21-羟化酶缺陷症的诊治原则
21-羟化酶缺陷症(21-OHD)是一种常染色体隐性遗传病,约占先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的95%。21-OHD又可分为经典型(男性化型伴或不伴失盐)和非经典型,失盐型约占67%。在大多数人群中,经典型发病率约为1例/16000名新生儿。在白种人群中非经典型总发病率接近0.2%,而在东欧国家的犹太人中为1%~2%,上海地区为1例/16866名新生儿。
21-OHD分型及临床特征
21-OHD 在临床上可分为单纯男性化型、失盐型及非经典型,每种类型症状都有交叉,主要有以下临床特征:
失盐 大约75%经典型21-OHD 伴失盐,可表现为低钠、高钾血症和高尿钠,低血清醛固酮,高肾素活性(尤其是新生儿),低血容量,低血压,低肾小球滤过率,严重时引起脱水和休克,尤其是出生后7~14天内。
两性器官畸形 经典型21-OHD女孩从胎儿期第7周起就因体内高雄激素引起假两性畸形,出生后表现为阴蒂肥大、大阴唇融合且有皱褶和尿生殖窦,子宫卵巢形态正常但中肾管无发育;男患儿的外生殖器分化影响小,可出现外阴色素沉着和大阴茎。
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出生后的男性化 患儿若未接受治疗或治疗不当将导致躯体过快增长、骨龄提前及骨骺早闭、阴毛腋毛早现及痤疮,女患儿阴蒂继续增大,男患儿出现大阴茎小睾丸,并触发下丘脑-垂体-性腺轴,导致中枢性性早熟。
身材矮小 不治疗或过度治疗均能使经典型21-OHD患儿成年后身高较正常值低1.4个标准差(SD)。
生育功能 女性患者常有月经稀少或闭经,且常因社会适应能力差影响生育功能,但大多数在接受外科矫形、药物及心理治疗后能够妊娠和生育,80%单纯男性化型和60%严重失盐型是可生育的,仅13%非经典型有生育问题。而男性患者则很少有生育问题。
21-OHD筛查及诊断
血17-羟孕酮(17-OHP)是筛查、诊断21-OHD及评价疗效的重要指标,经典型21-OHD患者血17-OHP明显升高(>242 nmol/L),伴失盐的患者升高更显著。对新生儿进行17-OHP筛查可以提高早期诊断率,尤其是对出生后无明显外生殖器改变的男性患儿。但接近10%缺陷严重的新生儿基础17-OHP水平较低,且多种其他疾病状态下婴儿或早产儿尤其是小于31周孕龄的早产儿血17-OHP升高但无激素合成的先天缺陷,因此建立一个17-OHP的最低正常值标准对减少21-OHD的误诊、漏诊极为重要,可通过建立基于体重和孕龄的新生儿血17-OHP正常值及同步测定血皮质醇来提高确诊率。促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验是目前公认诊断21-OHD的金标准,且刺激后血17-OHP水平与疾病严重程度有关,以失盐型最高(>3000 nmol/L),其次是单纯男性型(300~1000 nmol/L),非经典型最低(50~300 nmol/L)。血中其他激素如孕酮(P)、雄烯二酮(AD)和睾酮(T)等也常升高。另外基因诊断有助于疾病的确诊。
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21-OHD治疗
糖皮质激素 外源补充适量糖皮质激素可以替代内源糖皮质激素的不足。并抑制ACTH过量分泌及改善高雄激素症状。在儿童,理想的药物是氢化可的松,每天10~20 mg/m2,分3次口服,在应激状态下可加至每天100 mg/m2,监测血17-OHP和AD水平可评价药物疗效及适合剂量。一般17-OHP维持在3~30 nmol/L水平,儿童还需监测骨龄和生长曲线以决定最适剂量。成年患者可选用泼尼松(5~7.5 mg/d,分2次口服)或地塞米松(0.25~0.5 mg,qd或bid)。对无症状的非经典型患者不需给予治疗。
