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低剂量固定复方制剂抗高血压治疗发现之旅(一)——回顾比索洛尔/氢氯噻嗪低剂量固定复方制剂(诺释)诞生的理论依据
http://www.100md.com 2007年4月19日 《中国医学论坛报》 2007年第15期
     2007年4月1日,由德国默克公司生产的全球第一个用于治疗高血压的低剂量固定复方制剂——比索洛尔/氢氯噻嗪片(诺释)在中国上市。

    诺释将高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔(2.5 mg)与噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪(6.25 mg)合二为一,不仅可使轻中度高血压患者的降压有效率提高至84%,还以其独特的低剂量成份,避免了剂量依赖性不良反应的增加。

    首个低剂量复方制剂诺释的开发和研制与高血压治疗理论的发展密切相关,也是在许多研究者对高血压临床治疗的探索中应运而生的。

    联合治疗符合高血压治疗机制

    目前高血压单药治疗成功率仅为50%~60%,若想提高疗效,必须增加药物剂量,由此又会增加不良反应发生率。因此多个指南都明确指出,大多数高血压患者需要联合治疗控制血压。联合治疗更符合降压机制,因为一方面高血压的发病涉及多种机制,另一方面,高血压患者可能同时存在多种发病机制。

    比索洛尔2.5 mg联合氢氯噻嗪6.25 mg为高血压患者提供确切疗效——诺释的疗效证据

    1994年,美国Frishman教授首次采用多因素试验设计来寻求不同机制降压药物联合治疗的正确配方。该研究是一项为期12周的多中心随机双盲安慰剂对照试验,采用3×4析因设计。

    512例轻中度高血压患者随机接受比索洛尔(安慰剂或2.5 mg/d、10 mg/d、40 mg/d)、氢氯噻嗪(安慰剂或6.25 mg/d、25 mg/d)或所有可能的联合方案治疗。观察血压变化及不良反应发生情况。

    结果显示,比索洛尔或氢氯噻嗪以及两药联合应用都可以明显降低血压,随着剂量增加,降压作用增强。两种药物各种剂量联合治疗的降压幅度均大于每种药物单独应用。其中氢氯噻嗪6.25 mg的降压疗效有统计学意义,而且低钾血症和高尿酸血症的发生率显著低于氢氯噻嗪25 mg。

    当氢氯噻嗪6.25 mg剂量不变时,不同剂量的比索洛尔与之联合,结果如下:比索洛尔2.5 mg与氢氯噻嗪6.25 mg联用时,降压有效率可达61%,而当比索洛尔10 mg与氢氯噻嗪6.25 mg联用时,降压有效率高达80%,比索洛尔40 mg与氢氯噻嗪6.25 mg联用时,降压有效率达83%。因此比索洛尔2.5 mg与比索洛尔10 mg成为与氢氯噻嗪6.25 mg联用的最低剂量和最高剂量。

    同时发现,氢氯噻嗪25 mg与比索洛尔各剂量联用,不但有效率增加不是十分明显,而且氢氯噻嗪25 mg引起的不良反应已明显增大。

    因此,该研究第一次提出氢氯噻嗪与β受体阻滞剂联合应用降压作用显著。并且极低剂量氢氯噻嗪(6.25mg)与低剂量比索洛尔(2.5 mg)联合应用时,可以使舒张压达到<90 mmHg的患者比例达到61%。且能将不良反应降至最低。因此,产生了比索洛尔2.5 mg与氢氯噻嗪6.25 mg联合降压治疗的合理配伍。

    该项研究开创了固定复方制剂合理配伍研制方法的先河,低剂量固定复方制剂诺释就是在该理论基础上诞生的,并成为首个被美国FDA批准用于高血压一线治疗的低剂量固定复方制剂,同时被JNCⅥ和JNCⅦ推荐为高血压治疗一线用药。(未完下期待续), http://www.100md.com