盐酸头孢吡肟多中心随机对照治疗急性细菌感染的临床观察
摘要： 目的 评估盐酸头孢吡肟治疗各种中、重度细菌性感染的临床疗效和安全性。方法 采用多中心随机单盲对照临床试验，241例患者纳入该研究，治疗组121例，给予盐酸头孢吡肟；对照组120例，给予头孢吡肟。两药的剂量均为10～20g/次，静脉滴注，Q12h；疗程均为7～10d。结果 盐酸头孢吡肟组和头孢吡肟组的临床痊愈率分别为544%和542%，临床有效率分别为895%和869%，细菌阴转率分别为934%和895%，细菌清除率分别为923%和895%；不良反应发生率分别为42%与42%。以上结果经统计学处理均无显著性差异(P>005)。两组不良反应主要是消化道反应，少数患者可有皮疹、肝酶学升高、白细胞和血红蛋白下降等反应。结论 注射用盐酸头孢吡肟治疗各种中、重度急性细菌性感染疗效确切，安全性好。
关键词： 头孢吡肟； 急性细菌性感染； 随机单盲对照
A multicenter randomized control clinical trial of cefepime hydrochloride injection in the treatment of acute bacterial infections
Yan Xirong, Jia Lining, Gui Baosong, Wang Ting, Sun Xiuzhen,Yang Lan, Shi Zhihong, He Hui and Han Xuefang
(The Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710049;The Second Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710004;The First Hospital of Xi′an Jiotong University, Xi′an 710004;The People′s Hospital of Shaanxi Province, Xi′an 710068)
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of cefepime hydrochloride for injection in the treatment of moderate and serious acute bacterial infections. Methods A multicenter singleblind randomized control clinical trial was conducted and 241 patients were enrolled for this study. One hundred and twenty one patients of test group were treated with cefepime hydrochloride and 120 patients of control group were treated with cefepime, and both groups were administrated intravenously at a dose of 10～20g twice daily for 10～14 days. Results The rate of cure, effectiveness, bacterial clearance, bacterial negative and adverse reactions is 5439%, 8947%, 9231%, 9342% and 4166% in cefepime hydrochloride groups and 5421%, 8692%, 8947%, 8947% and 4237% in cefepime groups, respectively. There were no statistically significant differences between the two groups. Adverse reactions are primarily digestive reactions, occasionally rash, elevation of hepatic enzyme, and decrease of leukocyte and hemoglobin. Conclusion Cefepime hydrochloride is effective and safe in the treatment of moderate and serious acute bacterial infections.
KEY WORDS Cefepime; Acute bacterial infections; Singleblind randomized control
头孢吡肟(cefepime，CPE)为新型第四代头孢菌素类抗生素。本品具有抗菌谱广，抗菌活性强，不仅对肠杆菌属、克雷伯菌属、变形菌属、嗜血菌属、沙门菌属、不动杆菌属及假单胞菌属等革兰阴性菌具有良好的体外抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌也具有较强的抗菌作用。本品能快速透过革兰阴性杆菌细胞膜，对多种重要的青霉素结合蛋白具有高度的亲和力，且对质粒或染色体介导的β内酰胺酶具有高度的稳定性，因此头孢吡肟在保留了第三代头孢菌素对革兰阴性菌强大抗菌活性的同时，其抗革兰阳性菌活性大大提高，对产酶菌的抗菌作用明显增强[1～7]。本文评估盐酸头孢吡肟对各种中、重度细菌性感染的临床疗效和安全性，结果报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料本研究采用多中心随机对照，在四所医院内进行。