盐皮质激素 伴失盐的患病新生儿还需同时补充盐皮质激素(氟氢化可的松0.1~0.2 mg/d),新生儿由于母乳和配方奶粉中氯化钠的不足还需每天补充1~2 g氯化钠,而成年患者大多不需要额外补充。有些报道认为给予单纯男性化型患者补充盐皮质激素可减少糖皮质激素的最低剂量。
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两性畸形治疗 纠正女性外生殖器畸形最适合的手术时间是出生后2~6个月,因为这阶段外生殖器组织的可塑性大且对患儿的心理创伤最小。
产前治疗 产前咨询对有CAH家族史者尤为重要,是否在产前给予地塞米松还存在争议,因为即使双亲都是携带者,女胎儿患病的几率也仅为1/8,所以 产前给予地塞米松可能造成大部分胎儿接受不必要的治疗,且可能引起母体发生医源性库欣综合征。因此,产前地塞米松治疗仅能在双亲对风险的充分认识并能坚持服药且接受专科医师密切监测下进行,推荐剂量是每天20 μg/kg,分3次口服,妊娠前3个月开始服药。
21-OHD治疗展望
药物学 阻断性激素的合成和作用能减少糖皮质激素的用量,一项临床试验显示,服用由小剂量氢化可的松、氟氢化可的松、睾内酯(芳香化酶抑制剂)和氟他胺(雄激素受体阻滞剂)4种药物组成的复合制剂治疗2年,患儿的生长速度及骨龄均正常。一项短期研究提示,单独使用促性腺激素释放激素激动剂或联合使用生长激素均可改善生长过速并增加身高期望值。二甲双胍能改善CAH胰岛素抵抗、月经紊乱及多囊卵巢症状。另外促肾上腺皮质素释放激素(CRH)的拮抗剂也正进行动物实验。
外科学 一项对18例CAH患者施行双侧肾上腺切除的5年随访显示,其高雄激素的体征和症状得到改善且术后肥胖的发生率降低,但由于存在手术和麻醉的风险及术后可能易发的肾上腺危象和猝死,所以对这种手术尚有争议。
基因治疗 21-OHD是单基因缺陷,基因治疗的前景乐观,但目前仍只是在动物体内实验,如肾上腺内注射含CYP21基因的腺病毒等。其他治疗还有肾上腺细胞或组织移植及干细胞治疗等。, 百拇医药
21-OHD分型及临床特征
21-OHD 在临床上可分为单纯男性化型、失盐型及非经典型,每种类型症状都有交叉,主要有以下临床特征:
失盐 大约75%经典型21-OHD 伴失盐,可表现为低钠、高钾血症和高尿钠,低血清醛固酮,高肾素活性(尤其是新生儿),低血容量,低血压,低肾小球滤过率,严重时引起脱水和休克,尤其是出生后7~14天内。
两性器官畸形 经典型21-OHD女孩从胎儿期第7周起就因体内高雄激素引起假两性畸形,出生后表现为阴蒂肥大、大阴唇融合且有皱褶和尿生殖窦,子宫卵巢形态正常但中肾管无发育;男患儿的外生殖器分化影响小,可出现外阴色素沉着和大阴茎。
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出生后的男性化 患儿若未接受治疗或治疗不当将导致躯体过快增长、骨龄提前及骨骺早闭、阴毛腋毛早现及痤疮,女患儿阴蒂继续增大,男患儿出现大阴茎小睾丸,并触发下丘脑-垂体-性腺轴,导致中枢性性早熟。
身材矮小 不治疗或过度治疗均能使经典型21-OHD患儿成年后身高较正常值低1.4个标准差(SD)。
生育功能 女性患者常有月经稀少或闭经,且常因社会适应能力差影响生育功能,但大多数在接受外科矫形、药物及心理治疗后能够妊娠和生育,80%单纯男性化型和60%严重失盐型是可生育的,仅13%非经典型有生育问题。而男性患者则很少有生育问题。
21-OHD筛查及诊断
