抗结核药所致肝功能异常及皮肤损害的临床研究——附105例临床分析
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刘淑贞，张淑敏 王秋梅，李冀文
结核药,1临床资料,2临床表现,3讨论,【参考文献】
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抗结核药所致肝功能异常及皮肤损害的临床研究——附105例临床分析 (pdf)
皮疹和肝功异常是抗结核药物所引起的毒副作用中最为常见的两种表现，药物性肝损害是化学药物治疗(化疗)常见的不良反应，常影响抗结核治疗的正常进行，导致耐多药结核菌的产生。2000～2004年1月共收治此类病人105例，其中皮疹39 例，肝功异常66 例，本文通过回顾性分析与研究，旨在了解并掌握抗结核治疗过程中如何减少药疹和肝损害的发生，顺利完成疗程，以达到治愈结核病的目的。
1 临床资料
1.1 一般资料 105 例中，男73 例，女32例，年龄14～65 岁，平均32.7岁。
1.2 结核病发病情况 初治86 例，复治19 例，肺结核82 例，肺外结核23 例。
1.3 抗结核药物 含H、R或Z的四联或五联药物，疗程6～18个月。其中2HRZS/7HR 52例，2HRES/7HR 18例，2HRZE/7HR 16例，2HLZETH/16HLZE 12例，2PaZOL/16PaZO 7例。(H指异烟肼， R指利福平， Z指吡嗪酰胺， E指乙胺丁醇， S指链霉素，L指利福喷丁，TH指丙胺异烟胺，Pa力克肺疾，O指左氧氟沙星)。
1.4 既往病史 有药物过敏史者2 例，甲型肝炎5 例，乙型肝炎7例，肝硬化1例。
1.5 肝功能异常及皮肤损害情况 皮疹39 例，肝功异常66例。皮疹同时伴有肝功异常2 例。
2 临床表现
2.1 结核病常见症状 咳嗽、咳痰、发热、乏力等症状。
2.2 肝功异常表现 主要表现为右上腹部不适、纳差、腹胀、恶心、呕吐、皮肤瘙痒。所有病例抗结核治疗前肝功能均为正常。肝功异常发生时间分别出现在化疗后第1周内11例(16.7%)，1周～1个月内27例(40.9%)，1～2个月20例(30.3%)，2个月以上8例(12.1%)。肝功异常表现主要为ALT升高，其次是AST及TBIL升高，ALB下降，肝功异常者中停药16 例，保肝治疗，待肝功恢复后更改抗结核治疗方案，病情未恶化。50 例ALT<80U/L，在保肝下继续原方案用药完成疗程。1例因肝肾功能衰竭而死亡。1例因同时合并剥脱性皮炎继发感染死亡。治疗前乙肝五项检查HBsAg阳性5 例，HBsAg及HBcAb阳性1 例，HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性1 例。丙型肝炎病毒抗体阳性1例。
2.3 皮肤损害表现 皮疹出现时发热加重，皮肤瘙痒。39 例药疹中，皮疹发生时间在抗结核治疗第2h～7天25例，第8～14天10例，15天～3个月4例。局部斑丘疹24 例。全身性皮疹15 例，其中剥脱性皮炎2例。
3 讨论
因抗结核药所致肝损害发生机制相当复杂，有许多机制目前不十分清楚，同一种药可通过不同机制诱导肝损害，不同的药又可通过同一机制诱导肝损害。有学者把抗结核药所致肝损害具体作用机理可大致归纳为：(1)干扰肝细胞内代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变和坏死；(2)通过毒害肝细胞基本结构，破坏肝细胞，最终导致细胞坏死；通过免疫反应导致肝细胞坏死，活性代谢物导致分子病变，药物的相互作用。其中药物的相互作用不容忽视，药物在肝内代谢通常要经过两个步骤，第一步包括氧化、还原或水解过程;第二步为结合过程，结合反应至少包括四种主要化学作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合和乙酰化。异烟肼、利福平、对氨基水杨酸钠在肝内代谢时均需乙酰化转移酶，代谢形成酰胺化合物彼此可能存在酶的竞争，如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度，增加异烟肼肝脏毒性。利福平是肝微粒体酶诱导剂，可增加其活性，加快异烟肼代谢，增加异烟肼毒性[1，2] 。
结核病的化疗过程中，大多数药物对肝脏均有不同程度的损害，文献报道，抗结核药物致肝损害发生率为10%～30%，含HR方案高达23%～46.3%[1，3]，尤其是强化治疗阶段。当发生药物性肝损害时，多数学者主张停药，但也有的学者建议，可暂不停药，每2 周评价1 次肝功能，如肝功能无恶化，继续原有治疗；如有恶化，则停药。量效关系不密切型肝损害80%以上发生于用药1～7 周内。过敏反应可在治疗过程中消失。随着用药时间的延长，肝内可诱导产生足够微粒体酶对药物进行代谢解毒[2，3]。本文统计的66 例肝功异常者中，16.7% 的病例发生在用药1周内，57.6%的病例发生在用药后1个月内，87.9%的病例发生在用药后2个月内，与相关文献报道[4]一致。肝功异常表现主要以ALT升高为主，其次为AST、TBIL、ALP、γ-GT的升高或伴ALB的下降。黄疸2例。临床症状多为乏力、纳差、上腹部不适、恶心、呕吐。肝功异常后并未立即停药，一般采用10%GS+VitC8～10g+强力宁或甘利欣80～100ml，每日1次静脉滴注，并加口服保肝药。50例(75.8%)，ALT<80U/L者保肝治疗后继续原方案治疗，肝功损害并未加重或相继恢复正常。余16例更改治疗方案加保肝治疗，GPT平均在2周内恢复正常。黄孝桂等[5]报道对25例接受抗结核治疗的肺结核病人做了肝活检，发现肝功能异常者均有潜在肝脏疾病，主要是病毒性肝炎，抗结核药物仅在肝脏原有损害基础上导致肝功能的异常改变。也有资料证实在肺结核化疗中，对肝功轻度异常者或转氨酶升高者采用加服护肝药物等综合措施，可预防肝损害的进一步发生，不必放弃H、R等药物的治疗，有利于化疗的顺利进行。本组病例75.8%采取此项措施，保证了化疗的完成。因此认为可根据各病例具体情况，在严密观察下，不停药而继续原方案治疗。对高危人群，如老年、营养不良、嗜酒、乙肝病毒携带者、既往有肝病病史者应密切观察，于抗结核初始加用适当保肝药预防，如葡醛内酯、联苯双酯、强力宁等联合预防乙肝病毒携带者及抗结核药药物性肝炎，可以收到满意效果。
39例药疹中，局部散在斑丘疹为多24例(61.5 %)，全身性皮疹次之15例(38.5 %)，其中剥脱性皮炎5例，死亡2例。死亡原因分别为继发感染和肝肾功能衰竭。出现皮疹的药物依次为SM、RFP、EMB、PZA、1321等。最早发生皮疹为用药后2h，最长为3个月，89.7%的皮疹发生在用药2周内，与文献报道[6]基本一致。出现药疹及时停药，抗过敏治疗，皮疹消失时间为1～10天，平均为3.5天。预防药疹的发生，必须做到发现药疹，立即停用有关的药物，在不能搞清哪种药物引起的过敏时，则需停用所有药物，积极抗过敏治疗，短时内应用足量激素，适时减量并防止结核病播散、多脏器衰竭及继发感染的发生。
【参考文献】
1 中华医学会北京分会结核病科学会 ......
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