精神病治疗药物研发困局解析
精神性疾病，例如抑郁、焦虑和精神分裂症等是致残的主要原因，对社会影响巨大。最近几年来，尽管人们希望有更好的方法治疗此类疾病，对其分子基础也有了更深入的了解，但是治疗精神疾病的新药研发，尤其是可能使疾病治疗发生革命性变化的新药，相对于其他领域的药物的研发仍然滞后。
2005年底，在美国医学创新神经科学首要进展(AN鄄MI)研讨会上，来自神经科学交叉领域，包括应激、记忆、分子药理学、动物行为、药物基因组学、成像和药物研发的专家汇聚一堂。他们分析了精神疾病治疗药物的研发相对不成功的原因，指出要解决这一问题，采用多学科合作的途径至关重要。最近，英国自然科学杂志综述药物研发在线3月号结合这次会议上交流的相关研究进展，发表了《如何改进精神病治疗药物的研发》一文。
■观点1病因学研究不完善
有学者认为,导致精神病治疗药物的研发近展不尽如人意的原因是多方面的。首先，精神病学的诊断与分类系统不是根据病因学、神经生物学、流行病学、遗传学，或者对药物的应答而做出的，只是体征与症状的综合，这可能是临床研究难以成功的原因之一。例如，美国《诊断与统计手册》(第四版)(DSM-IV)是根据症状与临床病程特点综合编写的，其中对同类型疾病的描述并不是必须的，而只是反映了涉及遗传学与环境促发因素的不同病理、生理学过程的最终共同途径。因此，目前需要开发出基于病因学的诊断系统。
, 百拇医药
其次，一般来说，靶标确认是中枢神经系统(CNS)药物研发，尤其是精神病治疗药物研发的主要障碍之一。在一定程度上，整个精神病治疗药物的研发过程就是进行靶标确认，靶标的最终确认发生于药物广泛上市应用之时。然而，目前人们无法有效确认精神病药物治疗的靶标。例如，对于抑郁症来说，缺乏足够的动物模型使得研究者不得不集中采用一些可利用的范例，其中的大多数是没有人类抑郁症易感基因的正常动物。然而具有讽刺意味的是，在抗抑郁症新靶标的搜索研究中，却通常涉及这些模型被应激改变的蛋白质和基因。
此外，除了CNS的极其复杂性以外，精神病治疗药物研发相对滞后，还起源于缺少精确的病理学、没有直接的病变组织，以及行为的复杂性并不只是简单的其各部分之和这些令人气馁的事实。例如，用于定义抑郁症的症状搜集是高度可变的，病程及其对各种治疗的应答也是高度可变的，表明抑郁症包含病因学明确(也许还有明确的病理、生理学)的许多疾病状态。而且，由于疾病的多样性，不同患者的病变完全有可能累及不同的部位。
, 百拇医药 ■观点2主观诊断存在缺陷
与治疗不涉及神经系统的疾病相比，精神疾病的诊疗较为特殊——一定类型的癌症可以根据生理学与组织学的异常表现进行确诊，精神疾病却通常采用主观行为测试来诊断。这些测试可以完成对特殊的精神疾病的分类，但是不能进行严格的确诊。因此，有学者表示，复杂的病因学、精神疾病的主观诊断，以及对药物治疗的特质应答使得精神疾病治疗药物的研发具有高度挑战性。
例如，对于抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)，不是根据血液检查的异常来进行诊断，而是采用行为测试进行主观诊断。也正因为如此，合并症的发生往往使精神疾病的诊疗变得更为复杂，抑郁症症状往往与PTSD、双相障碍、甲状腺疾病、库欣氏病、帕金森病等神经退行性疾病混淆起来。
此外，抑郁症完全可能是由器官异常，如皮质醇水平长期升高这样的内分泌系统紊乱引起的，或者是作为生理上易感、发育或遗传学异常的人对强烈的不良生活事件的应答而发生。因而抑郁症患者的遗传学和发育史可能影响药物治疗的效果。
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■观点3缺乏基于细胞集合的筛选方法
采用疾病的“受体模型”是精神疾病治疗药物研发的标准途径，但目前大多数成功的药物对许多已知的受体类型都是非特异性的，因为一致的行为模型并不存在。那么近乎理想的替代品是什么呢？
有学者介绍，目前有研究表明，大脑皮质结构产生的“自发的”综合模式是认知的源泉，固有的颞叶组织的损伤可能是与精神疾病有关的各种缺陷的基础。因此需要建立基于神经细胞集合的空间变化的药物筛选方法。鉴于神经网络水平的空间变化往往以振荡的形式表达，而网络振荡属于明显的显型，在哺乳动物进化过程中很好地保存了下来，对许多精神病治疗药物具有特异性，因此可以用于药物的早期筛选。
