让糖尿病患者“摆脱”胰岛素
 |
14名身患1型糖尿病的巴西病人近日欣喜若狂，因为借助一种新型干细胞移植疗法，他们不用再依赖注射胰岛素维持生命了。图左一、左三者分别为Júlio C. Voltarelli和Richard Burt教授，左二者为其中一名糖尿病患者。
近日，美国和巴西的一个联合研究小组用干细胞移植疗法治疗1型糖尿病获得重大突破。14名患者接受治疗后，身体内可自然产生胰岛素，无需再接受胰岛素注射，从而帮助他们摆脱了每天注射胰岛素的困扰，达到彻底治愈的目标。
该研究小组的负责人，巴西圣保罗大学的Júlio C. Voltarelli教授以“非清髓性自体造血干细胞移植在1型糖尿病新疗法中的应用”为题，将研究成果发表于4月11日出版的《美国医学会杂志》。
■Voltarelli JC.
Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus.
, http://www.100md.com
JAMA. 2007;297:1568-1576.
董欢霁 编译
干细胞，叫停了胰岛素注射
研究小组在巴西招募了15名患1型糖尿病的志愿者，年龄在14～31岁之间，均是新近被诊断出患了1型糖尿病的年轻病人。研究人员称，这一时间很关键，因为此时患者体内产生胰岛素的细胞还没有完全被免疫系统损坏。治疗的第一步是刺激机体生成干细胞，在外周血中通过去除白细胞的方法采集干细胞，并冷藏保存。此时需要给予大剂量的化疗药物(环磷酰胺2.0 g/m2，集落刺激因子10 μg·kg-1·d-1)，用于抑制自身免疫功能，避免其对体内残存少数胰岛细胞的破坏。患者必须住院3周，予强效药物控制可能因自身免疫抑制而无法抵御的各类感染。第二步是在回输注入干细胞前，再予以患者环磷酰胺(200 mg/kg)和兔抗胸腺细胞球蛋白(4.5 mg/kg)。之后，患者就被注入从自己血液中提取的干细胞，建立新的免疫体系，而免疫系统不会再攻击体内的胰岛细胞。
, 百拇医药
研究人员对所有患者做了随访，随访时间为7～36个月(平均为18.8个月)。结果显示，除了1位患者在治疗后仍需继续使用胰岛素以外，其余14位患者输注自身干细胞后不需要接受注射胰岛素进行辅助治疗。14例患者中，对治疗的反应和停止胰岛素注射的时间有所不同：1例患者未再使用胰岛素已有35个月，4例患者为21个月，7例患者为6个月；还有2例为对治疗有反应延迟的现象，在接受干细胞治疗后的一年多仍需适当补充胰岛素，但最终都“摆脱”了胰岛素注射。
研究的次级终点为患者的C-肽水平变化。研究显示，表示C-肽反应的指标——曲线下总面积的平均值，C-肽浓度在治疗后较治疗前增高，变化有显著性差异。但在随访的第12个月和第24个月，这两个时间点的C-肽水平并没有显示出明显的变化波动(C-肽由胰岛β细胞分泌，是胰岛素原分裂而成的等分子肽类物。测定血清C-肽的浓度可反映胰岛β细胞的贮备功能)。
另一项对体内谷氨酸脱羧酶抗体(GADab)的监测中，发现多数患者体内该抗体的水平在干细胞移植后的6个月出现下降，而在12～25个月后均逐渐趋于稳定(GADab主要见于1型糖尿病，也存在于成人缓发性自身免疫性糖尿病)。
, http://www.100md.com
研究者对治疗的安全性和副反应也做了分析和统计。患者在治疗期间最主要的副反应包括恶心、呕吐和脱发。有1例患者并发了双侧肺炎，但病原体培养结果为阴性；1例患者出现了甲状腺功能减退，1例患者被诊断有横纹肌溶解症，还有1例患者有性功能下降的表现。整个随访过程中没有出现死亡病例。
Voltarelli博士在文中总结说：“有14/15，即93%的病人不同程度地摆脱了对胰岛素的依赖，并且至随访结束，这些患者都保持着这一良好的状态。治疗引起的中毒率也很低，死亡率则为零。”
从异体→自体干细胞移植的飞跃
