传统NSAID双氯芬酸钠的新剂型——双释放片
疼痛是困扰人类最严重的医学问题之一,其中以骨、关节和软组织疾病引发的疼痛最为常见,我国仅各种关节炎、软组织风湿病和软组织运动性损伤等的患病者就数以亿计。选择非类固醇类抗炎药(NSAIDs)进行镇痛被公认为是最安全有效而经济的方法。双氯芬酸是临床常用的非选择性NSAIDs之一,1974年首次在日本上市,1993年进入中国市场,迄今已有120多个国家的数亿患者接受过它的治疗。在欧洲、美洲和亚洲进行的大量研究和30余年的临床使用经验已经充分证实了双氯芬酸的疗效和安全性。镇痛治疗的目的是提高患者的生活质量,药物的镇痛效果直接关系到患者生活质量的改善程度。为了提高镇痛效果和使用便利性,制药公司不断研制推出双氯芬酸的各种新剂型。目前,赫素制药又开发出全球首个双氯芬酸钠双释放片(Diclac®,中文商品名迪克乐克®),将速释和缓释技术结合,以期实现快速而持久的镇痛作用,充分满足患者的镇痛需要。
制剂学特点
有别于普通缓释片,迪克乐克是一个独特的双层片。它采用欧洲专利技术来控制双氯芬酸钠的释放速率。其速释层(粉色)含活性成分12.5 mg,采用干粉直接压片技术,目的是使一部分药物快速溶出,迅速发挥药效;缓释层(白色)含活性成分62.5 mg,加入羟丙基甲基纤维素,形成胶体骨架,从而延缓药物的溶出速率。体外实验表明,药物全部释放需要15 h。由图1可以看出,与普通缓释片不同,双释放片具有一个快速溶出的初始阶段,在60 min后,两种制剂的溶出曲线呈平行趋势,表明二者以基本相同的速率释放药物。
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药物动力学
双氯芬酸口服后迅速吸收,血浆蛋白结合率99.7%。在关节滑液中浓度较高:注射给药2 h后,在滑液中的浓度为血浆浓度的70%;4 h后,滑液浓度超过血浆浓度;多次给药后,滑液浓度比血浆浓度高3~5倍。双氯芬酸经肝脏大量代谢,全身生物利用度50%,代谢物主要是无活性的芳香族羟化物及结合型代谢物。双氯芬酸65%以结合物形式经肾脏排泄,在尿中可检测到微量原形药物,另外35%经胆汁排泄。原形药物的血浆消除半衰期为2 h,滑液消除半衰期为6 h。
图2清晰显示了双氯芬酸钠双释放片经人体口服后,其制剂学特点所带来的药物动力学变化。双氯芬酸钠双释放片具有以下药物动力学特点:(1)达峰时间比普通缓释片缩短,从2 h缩至1 h;(2)有效血药浓度可维持24 h;(3)吸收不受进食影响,可以餐后服用或进餐同时服用,减少对胃的刺激。而普通片剂在进食后给药时,达峰时间延后2.5~6 h,峰浓度降低约40%,而且个体差异较大,有可能造成临床疗效的波动。上述药物动力学特点在临床上的意义可以概括为两点:一是起效快,可迅速缓解急性疼痛;二是长时间持续止痛,可以每日给药1次。对于需要长期用药的患者,尤其是类风湿关节炎和骨性关节炎患者来说,这两点对于提高他们的生活质量及治疗依从性显得更为重要。
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临床应用
双氯芬酸在临床上主要用于急慢性类风湿关节炎、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨性关节炎,肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎,腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤,急性痛风,痛经或附件炎、牙痛和术后疼痛,创伤后的疼痛与炎症,用于严重的耳鼻喉感染性疼痛和炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等)时,应同时使用抗感染药物。