现在，对于影响神经细胞集合的空间类型的特异机制的评价，大范围的多样单一神经元记录数值为研究提供了空前的机会。即便是在记录评估不能显示变化、神经突触或者通道水平机制不明的情况下，这些高分辨率的方法仍然可以深入了解神经元网络水平的作用机制。目前，诸如四极管电极之类的实验技术已经可供应用，但遗憾的是，熟练的系统研究人员即使在高等学府中也十分缺乏，在医药行业中更是难以寻觅。
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■观点4缺乏合适的动物模型
有学者指出，精神病治疗药物研发的主要的困难之一是缺少合适的动物模型。一方面，人们对引起精神疾病的人体病理学的本质缺少了解；另一方面，目前对于复杂的、独特的由非人类模型特异的复杂情感和认知构成的人类精神障碍的特征描述十分困难。事实上，即使在我们试图评价人类的精神障碍时，也必须谨慎地应用成像或尸检研究，因为许多因素导致患者行为与标准之间存在差异。
另外，从对药物作用的研究来看，动物模型确实是精神病治疗药物研发需要面对的一个问题。目前除了根据合理的治疗假说开发出用于治疗神经疾病的左旋多巴(3,4-二羟基L-苯氨酸)以外，这一领域的新药研究鲜有成功。诸如多巴胺拮抗剂之类的安定类药物的发现甚至可以说是侥幸的。
已有研究表明，安定类药物不是通过逆转精神分裂症的基本缺陷而发挥疗效的，而是产生对该区域异常调节的系统(即多巴胺系统)的抵消缺陷，其作用机制的基础是生理学而非病理学。因而，安定类药物对正常人和精神分裂症患者会产生相同的生理学作用。与此相同，最新一代的抗抑郁药物可在正常系统中产生微妙的生理学作用，可能对正常动物不存在的主要缺陷产生逆转。
因此，开发最有效的精神病治疗药物将有可能依赖于合适的动物实验，并最终使药物能够作用于病理学的首要部位，而不是生理学环节。
此外，还有学者认为，近年来，虽然我们对于受体后信号机制、基因表达的调节、突触可塑性的综合机制，以及通过全面的基因组学和蛋白质组学确定人体易感性以及药物应答与耐药性的生物标记等，都有了相当多的了解。然而，由于基础研究与技术研究成果转化的不足，目前相当量的药物研究工作仍然集中于立体型的“受体-配基”相互作用，导致治疗精神病的大多数“新”药仍然是主要作用于神经递质受体或载体的化合物，鲜有突破。, http://www.100md.com(余志平)
2005年底，在美国医学创新神经科学首要进展(AN鄄MI)研讨会上，来自神经科学交叉领域，包括应激、记忆、分子药理学、动物行为、药物基因组学、成像和药物研发的专家汇聚一堂。他们分析了精神疾病治疗药物的研发相对不成功的原因，指出要解决这一问题，采用多学科合作的途径至关重要。最近，英国自然科学杂志综述药物研发在线3月号结合这次会议上交流的相关研究进展，发表了《如何改进精神病治疗药物的研发》一文。
■观点1病因学研究不完善
有学者认为,导致精神病治疗药物的研发近展不尽如人意的原因是多方面的。首先，精神病学的诊断与分类系统不是根据病因学、神经生物学、流行病学、遗传学，或者对药物的应答而做出的，只是体征与症状的综合，这可能是临床研究难以成功的原因之一。例如，美国《诊断与统计手册》(第四版)(DSM-IV)是根据症状与临床病程特点综合编写的，其中对同类型疾病的描述并不是必须的，而只是反映了涉及遗传学与环境促发因素的不同病理、生理学过程的最终共同途径。因此，目前需要开发出基于病因学的诊断系统。
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其次，一般来说，靶标确认是中枢神经系统(CNS)药物研发，尤其是精神病治疗药物研发的主要障碍之一。在一定程度上，整个精神病治疗药物的研发过程就是进行靶标确认，靶标的最终确认发生于药物广泛上市应用之时。然而，目前人们无法有效确认精神病药物治疗的靶标。例如，对于抑郁症来说，缺乏足够的动物模型使得研究者不得不集中采用一些可利用的范例，其中的大多数是没有人类抑郁症易感基因的正常动物。然而具有讽刺意味的是，在抗抑郁症新靶标的搜索研究中，却通常涉及这些模型被应激改变的蛋白质和基因。
此外，除了CNS的极其复杂性以外，精神病治疗药物研发相对滞后，还起源于缺少精确的病理学、没有直接的病变组织，以及行为的复杂性并不只是简单的其各部分之和这些令人气馁的事实。例如，用于定义抑郁症的症状搜集是高度可变的，病程及其对各种治疗的应答也是高度可变的，表明抑郁症包含病因学明确(也许还有明确的病理、生理学)的许多疾病状态。而且，由于疾病的多样性，不同患者的病变完全有可能累及不同的部位。
