支架问题再起风云
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从ESC2006会的两项有关药物涂层支架安全性荟萃研究结果的公布，到此次《新英格兰医学杂志》文章的出炉，支架问题无疑已被推上风口浪尖。现在的确应该认真，甚至重新评价支架的状况，我们也需要冷静地思考，支架与药物的利弊。
(资料图片)
本版曾于2007年1月12日刊发了“支架问题面面观”的一组文章，时隔3个月，随着4月12日《新英格兰医学杂志》关于支架研究的一篇“重量级”文章——“Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease”的刊出，支架问题不仅引起医药界专业人士的强烈关注，也吸引了国内外媒体的高度参与。
论文摘要
稳定型冠心病患者中
药物治疗vs.药物治疗加PCI
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William E. Boden, M.D., Robert A. O'Rourke, M.D., Koon K. Teo, M.B. et al.
N Engl J Med 2007; 356:1503-1516, Apr 12, 2007
【背景】 一直以来人们都不清楚，在稳定型冠心病患者中，初期治疗方案选择行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的同时进行强化药物治疗以及对生活方式的干预，是否比单独进行药物治疗可以更好地降低心血管事件发生的风险。
【方法】 研究人员进行了一项随机临床试验，该试验收入来自美国和加拿大50个研究中心的2287例有心肌缺血客观证据以及确诊冠心病的患者。在1999~2004年期间，研究人员对其中1149例患者进行了PCI和药物治疗(PCI组)，而对另外1138例患者只给予药物治疗(药物治疗组)。研究的初级结果为在2.5~7.0年的随访期间(中位数4.6)内任何原因造成的死亡以及非致命的心肌梗死。
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【结果】 在PCI组中共发生211例初级事件，而在药物治疗组中共发生了202例事件。在4.6年中，初级事件累积发生率PCI组为19.0%，而药物治疗组为18.5%(PCI组风险比为1.05；95%CI：0.87~1.27；P=0.62)。死亡、心肌梗死和卒中的总体发生情况(20.0% vs. 19.5%；风险比为1.05；95% CI，0.87~1.27；P=0.62)；由急性冠状动脉综合征导致的住院(12.4% vs. 11.8%；风险比1.07；95% CI，0.84~1.37；P=0.56)；以及心肌梗死(13.2% vs. 12.3%；风险比，1.13；95% CI，0.89~1.43；P=0.33)的情况，在PCI组和药物治疗组之间并没有显著区别。
【结论】 作为稳定型冠心病患者的初期治疗方案，在最佳药物治疗方案之外再进行PCI治疗并不能减少死亡、心肌梗死以及其他主要心血管事件的风险。
(此项研究得到美、加二国政府相关部门的支持，同时得到Merck, BMS, Pfizer,Kos Pharma, Fujisawa Pharma, AstraZeneca,Sanof-Aventis, Key Pharma, Datascope, GE Healthcare, First Horizon 等药厂赞助。这些药厂提供的赞助是不受限制的临床研究经费。研究者也向导管、支架生产厂提出同样的经费申请，但没有一家导管、支架生产厂愿意出资。)(编译 齐攀)
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媒体热评
雅虎
多数血管成形术治疗是不必要的
由纽约州水牛城市总医院的William Boden医学博士领导的小组通过5年时间研究所得的结果表明：每年超过50万人(美国)因胸部闷痛(有血栓)而接受的血管成形术治疗是不必要或不成熟的， 因为去除动脉中的血栓，用药物治疗价格便宜且同样有效。这一惊人的发现是对目前最流行的心脏病治疗方案的极大挑战，必将在业内引起巨大影响和震惊。
令人吃惊的结果表明：对非垂危状态的心脏病患者而言，血管成形术作为最常见的治疗手段，并不能挽救生命或预防心脏病发作，只是让胸痛患者得到暂时和部分缓解。
领导这一临床研究的美国纽约州水牛城总医院的医师William Boden博士对媒体说：“我们花了5年时间来对比该标准治疗和药物治疗，病人在症状缓解上的确没有显著差异。很少人料到会是这样的结果。”