双氯芬酸对上述病症引起的疼痛具有与其他NSAIDs相似的镇痛效果,如阿司匹林、双氟尼酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛以及特异性COX-2抑制剂塞来昔布。临床试验表明,双氯芬酸在减轻骨性关节炎患者的关节疼痛和僵硬及行走能力等方面的效果显著优于阿司匹林,对足踝扭伤的疗效显著优于布洛芬。双氯芬酸起效快于布洛芬和吲哚美辛。耐受性与双氟尼酸、依托度酸和布洛芬相似,中枢神经系统(CNS )不良反应发生率较吲哚美辛低,胃肠道刺激作用较阿司匹林或吲哚美辛轻,但比塞来昔布重。
对于容易发生NSAIDs相关性溃疡的类风湿关节炎患者(如老年人、有溃疡病史者)来说,与双氯芬酸单药治疗相比,双氯芬酸-米索前列醇联合治疗可以减少并发症,从而节约治疗费。但对于一般类风湿关节炎人群,联合治疗产生了额外费用。当然,这部分额外费用低于其他预防性措施的费用。联合治疗(50 mg/200 mg)对强直性脊柱炎、腱炎/滑囊炎、急性膝/踝关节损伤、急性牙痛、髋或膝骨关节炎的疗效与双氯芬酸相同。
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所有NSAIDs都具有抗炎、解热和镇痛的作用,彼此的效果差异很小,在治疗学上可以认为是等效的。总的说来,NSAIDs具有相似的副作用,但不同药物的发生频率和严重程度有差异。NSAIDs之间的差别在于药物动力学特点、具体的药理作用和临床特点。每例接受NSAIDs治疗的病人都各不相同,因此临床医生在选择药物时,应当综合考虑药物的不良反应特点、现行的治疗方案、给药方案的简便性、患者的依从性及治疗总体费用等因素。除了药物价格外,综合费用应当包括门诊次数增加带来的费用、住院费以及用于处理不良反应的药费。目前,还很难说某个NSAID优于其他NSAIDs,因此,临床医师应当权衡每个药物的独特之处与治疗的总费用,而不应只考虑药品的价格。
用法用量
口服,晚餐后用温开水送服,需整片吞服,不要弄碎或咀嚼。成人剂量为75mg,1次/日,可增至2次/日。
不良反应
, http://www.100md.com
可能会出现心血管系统(体液潴留、水肿、高血压、心肌梗死)、皮肤(接触性皮炎、多形性红斑、表皮坏死等)、胃肠道(出血、溃疡、穿孔、炎性紊乱)、血液系统(贫血、凝血功能障碍)、肝脏(罕见肝坏死、肝炎、黄疸、肝功能衰竭、肝功能检查指标升高)、神经系统(脑血管事件)不良反应,此外还有耳鸣、急性肾功能衰竭(罕见)、肾乳头坏死、支气管痉挛(患有阿司匹林哮喘患者)等。
禁忌证
冠状动脉旁路移植术的围手术期疼痛、对双氯芬酸过敏者、服用阿司匹林或其他NSAIDs后发生了哮喘、风疹或过敏反应的患者。
妊娠毒性与哺乳
本药可穿透胎盘,妊娠毒性分类C。现有研究未在乳汁中检测到双氯芬酸,但不能排除哺乳对婴儿的危险,应权衡利弊后决定是否使用。
药物相互作用
, 百拇医药
双氯芬酸与下列药物合用,可能使患者出血风险升高:口服抗凝药(如华法林)、阿地肝素(ardeparin)、安普利泰(eptifibatide)、抗抑郁药(非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、法唑酮、齐美定)、银杏制剂。
与口服磺脲类降糖药(如格列齐特、甲苯磺丁脲等)合用时,可能使低血糖风险升高。
双氯芬酸可能使阿米洛利、坎利酸钾的利尿作用减弱,引起高血钾、肾毒性;与髓袢类和噻嗪类利尿剂(布美他尼、呋塞米、吲哒帕胺、螺内酯)合用时,可能降低利尿和降压效果。
阿司匹林可从结合位点置换双氯芬酸,使双氯芬酸作用减弱;消胆胺、考来替泊可降低双氯芬酸的生物利用度。
双氯芬酸可能增加环孢素、地高辛、氨甲蝶呤、锂盐的毒性;与左氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星合用时,发生癫痫的风险增加;与他克莫司合用时,可能发生急性肾功能衰竭。
动物实验表明,双氯芬酸与β-葡聚糖合用可能引起严重的胃肠道损害;与酮咯酸合用时,胃肠道不良反应增加,禁止合用。