选择年龄在18～65岁，具有明显的感染症状、体征和实验室检查异常(血WBC和/或中性粒细胞增高)的患者，试验前48h内未接受抗菌药物治疗或虽使用过其它抗菌药物，但用后确证无效，细菌培养仍阳性的患者。排除有明显心、肝、肾功能障碍或严重基础疾病者，对β内酰胺类抗生素及L精氨酸有过敏史及过敏体质和妊娠、哺乳的患者。共纳入241例病例，其中治疗组121例，对照组120例。未完成疗程与复查20例(治疗组7例，对照组13例)，实际参加临床疗效评价分析221例，其中治疗组114例(呼吸系统54例，泌尿系统46例，其它系统感染合计14例)，男性55例，女性59例，平均年龄(4316±1361)岁。对照组107例(呼吸系统53例，泌尿系统40例，其它系统感染合计14例)，男性54例，女性53例，平均年龄(4281±1379)岁。两组患者性别、年龄、病种、病程、病情严重程度和实验室检查结果均具有可比性，经t和χ2检验差异无统计学意义(P>005)。
1.2 治疗方法治疗组用盐酸头孢吡肟(每瓶10g，批号20030901，西安利君制药股份有限公司研制)；对照组用头孢吡肟[商品名：马斯平(Maxipime)，每瓶10g，中美上海施贵宝制药有限公司产品]。两组均为每次10～20g，溶入100～200ml 09% NS或5% GS中，30～40min静脉滴注，Q12h，疗程7d，病情偏重者疗程可延长至14d。
1.3 观察项目(1)临床观察 记录治疗期间患者症状、体征变化情况及不良反应。(2)实验室及辅助检查 给药前及疗程结束后d1分别查血、尿常规，肝肾功能，凝血酶原时间及Coomb′s试验，以及心电图检查。下呼吸道感染患者，给药前、疗程结束后d1各作一次x线胸片检查、细菌培养和体外抗菌活性测定。用药敏纸片试验分离致病菌，用KB法测定其对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶及头孢吡肟的敏感性和最低抑菌浓度(MIC)。
1.4 临床疗效和细菌学评价标准 按卫生部药政局1993年颁发“抗感染药物临床研究指导原则”和临床经验，进行四级评定：痊愈、显效、进步、无效，前两者计为有效，据此计算有效率。细菌学疗效评价标准：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。
1.5 不良反应评价 用药前、后均进行血、尿常规及肝、肾功能检查。
1.6 统计学方法利用Stata80统计软件包进行统计分析，根据研究的目的和资料的性质分别选用χ2检验、t检验、确切概率法、χ2CMH检验进行统计处理。所有假设检验的检验水准均定为α=005。
2 结果
2.1 临床疗效分析治疗组114例患者中痊愈62例，显效40例，进步11例，无效1例；对照组107例患者中痊愈58例，显效35例，进步11例，无效3例。治疗组呼吸系统感染痊愈率和有效率分别为333%和833%，对照组分别为340%和830%；治疗组泌尿系统感染痊愈率和有效率分别为696%和935%，对照组分别为725%和900%；治疗组其他系统感染痊愈率和有效率分别为857%和100%，对照组分别为786%和929%。治疗组总痊愈率和总有效率分别为544%和895%，对照组分别为542%和869%。以上所有结果两组间差异均无显著性(P>005，表1)。
2.2 细菌清除情况(1)细菌学疗效 治疗组114例患者中治前76例细菌培养阳性，分离出致病菌78株，其中2例为复数菌感染，清除73株，细菌阴转率与清除率分别为934%和923%。对照组107例患者中治前71例细菌培养阳性，共分离出致病菌71株，清除64株，细菌阴转率与清除率均为901%。两组比较差异无统计学意义(P>005，表2)。(2)抗菌药物纸片药敏结果 本研究共分离153致病菌株，纸片药敏结果显示，其对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶及头孢吡肟的敏感率分别为418%、 471%、 608%、 797%和889%， 各种抗菌药物纸片药敏结果的的敏感率比较显示，头孢吡肟的细菌敏感率略优于头孢他啶，优于头孢曲松，明显优于头孢唑林与头孢呋辛。
表1 两组临床疗效分级比较(略)
两组比较经χ2检验P>0.05。
表2 两组细菌清除情况比较(略)
两组比较经χ2检验P>0.05。
2.3 安全性评价(1)临床不良反应 两组各有6例出现不良反应，其不良反应发生率分别为42%和42%，两组比较差异无统计学意义(P>005)。两组不良反应均以恶心、腹泻等消化道反应为主，另各有2例用药后出现轻度皮疹，反应大多轻微，除皮疹给予对症处理外，其它不良反应，均无需特殊处理或停药。(2)实验室检查疗程结束时实验室检查结果，治疗组7例异常，其中DB升高、HB降低、ALT升高、AST升高、WBC降低各1例，另外1例ALT及AST均升高。对照组8例异常，其中ALT升高、WBC降低、HB降低各2例，另外2例ALT及AST均升高。两组实验室检查值异常发生率分别为58%与68%，两组间差异无统计学意义(P>005)，并且两组实验室值异常均为轻度异常，未予特殊处理，停药后1～2周复查均恢复正常。
3 小结
头孢吡肟已广泛应用于临床治疗各种中重度呼吸道、泌尿道、腹腔感染及败血症，被证实为一安全有效的抗菌药物[3，4]。以西安利君制药股份有限公司开发研制的注射用盐酸头孢吡肟为治疗组，中美上海施贵宝制药有限公司生产的头孢吡肟为对照组，进行了多中心随机单盲临床试验。研究结果表明，治疗组产品对革兰阴性菌、革兰阳性菌所致的中、重度急性感染均有良好的疗效，与对照组相比两组在临床痊愈率、有效率、细菌清除率和阴转率方面均无明显差异。本研究结果与国外文献报道一致[6，7]。本品的不良反应发生率低，两组比较差异无统计学意义。不良反应均以消化道反应为主，少数患者可有皮疹及肝酶学升高，白细胞和血红蛋白降低。治疗过程中应予注意。不过，这些不良反应轻而短暂，除皮疹需要对症处理外，一般无需特殊处理，停药1～2周后均可恢复正常。总之，西安利君制药股份有限公司开发研制的盐酸头孢吡肟注射剂治疗敏感菌所致的中、重度急性细菌性感染安全有效，值得临床推广应用。