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专家们指出：这些病人应该优先使用药物治疗。如果药物无效，可以考虑心脏搭桥术或血管成形术，心脏搭桥术与血管成形术的差别在于：前者的确能挽救生命、预防心脏病发作，并使胸痛症状得到长期缓解。在这项临床研究中，研究者发现，经过药物治疗的患者只有三分之一最终需要行血管成形术或心脏搭桥术治疗。
克利夫兰医学中心的心脏病专家、美国心脏病学会执行主席Steven Nissen博士解释说：“如果推迟采用这两种治疗方案，并不会让患者处于死亡或心脏病发作的危险中。考虑到使用冠状动脉支架(放置用来保持血管畅通)的安全隐患，不急于做血管成形术可能是明智的。”
美国国家心肺血管研究院的主任Elizabeth Nabel博士解释说：目前临床上使用的药物要比过去的药好很多，药物疗效简直是惊人的，暂时不对动脉做任何成形术处理未必是坏事。
美国每年大约有120万人做血管成形术，血管成形术这一疗法正在失去往日辉煌，因为最新的证据表明药物涂层支架有再次形成血栓的风险。人们已经在争论究竟什么样的支架更好、更安全，新的研究结果将把人们的注意力放到：是否在早期就要采取血管成形术。
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这项研究涉及美国和加拿大各地的2287例病人，他们通常在两处有严重血管堵塞，但临床上还处于稳定状态。他们每周大约有10次左右的比较严重的胸痛经历，40%有过心脏病发作史。William Boden.博士说: “我们特意选了病重、症状多的病人组用药物治疗，给病情轻的患者组用血管形成术治疗，给后者更好的机会证明其价值。”
(丁香园供稿 全文见http://news.yahoo.com/s/ap/20070326/ap_on_he_me/stents_vs__drugs)
纽约时报
临床试验显示：药物治疗与放置动脉支架的效果相同
在这项研究中，研究者发现以前支架的优点(明显减轻因动脉阻塞而造成的胸痛、呼吸急促和其它症状)随着时间的流逝而逐渐消失，即使植入物在改善血流方面非常成功。据研究人员称，5年随访快结束时，两组中超过70%的病人都不再受心绞痛的折磨，而这是心肌血供受限最常见的症状。
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美国心脏病学会的执行主席Steven Nissen博士称，这项研究是一颗“重磅炸弹”。该发现对冠脉成形和支架植入术的价值提出了新的挑战。自20世纪90年代中期以来，在世界范围内已经有600万人接受了这种手术。而这次公布的临床研究对支架的有效性提出了新的质疑，至少是对此次试验中所涉及到的这种类型的病人。
从2002年开始，美国心脏病协会和美国心脏病学会就制订了相关的实用指南，它要求冠脉成形和支架植入或更具有侵入性的治疗手段——旁路手术，必须在药物已经不能控制心脏病病人的症状之后才能应用。但是心脏病学家说，病人和医生正在逐渐忽视这个指南的存在，他们更愿意选择具有起效更快和初期症状缓解良好特点的支架植入术。医生们在会议上说，这些新的资料可以鼓励更多的医生来遵循实用指南，但是他们并不肯定是否会顺利。
这个结果被质疑的事例在资料本身公布之前就已经出现了。强生公司Cordis的首席医学顾问David Kandzari博士指出，在这项试验中超过2200位病人主要来自美国和加拿大的退伍军人医院，他们所服用的药物都是免费的，因此他们都愿意服用这些处方药物。此外，在临床试验中的服药依从性比在日常生活中要更好一些。试验其他的缺点还包括试验中85%的病人都是男性，而且其中86%都是白人。
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这项试验纳入了从1999至2004年之间的病人。几乎所有接受支架植入的病人使用的都是较老的金属裸支架，因为药物涂层支架直到2003年才进入美国市场。一些研究表明，这两种支架相关的死亡率和心脏病发生率都非常接近，但是一些最新的药物涂层支架也许会改变这个结果。最主要的是，这两组都接受了相同的药物治疗。接近95%的病人服用了阿司匹林，大约90%服用了降胆固醇的他汀类药物如立普妥，85%服用了β受体阻滞剂，而2/3的病人服用了ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)。而药物治疗组似乎服用钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物更多一些。
