛报》 2007年第14期
     糖尿病可引起血管结构和功能异常,血管并发症是糖尿病患者死亡首要原因。糖尿病大血管并发症包括冠状动脉疾病和外周血管疾病。血管内皮功能异常和动脉粥样硬化(AS)是这些并发症的共同特征。糖尿病血管并发症的发生及其严重性与高血糖密切相关,但高血糖导致血管内皮功能异常、促进AS进展确切机制目前仍不明确,不过较多研究表明氧化应激在其中起重要作用。

    糖尿病时动脉壁活性氧产生过多

    在生理条件下,活性氧(ROS)在抗氧化酶的作用下代谢成水,其水平保持在安全范围内。研究表明,糖尿病时血管细胞ROS产生增多,超过抗氧化酶处理能力,机体处于氧化应激状态。糖尿病时血管ROS主要来源是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和线粒体。

    NADPH氧化酶 在血管内皮和平滑肌细胞中的作用是持续产生低水平的超氧阴离子(·O2-),通过信号转导通路参与细胞功能调节。该酶的两个重要激活因子——血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和蛋白激酶C(PKC),在糖尿病时活性增强,使血管NADPH氧化酶活化,ROS产生增多,血管壁处于氧化应激状态。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或PKC、氧化酶抑制剂均可降低血管氧化应激水平。
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    线粒体 是高血糖时细胞ROS的重要来源,线粒体·O2-增多与糖尿病血管并发症的重要发病机制相关,如PKC、多元醇、糖基化终末产物和己糖胺途径。同时,线粒体自身又属于较脆弱的细胞器,易受细胞内氧化应激损伤,从而释放更多的·O2-,加重氧化应激。

    单核-巨噬细胞 也是血管壁炎症部位ROS重要来源。循环血液中的单核细胞处于静息状态,受到刺激后粘附并激活内皮细胞并渗入血管壁,分化为单核细胞来源巨噬细胞。单核细胞受到刺激后的一个重要反应是通过NADPH氧化酶产生·O2-,加重炎症局部的氧化应激水平。

    氧化应激与血管内皮功能异常

    氧化应激是糖尿病时血管内皮功能异常的主要原因。过量ROS能促进细胞内黏附分子的表达,如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等。这些因子诱导血管壁炎症反应中的单核细胞黏附和迁移,在AS的发病机制中起重要作用。NADPH氧化酶来源的ROS参与了内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成,也能促进内皮细胞凋亡。ROS产生过多会消耗内皮一氧化氮(NO),引起血管的舒张功能异常。
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    氧化应激加速动脉粥样硬化

    低密度脂蛋白(LDL)在动脉内膜的沉积是AS始动因素。在血管细胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成为氧化型LDL(ox-LDL),刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性,使血管舒张功能异常。

    抗氧化治疗的作用

    维生素E(Vit E)是合成脂溶性降胆固醇药物,具有抗氧化特性。体外研究表明Vit E能防止LDL被铜离子氧化。动物和临床试验表明,Vit E能改善血管内皮功能,抑制ox-LDL产生和AS进展,并且这种作用不依赖于其降脂作用。这也反映了氧化应激对血管内皮功能异常和AS的促进作用。

    总之,糖尿病时通过NADPH氧化酶和线粒体途径产生过量ROS,造成血管壁氧化应激状态,引起血管内皮功能异常和AS加速进展,增加了心血管疾病的患病率和死亡风险。抗氧化治疗能改善内皮功能,延缓AS进展。, http://www.100md.com