参考文献
[1] 黎曙霞，任斌. 头孢吡肟的临床应用[J]. 新医学，2004，1(1)：49
[2] 周延安. 新的第四代头孢菌素头孢吡肟[J]. 国外医药抗生素分册，1995，5(16)：344
[3] 卢洪洲，翁心华，庞茂银. 头孢吡肟治疗中、重度细菌感染的IV期临床试验[J]. 中国新药与临床杂志，2002，21(5)：268
[4] 易闽北. 用头孢吡肟治疗重症院内感染[J]. 国外医药抗生素分册2001，4(22)：161
[5] Sanders C. Betalactams of Gramnegative bacteria: new challenges for new drugs [J]. Clin Infect Dis,1992,14(5):1089
[6] Nikado H, Lic W, Rosenberg E Y. Outer merbrane permeability and methoxyimino subtiuents [J]. Antimicrob Agents Cheother,1990,34(2):337
[7] Barradell L B, Bryxon H M. Cefepime, a review of its antibacterial acticity, pharmacokinetic properties and therapeutic use [J]. Drugs,1994,47:471
(西安交通大学医院， 西安710049； 西安交通大学第二医院， 西安710004；西安交通大学第一医院， 西安710061；陕西省人民医院， 西安710068), http://www.100md.com(闫喜荣 贾利宁 桂保松 王婷 孙秀珍 杨岚 石志红 何辉 韩雪芳)
关键词： 头孢吡肟； 急性细菌性感染； 随机单盲对照
A multicenter randomized control clinical trial of cefepime hydrochloride injection in the treatment of acute bacterial infections
Yan Xirong, Jia Lining, Gui Baosong, Wang Ting, Sun Xiuzhen,Yang Lan, Shi Zhihong, He Hui and Han Xuefang
(The Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710049;The Second Hospital of Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710004;The First Hospital of Xi′an Jiotong University, Xi′an 710004;The People′s Hospital of Shaanxi Province, Xi′an 710068)
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of cefepime hydrochloride for injection in the treatment of moderate and serious acute bacterial infections. Methods A multicenter singleblind randomized control clinical trial was conducted and 241 patients were enrolled for this study. One hundred and twenty one patients of test group were treated with cefepime hydrochloride and 120 patients of control group were treated with cefepime, and both groups were administrated intravenously at a dose of 10～20g twice daily for 10～14 days. Results The rate of cure, effectiveness, bacterial clearance, bacterial negative and adverse reactions is 5439%, 8947%, 9231%, 9342% and 4166% in cefepime hydrochloride groups and 5421%, 8692%, 8947%, 8947% and 4237% in cefepime groups, respectively. There were no statistically significant differences between the two groups. Adverse reactions are primarily digestive reactions, occasionally rash, elevation of hepatic enzyme, and decrease of leukocyte and hemoglobin. Conclusion Cefepime hydrochloride is effective and safe in the treatment of moderate and serious acute bacterial infections.
