内皮抑素及其抗血管生成作用
内皮抑素类;,新生血管化,病理性;,肿瘤,,内皮抑素类;,新生血管化,病理性;,肿瘤,1内皮抑素结构及生物学活性,2内皮抑素抗血管生成作用的机制,3内皮抑素与肿瘤治疗,4内皮抑素的基因治疗及其优缺点,5展望,参考文献：
关键词: 内皮抑素类; 新生血管化,病理性; 肿瘤内皮抑素作为内源性抗血管生成物质,可特异性地作用于血管内皮细胞,特别是微血管的内皮细胞,抑制其迁移并诱导调亡,从而达到抑制血管生成[12]。由于血管内皮细胞具有相对稳定性,不易产生耐药性,故内皮抑素在抗肿瘤新血管生成方面具有广阔的应用前景。本文就内皮抑素抗血管生成作用的相关问题进行综述。
1 内皮抑素结构及生物学活性
1.1 结构 内源性内皮抑素由184个氨基酸组成,是血管周围基底膜部位的胶原ⅩⅧ羧基末端的一个酶解片段[34];相对分子质量约20 kD,晶体结构呈球形,由7个β折叠和旁边的两个α螺旋及一个环构成;球体表面富含精氨酸,对肝素有高度的亲和力。其靠近N末端有一个Zn2+结合位点,由组氨酸和天冬氨酸构成，早期研究认为Zn2+可能同内皮抑素活性有关[5]。但新近有研究认为, Zn2+只参与内皮抑素的结构组成,而与其抗血管生成作用无关[67],即Zn2+通过影响内皮抑素特定的空间构象来影响其发挥特定的生物学功能。
1.2 生物学活性 尽管内皮抑素确切而具体的生物学活性有待进一步的研究,但综合近年来的研究结果,目前内皮抑素的生物学活性大致体现在以下几方面:
1.2.1 对血管内皮细胞增殖有选择性的抑制作用 O’Reilly等观察内皮抑素对牛主动脉平滑肌细胞、鼠血管内皮瘤细胞、牛视网膜色素内皮细胞、3T3成纤维细胞、Mink肺内皮细胞、Lewis肺癌细胞以及牛毛细血管内皮细胞的作用,发现内皮抑素只对牛毛细血管内皮细胞的生长有抑制作用,而对其他非内皮来源的细胞无抑制作用[3]。
1.2.2 生物学作用呈广谱性和量效依赖关系 O’Reilly等在Lewis肺癌、T241纤维肉瘤、成血管内皮细胞瘤、B16F10黑色素瘤等的小鼠肿瘤模型中利用皮下注射不同剂量的内皮抑素进行治疗,剂量分3组(2.5,10,20 mg·kg-1·d-1),证实内皮抑素对不同肿瘤模型的抑制率基本相似,但发现不同的剂量组的抑瘤率不同,分别为53%,97%,99%,表明内皮抑素的抑瘤作用有量效依赖关系[3]。
1.2.3 与其他治疗手段有协同关系 研究发现作用机制不同的抗血管生成药物之间有协同加强的疗效。Bertolini等用内皮抑素与CTX联合治疗B淋巴细胞瘤裸鼠模型;分别于第3、5、7 d给予CTX 75 mg/kg治疗,肿瘤缩小 ......
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