小结
双氯芬酸是一个已在临床使用了30多年的老药,其疗效和安全性已为大量临床研究和实践所证实,广大医务工作者也已较全面地掌握了该药物的药理作用特点和不良反应特征。本文介绍的双氯芬酸钠双释放片的独特之处在于它的制剂学优点:速释层与缓释层相结合,在迅速起效的同时发挥持久的解热、镇痛、抗炎作用,从而更全面地满足患者对治疗的需要。对于慢性疾病,这一特点对提高患者的依从性和远期疗效、改善其生活质量具有一定帮助。, 百拇医药
制剂学特点
有别于普通缓释片,迪克乐克是一个独特的双层片。它采用欧洲专利技术来控制双氯芬酸钠的释放速率。其速释层(粉色)含活性成分12.5 mg,采用干粉直接压片技术,目的是使一部分药物快速溶出,迅速发挥药效;缓释层(白色)含活性成分62.5 mg,加入羟丙基甲基纤维素,形成胶体骨架,从而延缓药物的溶出速率。体外实验表明,药物全部释放需要15 h。由图1可以看出,与普通缓释片不同,双释放片具有一个快速溶出的初始阶段,在60 min后,两种制剂的溶出曲线呈平行趋势,表明二者以基本相同的速率释放药物。
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药物动力学
双氯芬酸口服后迅速吸收,血浆蛋白结合率99.7%。在关节滑液中浓度较高:注射给药2 h后,在滑液中的浓度为血浆浓度的70%;4 h后,滑液浓度超过血浆浓度;多次给药后,滑液浓度比血浆浓度高3~5倍。双氯芬酸经肝脏大量代谢,全身生物利用度50%,代谢物主要是无活性的芳香族羟化物及结合型代谢物。双氯芬酸65%以结合物形式经肾脏排泄,在尿中可检测到微量原形药物,另外35%经胆汁排泄。原形药物的血浆消除半衰期为2 h,滑液消除半衰期为6 h。
图2清晰显示了双氯芬酸钠双释放片经人体口服后,其制剂学特点所带来的药物动力学变化。双氯芬酸钠双释放片具有以下药物动力学特点:(1)达峰时间比普通缓释片缩短,从2 h缩至1 h;(2)有效血药浓度可维持24 h;(3)吸收不受进食影响,可以餐后服用或进餐同时服用,减少对胃的刺激。而普通片剂在进食后给药时,达峰时间延后2.5~6 h,峰浓度降低约40%,而且个体差异较大,有可能造成临床疗效的波动。上述药物动力学特点在临床上的意义可以概括为两点:一是起效快,可迅速缓解急性疼痛;二是长时间持续止痛,可以每日给药1次。对于需要长期用药的患者,尤其是类风湿关节炎和骨性关节炎患者来说,这两点对于提高他们的生活质量及治疗依从性显得更为重要。
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临床应用
双氯芬酸在临床上主要用于急慢性类风湿关节炎、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨性关节炎,肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎,腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤,急性痛风,痛经或附件炎、牙痛和术后疼痛,创伤后的疼痛与炎症,用于严重的耳鼻喉感染性疼痛和炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等)时,应同时使用抗感染药物。
双氯芬酸对上述病症引起的疼痛具有与其他NSAIDs相似的镇痛效果,如阿司匹林、双氟尼酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛以及特异性COX-2抑制剂塞来昔布。临床试验表明,双氯芬酸在减轻骨性关节炎患者的关节疼痛和僵硬及行走能力等方面的效果显著优于阿司匹林,对足踝扭伤的疗效显著优于布洛芬。双氯芬酸起效快于布洛芬和吲哚美辛。耐受性与双氟尼酸、依托度酸和布洛芬相似,中枢神经系统(CNS )不良反应发生率较吲哚美辛低,胃肠道刺激作用较阿司匹林或吲哚美辛轻,但比塞来昔布重。