KEY WORDS Cefepime; Acute bacterial infections; Singleblind randomized control
头孢吡肟(cefepime，CPE)为新型第四代头孢菌素类抗生素。本品具有抗菌谱广，抗菌活性强，不仅对肠杆菌属、克雷伯菌属、变形菌属、嗜血菌属、沙门菌属、不动杆菌属及假单胞菌属等革兰阴性菌具有良好的体外抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性菌也具有较强的抗菌作用。本品能快速透过革兰阴性杆菌细胞膜，对多种重要的青霉素结合蛋白具有高度的亲和力，且对质粒或染色体介导的β内酰胺酶具有高度的稳定性，因此头孢吡肟在保留了第三代头孢菌素对革兰阴性菌强大抗菌活性的同时，其抗革兰阳性菌活性大大提高，对产酶菌的抗菌作用明显增强[1～7]。本文评估盐酸头孢吡肟对各种中、重度细菌性感染的临床疗效和安全性，结果报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料本研究采用多中心随机对照，在四所医院内进行。选择年龄在18～65岁，具有明显的感染症状、体征和实验室检查异常(血WBC和/或中性粒细胞增高)的患者，试验前48h内未接受抗菌药物治疗或虽使用过其它抗菌药物，但用后确证无效，细菌培养仍阳性的患者。排除有明显心、肝、肾功能障碍或严重基础疾病者，对β内酰胺类抗生素及L精氨酸有过敏史及过敏体质和妊娠、哺乳的患者。共纳入241例病例，其中治疗组121例，对照组120例。未完成疗程与复查20例(治疗组7例，对照组13例)，实际参加临床疗效评价分析221例，其中治疗组114例(呼吸系统54例，泌尿系统46例，其它系统感染合计14例)，男性55例，女性59例，平均年龄(4316±1361)岁。对照组107例(呼吸系统53例，泌尿系统40例，其它系统感染合计14例)，男性54例，女性53例，平均年龄(4281±1379)岁。两组患者性别、年龄、病种、病程、病情严重程度和实验室检查结果均具有可比性，经t和χ2检验差异无统计学意义(P>005)。
1.2 治疗方法治疗组用盐酸头孢吡肟(每瓶10g，批号20030901，西安利君制药股份有限公司研制)；对照组用头孢吡肟[商品名：马斯平(Maxipime)，每瓶10g，中美上海施贵宝制药有限公司产品]。两组均为每次10～20g，溶入100～200ml 09% NS或5% GS中，30～40min静脉滴注，Q12h，疗程7d，病情偏重者疗程可延长至14d。
1.3 观察项目(1)临床观察 记录治疗期间患者症状、体征变化情况及不良反应。(2)实验室及辅助检查 给药前及疗程结束后d1分别查血、尿常规，肝肾功能，凝血酶原时间及Coomb′s试验，以及心电图检查。下呼吸道感染患者，给药前、疗程结束后d1各作一次x线胸片检查、细菌培养和体外抗菌活性测定。用药敏纸片试验分离致病菌，用KB法测定其对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶及头孢吡肟的敏感性和最低抑菌浓度(MIC)。
1.4 临床疗效和细菌学评价标准 按卫生部药政局1993年颁发“抗感染药物临床研究指导原则”和临床经验，进行四级评定：痊愈、显效、进步、无效，前两者计为有效，据此计算有效率。细菌学疗效评价标准：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。
1.5 不良反应评价 用药前、后均进行血、尿常规及肝、肾功能检查。
1.6 统计学方法利用Stata80统计软件包进行统计分析，根据研究的目的和资料的性质分别选用χ2检验、t检验、确切概率法、χ2CMH检验进行统计处理。所有假设检验的检验水准均定为α=005。
2 结果
2.1 临床疗效分析治疗组114例患者中痊愈62例，显效40例，进步11例，无效1例；对照组107例患者中痊愈58例，显效35例，进步11例，无效3例。治疗组呼吸系统感染痊愈率和有效率分别为333%和833%，对照组分别为340%和830%；治疗组泌尿系统感染痊愈率和有效率分别为696%和935%，对照组分别为725%和900%；治疗组其他系统感染痊愈率和有效率分别为857%和100%，对照组分别为786%和929%。治疗组总痊愈率和总有效率分别为544%和895%，对照组分别为542%和869%。以上所有结果两组间差异均无显著性(P>005，表1)。
