缬更昔洛韦防治异基因造血干细胞移植 受者CMV感染研究进展
中国医师协会血液科医师分会成立大会暨首届中国医师协会血液科医师论坛于2007年5月19日在北京召开。在19日下午的罗氏卫星会上,北京大学人民医院血液科的刘开彦教授就缬更昔洛韦防治异基因造血干细胞移植受者CMV感染的研究进展作了专题报告,浙江大学附属第一医院黄河教授和北京大学人民医院黄晓军教授担任卫星会主席,以下介绍刘教授的报告内容。
尽管预防和治疗方法不断改善,但巨细胞病毒(CMV)感染仍然是引起干细胞移植后死亡率上升的重要因素。随着防治措施的改善,CMV感染的发生率已从早期20%~30%降低为目前的5%~10%,但是T细胞耗竭、非骨髓清除性预处理方案和脐带血移植的使用,使得患者发生CMV激活和CMV病的风险有所上升,为预防移植物抗宿主疾病(GVHD)而使用的激素,也增加了患者CMV感染的发生率,进而导致发病率和死亡率增加。
CMV病的防治策略
CMV病的防治策略主要有高危病人的普遍预防(prophylaxis)、优先治疗(Pre-emptive)以及CMV病的联合治疗。
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普遍预防 它是将预防的靶点放在增殖的前期,将隐性感染的CMV阻断在无症状的增殖期,使其不能发展成CMV病。临床上应用更昔洛韦进行的普遍预防十分有效,可显著降低CMV感染的发生率。在欧洲骨髓移植协作组(EBMT)推荐的预防策略中,亦将更昔洛韦作为可供选择的重要方案之一。但是带来的问题是更昔洛韦会导致轻度的骨髓抑制,白细胞下降的病人比例很高。
优先治疗 优先治疗的基本理念是将阻断点放在增殖的后期,病人处在CMV增殖期并无妨,只要不发生CMV病即可。但优先治疗需要对患者做CMV的监测,而检测方法非标准化又妨碍了对干预的适宜界值的确定,因此优先治疗的应用面临着很大的挑战。
联合治疗 联合治疗的疗效并未显示更好,而且毒性较大,目前我们不主张在预防时做联合治疗。
目前防治CMV病和CMV病毒血症的常用药物是更昔洛韦,但口服更昔洛韦生物利用度很低(仅6%~7%),静注更昔洛韦安全性和顺应性较差。这导致一种新型药物—缬更昔洛韦(万赛维)的开发,它是更昔洛韦通过侧链结合缬氨酸脂形成的药物前体,口服后经肠或肝酯酶水解,转化为活性成分更昔洛韦,其生物利用度可达60%,是口服更昔洛韦的10倍。
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缬更昔洛韦(万赛维)防治异基因造血干细胞移植受者CMV感染的临床进展
万赛维2001年全球上市,用于HIV患者CMV视网膜炎的诱导和维持治疗;2003年获得FDA批准用于高危实体器官移植受者CMV感染的预防;2006年1月,万赛维获得SFDA批准用于高危实体器官移植受者CMV感染的预防和HIV患者CMV视网膜炎的治疗;2006年底,万赛维在中国上市。
几年前Pescovitz所作的一项临床研究对口服更昔洛韦3 g/d、口服缬更昔洛韦900 mg/d、口服缬更昔洛韦450 mg/d、静脉注射更昔洛韦等不同情况下的药物浓度-时间曲线进行了比较。发现静脉注射更昔洛韦在注射后很快达到峰值,并且其峰值在四种给药方式中是最高的,其次口服缬更昔洛韦450 mg/d或是900 mg/d后也能够达到比较高的峰浓度,而口服更昔洛韦3g/d在不同的时间段出现不止一个的峰值,且其峰值在几种给药方式中是最低的。
, http://www.100md.com Hermann Einsele等在一项前瞻性、随机、多中心、交叉开放研究中,对口服缬更昔洛韦与静注更昔洛韦的12小时AUC、疗效以及安全性进行了比较。共有48例患者纳入研究,他们均为CMV病发生的高危受者。研究结果显示,在干细胞移植受者中,缬更昔洛韦比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露(见图1)。目前,缬更昔洛韦尚没有发生CMV耐药的报道,良好的生物利用度、耐受性和安全性,正使其逐渐成为理想的预防CMV病的药物。
2006年,E Ayala报告了他们开展的缬更昔洛韦在异基因造血干细胞移植受者中应用的临床研究,这是国际上颇具代表性的1项研究。共有49例干细胞移植受者纳入研究。采用的给药方案为:①当CMV检测阳性时,绝对粒细胞计数>500/mm3,无严重胃肠道GVHD,开始与食物同时口服缬更昔洛韦900 mg 2次/日,14天,然后给予口服缬更昔洛韦900 mg 1次/日,直到CMV转阴7天以上。如果患者口服7天后仍未转阴或患者不能耐受口服,则转为静注更昔洛韦或膦甲酸钠。②当患者发生CMV病时,静注更昔洛韦5 mg/kg 2次/日,持续21天并给予静注免疫球蛋白500 mg/kg 1次/日×10剂,在临床症状消失或感染并发症消失后,给予静注更昔洛韦5mg/kg 1次/日,每周5天,并给予静注免疫球蛋白每周1次,持续4周。
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研究结果显示:超过80%的患者治疗1周后转阴;超过90%的患者治疗2周后转阴。而既往临床研究发现,采用膦甲酸钠和更昔洛韦治疗3周的转阴率为90%和87%。缬更昔洛韦耐受性良好,主要的不良反应为轻度的中性粒细胞减少和血小板下降,但血红蛋白和血清肌酐保持稳定,但不推荐在发生GVHD胃肠道反应的患者中应用缬更昔洛韦。缬更昔洛韦的生物利用度比更昔洛韦高35%,峰浓度低,但谷浓度高。发生GVHD患者的缬更昔洛韦生物利用度会降低15%。