血17-羟孕酮(17-OHP)是筛查、诊断21-OHD及评价疗效的重要指标,经典型21-OHD患者血17-OHP明显升高(>242 nmol/L),伴失盐的患者升高更显著。对新生儿进行17-OHP筛查可以提高早期诊断率,尤其是对出生后无明显外生殖器改变的男性患儿。但接近10%缺陷严重的新生儿基础17-OHP水平较低,且多种其他疾病状态下婴儿或早产儿尤其是小于31周孕龄的早产儿血17-OHP升高但无激素合成的先天缺陷,因此建立一个17-OHP的最低正常值标准对减少21-OHD的误诊、漏诊极为重要,可通过建立基于体重和孕龄的新生儿血17-OHP正常值及同步测定血皮质醇来提高确诊率。促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验是目前公认诊断21-OHD的金标准,且刺激后血17-OHP水平与疾病严重程度有关,以失盐型最高(>3000 nmol/L),其次是单纯男性型(300~1000 nmol/L),非经典型最低(50~300 nmol/L)。血中其他激素如孕酮(P)、雄烯二酮(AD)和睾酮(T)等也常升高。另外基因诊断有助于疾病的确诊。
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21-OHD治疗
糖皮质激素 外源补充适量糖皮质激素可以替代内源糖皮质激素的不足。并抑制ACTH过量分泌及改善高雄激素症状。在儿童,理想的药物是氢化可的松,每天10~20 mg/m2,分3次口服,在应激状态下可加至每天100 mg/m2,监测血17-OHP和AD水平可评价药物疗效及适合剂量。一般17-OHP维持在3~30 nmol/L水平,儿童还需监测骨龄和生长曲线以决定最适剂量。成年患者可选用泼尼松(5~7.5 mg/d,分2次口服)或地塞米松(0.25~0.5 mg,qd或bid)。对无症状的非经典型患者不需给予治疗。
盐皮质激素 伴失盐的患病新生儿还需同时补充盐皮质激素(氟氢化可的松0.1~0.2 mg/d),新生儿由于母乳和配方奶粉中氯化钠的不足还需每天补充1~2 g氯化钠,而成年患者大多不需要额外补充。有些报道认为给予单纯男性化型患者补充盐皮质激素可减少糖皮质激素的最低剂量。
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两性畸形治疗 纠正女性外生殖器畸形最适合的手术时间是出生后2~6个月,因为这阶段外生殖器组织的可塑性大且对患儿的心理创伤最小。
产前治疗 产前咨询对有CAH家族史者尤为重要,是否在产前给予地塞米松还存在争议,因为即使双亲都是携带者,女胎儿患病的几率也仅为1/8,所以 产前给予地塞米松可能造成大部分胎儿接受不必要的治疗,且可能引起母体发生医源性库欣综合征。因此,产前地塞米松治疗仅能在双亲对风险的充分认识并能坚持服药且接受专科医师密切监测下进行,推荐剂量是每天20 μg/kg,分3次口服,妊娠前3个月开始服药。
21-OHD治疗展望
药物学 阻断性激素的合成和作用能减少糖皮质激素的用量,一项临床试验显示,服用由小剂量氢化可的松、氟氢化可的松、睾内酯(芳香化酶抑制剂)和氟他胺(雄激素受体阻滞剂)4种药物组成的复合制剂治疗2年,患儿的生长速度及骨龄均正常。一项短期研究提示,单独使用促性腺激素释放激素激动剂或联合使用生长激素均可改善生长过速并增加身高期望值。二甲双胍能改善CAH胰岛素抵抗、月经紊乱及多囊卵巢症状。另外促肾上腺皮质素释放激素(CRH)的拮抗剂也正进行动物实验。
外科学 一项对18例CAH患者施行双侧肾上腺切除的5年随访显示,其高雄激素的体征和症状得到改善且术后肥胖的发生率降低,但由于存在手术和麻醉的风险及术后可能易发的肾上腺危象和猝死,所以对这种手术尚有争议。
基因治疗 21-OHD是单基因缺陷,基因治疗的前景乐观,但目前仍只是在动物体内实验,如肾上腺内注射含CYP21基因的腺病毒等。其他治疗还有肾上腺细胞或组织移植及干细胞治疗等。, 百拇医药