2.2 细菌清除情况(1)细菌学疗效 治疗组114例患者中治前76例细菌培养阳性，分离出致病菌78株，其中2例为复数菌感染，清除73株，细菌阴转率与清除率分别为934%和923%。对照组107例患者中治前71例细菌培养阳性，共分离出致病菌71株，清除64株，细菌阴转率与清除率均为901%。两组比较差异无统计学意义(P>005，表2)。(2)抗菌药物纸片药敏结果 本研究共分离153致病菌株，纸片药敏结果显示，其对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶及头孢吡肟的敏感率分别为418%、 471%、 608%、 797%和889%， 各种抗菌药物纸片药敏结果的的敏感率比较显示，头孢吡肟的细菌敏感率略优于头孢他啶，优于头孢曲松，明显优于头孢唑林与头孢呋辛。
表1 两组临床疗效分级比较(略)
两组比较经χ2检验P>0.05。
表2 两组细菌清除情况比较(略)
两组比较经χ2检验P>0.05。
2.3 安全性评价(1)临床不良反应 两组各有6例出现不良反应，其不良反应发生率分别为42%和42%，两组比较差异无统计学意义(P>005)。两组不良反应均以恶心、腹泻等消化道反应为主，另各有2例用药后出现轻度皮疹，反应大多轻微，除皮疹给予对症处理外，其它不良反应，均无需特殊处理或停药。(2)实验室检查疗程结束时实验室检查结果，治疗组7例异常，其中DB升高、HB降低、ALT升高、AST升高、WBC降低各1例，另外1例ALT及AST均升高。对照组8例异常，其中ALT升高、WBC降低、HB降低各2例，另外2例ALT及AST均升高。两组实验室检查值异常发生率分别为58%与68%，两组间差异无统计学意义(P>005)，并且两组实验室值异常均为轻度异常，未予特殊处理，停药后1～2周复查均恢复正常。
3 小结
头孢吡肟已广泛应用于临床治疗各种中重度呼吸道、泌尿道、腹腔感染及败血症，被证实为一安全有效的抗菌药物[3，4]。以西安利君制药股份有限公司开发研制的注射用盐酸头孢吡肟为治疗组，中美上海施贵宝制药有限公司生产的头孢吡肟为对照组，进行了多中心随机单盲临床试验。研究结果表明，治疗组产品对革兰阴性菌、革兰阳性菌所致的中、重度急性感染均有良好的疗效，与对照组相比两组在临床痊愈率、有效率、细菌清除率和阴转率方面均无明显差异。本研究结果与国外文献报道一致[6，7]。本品的不良反应发生率低，两组比较差异无统计学意义。不良反应均以消化道反应为主，少数患者可有皮疹及肝酶学升高，白细胞和血红蛋白降低。治疗过程中应予注意。不过，这些不良反应轻而短暂，除皮疹需要对症处理外，一般无需特殊处理，停药1～2周后均可恢复正常。总之，西安利君制药股份有限公司开发研制的盐酸头孢吡肟注射剂治疗敏感菌所致的中、重度急性细菌性感染安全有效，值得临床推广应用。
参考文献
[1] 黎曙霞，任斌. 头孢吡肟的临床应用[J]. 新医学，2004，1(1)：49
[2] 周延安. 新的第四代头孢菌素头孢吡肟[J]. 国外医药抗生素分册，1995，5(16)：344
[3] 卢洪洲，翁心华，庞茂银. 头孢吡肟治疗中、重度细菌感染的IV期临床试验[J]. 中国新药与临床杂志，2002，21(5)：268
[4] 易闽北. 用头孢吡肟治疗重症院内感染[J]. 国外医药抗生素分册2001，4(22)：161
[5] Sanders C. Betalactams of Gramnegative bacteria: new challenges for new drugs [J]. Clin Infect Dis,1992,14(5):1089
[6] Nikado H, Lic W, Rosenberg E Y. Outer merbrane permeability and methoxyimino subtiuents [J]. Antimicrob Agents Cheother,1990,34(2):337
[7] Barradell L B, Bryxon H M. Cefepime, a review of its antibacterial acticity, pharmacokinetic properties and therapeutic use [J]. Drugs,1994,47:471
(西安交通大学医院， 西安710049； 西安交通大学第二医院， 西安710004；西安交通大学第一医院， 西安710061；陕西省人民医院， 西安710068), http://www.100md.com(闫喜荣 贾利宁 桂保松 王婷 孙秀珍 杨岚 石志红 何辉 韩雪芳)