(丁香园供稿 全文见http://www.nytimes.com/2007/03/27/health/27stent.html)
相关背景
美国目前每年有上百万人使用支架和导管，而目前在美国药物涂层支架的市场销售额已达到约30亿美元的规模。在美国，冠脉成形术和支架植入术的费用一般在25,000～50,000美元之间, 每个最新的药物涂层支架的费用是2200美元。
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据统计，中国去年有3万人做了支架手术，平均每人花费5万元，中国现在已形成超过15亿元人民币的导管、支架消费市场，该市场每年正以30%～40%的增长幅度迅速发展。
对应研究
研发中的新一代支架
■编译 吴鹏飞
近日，一种在很大程度上解决了当前的动脉支架相关问题的新一代支架，在美国新奥尔良举办的美国心脏病学会会议上初次亮相。这些新的支架试图避免药物涂层支架中出现的再狭窄、植入支架后的血管再次阻塞以及血栓形成等情形的发生。这些新的支架包括了使用不同的、更好的药物作为涂层的支架，以及可生物降解的、随着时间发展在体内可自行溶解的新型支架。
第二代的药物涂层支架发力
在其中一项试验中，研究人员将标准的紫杉醇涂层支架与被命名为Xience V的新型支架进行了比较。哥伦比亚大学医学中心心血管研究与教育部的主任Gregg W. Stone博士以及他的同事，对1002例患者随机给予Xience V支架或者标准药物涂层支架治疗。Stone博士表示：“这是第二代的药物涂层支架，进行这一试验的目的就是希望此支架在美国可以获得审批。”
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Stone博士领导的研究小组发现，在接受治疗9个月之后，使用新型支架的患者与使用标准药物涂层支架患者的治疗失败率相似，但是使用新型支架的患者所需要的再手术次数较少。使用XIENCE V支架的患者治疗后9个月发生的主要心脏事件比使用标准药物涂层支架患者少(4.6% vs. 8.1%)。研究小组的报告中还提到，与标准药物涂层支架相比，新型支架还可以减少血管损耗并且可以减少所治疗动脉再阻塞的发生(4.7% vs. 8.9%)。Stone博士说：“这一支架至少与标准支架一样安全有效，而且在几项重要的研究终点上，效果要优于标准支架。”
支架研究的新切入点
大会上另外两位荷兰研究人员报告的研究，预示着支架研究的新切入点。在第一项研究中，阿姆斯特丹大学的Marcel Beijk博士和他的同事们在152例患者中使用了可以吸引血管壁上皮细胞的抗体为涂层的支架，它可加速愈合。Beijk博士解释说，在植入支架前，患者接受了2周的他汀类药物治疗以增加上皮细胞的数量。他补充说：“这一加速的愈合过程或许可以减少再狭窄，而且可能预防支架晚期血栓症发生。”
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报告显示，在6个月的时间内总共有1例患者死亡、1例患者心脏病发作、3例患者需要对植入支架的动脉进行进一步的手术、1例患者需要在另一个动脉内植入支架。Beijk博士说：“虽然这还只是一个早期的研究，但是它为支架的使用以及全身受损组织的治愈方法提供了一个全新的视角。在我们寻求新的联合治疗方案的同时，我们相信这是在为患者提供较长期的治愈率的正确方向上，迈出的鼓舞人心的一步。”
在另一项研究中，鹿特丹Erasmus大学介入性心脏学教授Patrick W. Serruys博士和他的同事们对生物可降解支架进行了试验。Serruys博士解释说：“理论上来讲，支架的骨架可以全部被消化并代谢。这是一种随着时间流逝，支架结构会消失的药物洗脱支架。”此种类型支架的潜在优势是它可以减少支架血栓形成，并且使得在同一血管内进行新支架手术更加容易。此外，研究人员还发现，此类支架还可以使对植入支架血管进行MRI以及CT扫描变得更加简单。
接受了生物可降解支架的30例患者的早期结果显示，此支架前景看好。在植入30天后，支架显示安全有效。Serruys博士说：“这些支架的作用与普通的金属支架非常相像。”他还补充说道，患者中并没有发生支架血栓的情况。由于这是此类支架首次用于人类，所以他们现在还不清楚支架溶解所需的时间长度。他说：“在动物中大约需要18个月的时间。”他还补充说，还需要几年的时间此种支架才能应用于常规治疗中。另外，此种支架使用中出现的问题使得研究人员不得不对其进行重新设计。