对于容易发生NSAIDs相关性溃疡的类风湿关节炎患者(如老年人、有溃疡病史者)来说,与双氯芬酸单药治疗相比,双氯芬酸-米索前列醇联合治疗可以减少并发症,从而节约治疗费。但对于一般类风湿关节炎人群,联合治疗产生了额外费用。当然,这部分额外费用低于其他预防性措施的费用。联合治疗(50 mg/200 mg)对强直性脊柱炎、腱炎/滑囊炎、急性膝/踝关节损伤、急性牙痛、髋或膝骨关节炎的疗效与双氯芬酸相同。
, 百拇医药
所有NSAIDs都具有抗炎、解热和镇痛的作用,彼此的效果差异很小,在治疗学上可以认为是等效的。总的说来,NSAIDs具有相似的副作用,但不同药物的发生频率和严重程度有差异。NSAIDs之间的差别在于药物动力学特点、具体的药理作用和临床特点。每例接受NSAIDs治疗的病人都各不相同,因此临床医生在选择药物时,应当综合考虑药物的不良反应特点、现行的治疗方案、给药方案的简便性、患者的依从性及治疗总体费用等因素。除了药物价格外,综合费用应当包括门诊次数增加带来的费用、住院费以及用于处理不良反应的药费。目前,还很难说某个NSAID优于其他NSAIDs,因此,临床医师应当权衡每个药物的独特之处与治疗的总费用,而不应只考虑药品的价格。
用法用量
口服,晚餐后用温开水送服,需整片吞服,不要弄碎或咀嚼。成人剂量为75mg,1次/日,可增至2次/日。
不良反应
, http://www.100md.com
可能会出现心血管系统(体液潴留、水肿、高血压、心肌梗死)、皮肤(接触性皮炎、多形性红斑、表皮坏死等)、胃肠道(出血、溃疡、穿孔、炎性紊乱)、血液系统(贫血、凝血功能障碍)、肝脏(罕见肝坏死、肝炎、黄疸、肝功能衰竭、肝功能检查指标升高)、神经系统(脑血管事件)不良反应,此外还有耳鸣、急性肾功能衰竭(罕见)、肾乳头坏死、支气管痉挛(患有阿司匹林哮喘患者)等。
禁忌证
冠状动脉旁路移植术的围手术期疼痛、对双氯芬酸过敏者、服用阿司匹林或其他NSAIDs后发生了哮喘、风疹或过敏反应的患者。
妊娠毒性与哺乳
本药可穿透胎盘,妊娠毒性分类C。现有研究未在乳汁中检测到双氯芬酸,但不能排除哺乳对婴儿的危险,应权衡利弊后决定是否使用。
药物相互作用
, 百拇医药
双氯芬酸与下列药物合用,可能使患者出血风险升高:口服抗凝药(如华法林)、阿地肝素(ardeparin)、安普利泰(eptifibatide)、抗抑郁药(非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、法唑酮、齐美定)、银杏制剂。
与口服磺脲类降糖药(如格列齐特、甲苯磺丁脲等)合用时,可能使低血糖风险升高。
双氯芬酸可能使阿米洛利、坎利酸钾的利尿作用减弱,引起高血钾、肾毒性;与髓袢类和噻嗪类利尿剂(布美他尼、呋塞米、吲哒帕胺、螺内酯)合用时,可能降低利尿和降压效果。
阿司匹林可从结合位点置换双氯芬酸,使双氯芬酸作用减弱;消胆胺、考来替泊可降低双氯芬酸的生物利用度。
双氯芬酸可能增加环孢素、地高辛、氨甲蝶呤、锂盐的毒性;与左氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星合用时,发生癫痫的风险增加;与他克莫司合用时,可能发生急性肾功能衰竭。
动物实验表明,双氯芬酸与β-葡聚糖合用可能引起严重的胃肠道损害;与酮咯酸合用时,胃肠道不良反应增加,禁止合用。
小结
双氯芬酸是一个已在临床使用了30多年的老药,其疗效和安全性已为大量临床研究和实践所证实,广大医务工作者也已较全面地掌握了该药物的药理作用特点和不良反应特征。本文介绍的双氯芬酸钠双释放片的独特之处在于它的制剂学优点:速释层与缓释层相结合,在迅速起效的同时发挥持久的解热、镇痛、抗炎作用,从而更全面地满足患者对治疗的需要。对于慢性疾病,这一特点对提高患者的依从性和远期疗效、改善其生活质量具有一定帮助。, 百拇医药