目前，全世界1型糖尿病的患病人数估计约为1200万，实际人数可能超过一倍，仅美国就有100万以上的1型糖尿病患者。和2型糖尿病不同，1型糖尿病的发病年龄较早，又称青年发病型糖尿病，多在35岁以前发病，属自体免疫性疾病。其发病机理是因为胰脏内制造胰岛素的细胞遭到白血球攻击后，丧失制造胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病。患者终生需靠胰岛素注射才能维持生命。
, 百拇医药
近年来，有关1型糖尿病的治疗进展研究突飞猛进。移植可产生胰岛素的胰腺β细胞被认为是治疗1型糖尿病的一种非常有前景的方法，曾有报道提出给1型糖尿病患者移植非糖尿病遗体捐赠者的β细胞作为治疗手段，可使这少部分患者获益。但是和其他异体移植一样，患者须终生服用抗排斥药物，胰腺β细胞移植的成功率也不高。
而此次的研究采用的是自身干细胞移植，所以患者并不会出现这种排斥反应。撰写试验设计方案的Richard Burt博士强调，干细胞移植的成功关键在于治疗时间的把握。他们入选的患者均为新发1型糖尿病患者，患者的胰岛细胞还未完全被摧毁。如果从诊断到治疗的等待时间过长，机体自我修复的能力就无法得到恢复。Burt博士认为，如果有足够的资金，他所在的美国西北大学医学院可以在12个月以内开展类似研究，扩大样本量，并有望在5～8年左右时间内推广这种疗法。在此之前，Burt博士就曾对170位包括狼疮和多发性硬化在内的其他自身免疫性疾病患者做过这种抑制免疫后移植干细胞的治疗，他相信，机体所具有的潜在自我修复能力是非常强的。
, 百拇医药
本研究的另一协作者，巴西圣保罗大学Voltarelli博士对研究结果也表示非常乐观：“这一次，至少有14位患者恢复了正常的生活，再也不用每天都依赖注射胰岛素生活了。”
热论安全性问题
美国和巴西科学家的这项研究为干细胞疗法治疗1型糖尿病提供了临床证据。但是，研究人员指出，他们对这种疗法是如何发挥作用的还不清楚，需要进一步研究来全面评估其安全性和功效。而且，由于自体骨髓造血干细胞移植在治疗时存在高风险和价格昂贵这两种因素，目前还尚未能得到美国食品药品管理局(FDA)的认可。干细胞移植的潜在危害也成了引起关注的问题。因为涉及的研究对象均为新发1型糖尿病的年轻患者，其中还包括了一名14岁的少年患者。芝加哥大学的医学伦理学家Lainie Ross教授就对试验安全性和毒性问题提出疑问，他认为先选择成年患者完成初步试验更为妥当。因为相对而言，干细胞移植对未成年患者将来是否会有不育或者迟发癌症的潜在危害尚不得知。
, 百拇医药
迈阿密大学米勒医学院糖尿病研究部的Jay Skyler博士在当期杂志的述评中则写道：这次研究给逆转1型糖尿病的病程带来了希望。Skyler博士表示，未来几年，如果在该领域拓展随机、对照研究可行的话，无疑将使此次的研究结论更为确凿有据，预防和治疗1型糖尿病的时代也近在咫尺了。
哈佛大学医学院的Gordon Weir医生，同时也是Joslin糖尿病中心胰岛移植和细胞生物学学科的负责人，他在接受媒体采访时发表了自己的看法：“小规模的初步研究带来的却是里程碑式的结局，C-肽水平也说明了自体干细胞移植对改善患者β胰岛细胞功能是有效的。只是15例患者和相对较短的随访时间直接导致了该结论的意义非常有限，因为糖尿病的‘蜜月期’这一特征会混淆并掩盖治疗的实际效果(1型糖尿病患者在急性期后经过治疗，胰岛功能有一定程度上的恢复，常有大量胰岛素分泌，称为‘蜜月期’，表现为血糖水平几乎正常)。”Weir医生也指出自体造血干细胞移植的效应到底是诱导了机体的免疫重建还是其他原因改变了免疫介导的β细胞的摧毁程序，从而使β细胞得到再生，这一机理假设仍未得到肯定。提到安全性时，他的建议是在更进一步的研究时应多考虑选择安全性高、低毒性的方法取代Voltarelli博士文中提及的大剂量化疗。
无论如何，正如Voltarlli博士所言，这是世界上首次通过干细胞疗法在治疗糖尿病方面取得的重要功效。研究者是否能遵循这一研究结果，积极地摸索和改进，最终使得治疗安全性和有效性两者间达到平衡，让人拭目以待。, 百拇医药