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药物涂层支架植入后风险问题
另外，丹麦的研究人员发现一旦停止血液稀释治疗，药物涂层支架造成的心脏病发作和支架血栓形成的风险可能比普通金属支架更高。在Aarhus大学心脏病学系Michael Maeng博士领导的研究中，Skejby医院的12,395例患者接受了药物涂层支架或者裸金属支架的治疗。Maeng博士提到：“最近的调查报告显示，使用药物涂层支架的患者中发生支架血栓、心肌梗死以及死亡的潜在风险更大。”在12个月的随访中研究小组发现，接受了药物涂层支架的患者中血管再狭窄的发生显著减少，而两组患者中心脏病发作以及支架血栓的发生率相似。但是在12~15个月时，停止使用血液稀释药物治疗之后，在使用了药物涂层支架的患者中出现了心脏病发作以及支架血栓发生风险增高的趋势。Maeng博士说：“为期15个月的随访对于定量分析药物涂层支架的风险来说可能时间还不够。但是在植入后15个月内，药物涂层支架与裸金属支架的安全性相当。”
网友观点
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影响巨大
Freelane：这是首次大规模长期观察的临床结果，以前并无这样的数据。该论文在美国公布之前，已在业内传开，并引起两家支架导管龙头公司股票下滑。美国许多有识之士已经预测，这一论文将对稳定型冠心病的治疗产生重大影响。
jinwsapa：支架销售和临床实践短期肯定会受影响。但更大的不确定因素是：保险公司如何判断和评价这一临床结果。美国病人一般都喜欢迅速解决疾病痛苦，费用问题还是次要的。但如果一旦保险公司不认可支架作为稳定型冠心病的首选方案后，病人将自掏腰包支付40,000美元的治疗费用，这项技术将成为富人或中产阶级的“特权服务”。
希望通过此次事件，导管、支架临床使用能理性回归到本来确认和批准的适应症范畴，导管、支架手术需要按行业指南和FDA批准的适应症实施。否则医生和厂商迟早会因过度推销、过度治疗引火烧身，自食其果。
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回归指南
Jinwsapa：似乎有报道说，医学界曾有共识，年纪偏大(70～80岁)、有多处血管堵塞的、非危重病况下，应优先考虑用药物治疗。这些指南可能已被许多医生所遗忘。
该论文的结论会对导管、支架销售带来负面影响，也许医生会比以前更关注指南，但国外医生是否真的会因此改变导管、支架使用频率和治疗方式，持怀疑态度的人很多，更何况在中国。
Mackinley： 论文的结论和观点是应该得到肯定的， 2000多人的试验结果至少证实了临床指南中的规定，现在导管、支架滥用应该得到制止。在国外，保险公司马上会有动作，在中国就难说了，社保医疗不会马上改，病人在医生的劝导下，自费买单依旧，百姓需要教育，医生需要自律。
newchenxl：如果实验结果是令人信服的，指南有可能被改写，呵呵!
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毕竟这项研究做了5年呀。也许会有更令人信服的meta分析报告来说明问题!
有所保留
Pphss：按照循证医学的观点和研究方法：研究不应该有任何会影响结果的利益因素的参与。该研究受8大药厂资助，结论可能会受到一定影响。应该由非利益集团重新来设计，组织RCT。当然，在新的结论没有出来之前，应用血管成形术时也应该多一个心眼了。
lsl00_81：大家看待任何临床试验的时候，不要盯着它的results看，还要看看它的methods。这个试验中药物治疗组的患者中有很大的一部分患者在治疗过程中接受了PCI or CABG，但是最后做统计的时候却被排除了!这样就高估了药物治疗的好处，而低估了PCI和CABG的优势!所以这个试验的统计和结论是有很大问题的!
建议各位不要过分相信专家的言论，也不要只重视试验的结果或者结论，评估结论可靠性的时候多注意一下试验的方法是否科学!
tyrran：看到后很惊讶，由于试验者没有采用随机、双盲、对照试验，从循证医学角度该试验的证据级别为C级，其结果的可推广性有待评价，不可盲从!
Capeboy:不用把这个试验的结果说得太夸张吧!它只是针对稳定型冠心病的。而且，文章中说在美国做介入治疗的患者中，稳定型冠心病的患者占85%，我感觉在中国情况正好相反，更多的人是因为急性冠脉综合征而入院行介入治疗的，在这一领域，介入治疗的疗效是不可撼动的!
所以，这篇论文对中国介入治疗的影响不会很大!(丁香园), 百拇医药