, 百拇医药 ■观点2主观诊断存在缺陷
与治疗不涉及神经系统的疾病相比，精神疾病的诊疗较为特殊——一定类型的癌症可以根据生理学与组织学的异常表现进行确诊，精神疾病却通常采用主观行为测试来诊断。这些测试可以完成对特殊的精神疾病的分类，但是不能进行严格的确诊。因此，有学者表示，复杂的病因学、精神疾病的主观诊断，以及对药物治疗的特质应答使得精神疾病治疗药物的研发具有高度挑战性。
例如，对于抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)，不是根据血液检查的异常来进行诊断，而是采用行为测试进行主观诊断。也正因为如此，合并症的发生往往使精神疾病的诊疗变得更为复杂，抑郁症症状往往与PTSD、双相障碍、甲状腺疾病、库欣氏病、帕金森病等神经退行性疾病混淆起来。
此外，抑郁症完全可能是由器官异常，如皮质醇水平长期升高这样的内分泌系统紊乱引起的，或者是作为生理上易感、发育或遗传学异常的人对强烈的不良生活事件的应答而发生。因而抑郁症患者的遗传学和发育史可能影响药物治疗的效果。
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■观点3缺乏基于细胞集合的筛选方法
采用疾病的“受体模型”是精神疾病治疗药物研发的标准途径，但目前大多数成功的药物对许多已知的受体类型都是非特异性的，因为一致的行为模型并不存在。那么近乎理想的替代品是什么呢？
有学者介绍，目前有研究表明，大脑皮质结构产生的“自发的”综合模式是认知的源泉，固有的颞叶组织的损伤可能是与精神疾病有关的各种缺陷的基础。因此需要建立基于神经细胞集合的空间变化的药物筛选方法。鉴于神经网络水平的空间变化往往以振荡的形式表达，而网络振荡属于明显的显型，在哺乳动物进化过程中很好地保存了下来，对许多精神病治疗药物具有特异性，因此可以用于药物的早期筛选。
现在，对于影响神经细胞集合的空间类型的特异机制的评价，大范围的多样单一神经元记录数值为研究提供了空前的机会。即便是在记录评估不能显示变化、神经突触或者通道水平机制不明的情况下，这些高分辨率的方法仍然可以深入了解神经元网络水平的作用机制。目前，诸如四极管电极之类的实验技术已经可供应用，但遗憾的是，熟练的系统研究人员即使在高等学府中也十分缺乏，在医药行业中更是难以寻觅。
, 百拇医药
■观点4缺乏合适的动物模型
有学者指出，精神病治疗药物研发的主要的困难之一是缺少合适的动物模型。一方面，人们对引起精神疾病的人体病理学的本质缺少了解；另一方面，目前对于复杂的、独特的由非人类模型特异的复杂情感和认知构成的人类精神障碍的特征描述十分困难。事实上，即使在我们试图评价人类的精神障碍时，也必须谨慎地应用成像或尸检研究，因为许多因素导致患者行为与标准之间存在差异。
另外，从对药物作用的研究来看，动物模型确实是精神病治疗药物研发需要面对的一个问题。目前除了根据合理的治疗假说开发出用于治疗神经疾病的左旋多巴(3,4-二羟基L-苯氨酸)以外，这一领域的新药研究鲜有成功。诸如多巴胺拮抗剂之类的安定类药物的发现甚至可以说是侥幸的。
已有研究表明，安定类药物不是通过逆转精神分裂症的基本缺陷而发挥疗效的，而是产生对该区域异常调节的系统(即多巴胺系统)的抵消缺陷，其作用机制的基础是生理学而非病理学。因而，安定类药物对正常人和精神分裂症患者会产生相同的生理学作用。与此相同，最新一代的抗抑郁药物可在正常系统中产生微妙的生理学作用，可能对正常动物不存在的主要缺陷产生逆转。
因此，开发最有效的精神病治疗药物将有可能依赖于合适的动物实验，并最终使药物能够作用于病理学的首要部位，而不是生理学环节。
此外，还有学者认为，近年来，虽然我们对于受体后信号机制、基因表达的调节、突触可塑性的综合机制，以及通过全面的基因组学和蛋白质组学确定人体易感性以及药物应答与耐药性的生物标记等，都有了相当多的了解。然而，由于基础研究与技术研究成果转化的不足，目前相当量的药物研究工作仍然集中于立体型的“受体-配基”相互作用，导致治疗精神病的大多数“新”药仍然是主要作用于神经递质受体或载体的化合物，鲜有突破。, http://www.100md.com(余志平)