E Ayala 等认为,缬更昔洛韦900 mg 2次/日,治疗2周,然后改为900 mg 1次/日,维持1周的方案能够替代静注更昔洛韦用于CMV感染的优先治疗,缬更昔洛韦是治疗异基因干细胞移植受者CMV感染的安全有效的药物。
目前,国内正在开展一项缬更昔洛韦优先治疗异基因造血干细胞移植受者CMV病毒血症的有效性和安全性的多中心临床研究。此次研究的主要研究者为黄晓军教授,共有11个研究中心参加。患者入组时间为2007年1月~3月,缬更昔洛韦治疗1个月,随访6个月,研究时间总共为8个月(2007年1月~9月)。
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研究方案为:对于检测发现有CMV病毒血症的移植受者,给予缬更昔洛韦每次2片900 mg(每片450 mg),每日2次,治疗直到14天,然后采用维持疗法,每次2片900 mg,每日1次,直到28天。14天时CMV病毒血症未转阴的患者将会退出研究。在其后随访的6个月中,将通过PCR或PP65对病毒血症进行监测和安全性的观察。总计有55例患者参加了此项研究。
结果显示,患者的血红蛋白在治疗开始后并未出现显著下降,3周开始出现显著上升;白细胞计数在治疗3周开始出现显著下降,治疗停止后呈现上升,可能与万赛维的干预治疗有关,但表现多为轻度;中性粒细胞百分比、血小板计数和血清肌酐在治疗的各个时段均未发现有显著下降的趋势。
CMV病毒血症的转阴情况(北京大学人民医院中期ITT分析,见图2):第8天时CMV病毒血症转阴率为71.4%,第15天时CMV病毒血症转阴率为85.7%,第22天达到92.9%。
, http://www.100md.com 2周时病毒血症未阴转分析:未转阴的患者中,入组时发生GVHD的患者高达80%,显著高于转阴患者(P<0.05)。这是由于发生GVHD患者应用大剂量激素和免疫抑制剂,导致CMV复制增强,进而转阴率下降。未转阴的患者中,入组时CMV DNA监测的滴度均值为966×103 copies/ml,显著高于转阴组42.9×103 copies/ml(P<0.001)。此外,未转阴患者组经过治疗后虽未转阴,但其滴度会迅速下降。
常见的不良反应包括贫血、血小板下降和白细胞下降,多数为轻度。
由于本研究正在临床观察中,部分数据尚不完整。与国际相同用药方案的临床研究相比,万赛维治疗CMV病毒血症的疗效并没有完全显现,这可能与样本量和入组患者情况有关。
总之,较高的安全性和较少的不良反应使万赛维在患者中的顺应性增加。万赛维口服给药可以达到静注更昔洛韦的疗效,这给其临床的广泛应用带来机会。异基因造血干细胞移植受者发生CMV病毒血症后,采用万赛维900 mg bid, 治疗14天,然后采用维持剂量900 mg qd 继续治疗14天的方案可以达到满意的临床效果。完善的结果尚需进一步的随访分析。, http://www.100md.com
尽管预防和治疗方法不断改善,但巨细胞病毒(CMV)感染仍然是引起干细胞移植后死亡率上升的重要因素。随着防治措施的改善,CMV感染的发生率已从早期20%~30%降低为目前的5%~10%,但是T细胞耗竭、非骨髓清除性预处理方案和脐带血移植的使用,使得患者发生CMV激活和CMV病的风险有所上升,为预防移植物抗宿主疾病(GVHD)而使用的激素,也增加了患者CMV感染的发生率,进而导致发病率和死亡率增加。
CMV病的防治策略
CMV病的防治策略主要有高危病人的普遍预防(prophylaxis)、优先治疗(Pre-emptive)以及CMV病的联合治疗。
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普遍预防 它是将预防的靶点放在增殖的前期,将隐性感染的CMV阻断在无症状的增殖期,使其不能发展成CMV病。临床上应用更昔洛韦进行的普遍预防十分有效,可显著降低CMV感染的发生率。在欧洲骨髓移植协作组(EBMT)推荐的预防策略中,亦将更昔洛韦作为可供选择的重要方案之一。但是带来的问题是更昔洛韦会导致轻度的骨髓抑制,白细胞下降的病人比例很高。
优先治疗 优先治疗的基本理念是将阻断点放在增殖的后期,病人处在CMV增殖期并无妨,只要不发生CMV病即可。但优先治疗需要对患者做CMV的监测,而检测方法非标准化又妨碍了对干预的适宜界值的确定,因此优先治疗的应用面临着很大的挑战。
联合治疗 联合治疗的疗效并未显示更好,而且毒性较大,目前我们不主张在预防时做联合治疗。
目前防治CMV病和CMV病毒血症的常用药物是更昔洛韦,但口服更昔洛韦生物利用度很低(仅6%~7%),静注更昔洛韦安全性和顺应性较差。这导致一种新型药物—缬更昔洛韦(万赛维)的开发,它是更昔洛韦通过侧链结合缬氨酸脂形成的药物前体,口服后经肠或肝酯酶水解,转化为活性成分更昔洛韦,其生物利用度可达60%,是口服更昔洛韦的10倍。
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缬更昔洛韦(万赛维)防治异基因造血干细胞移植受者CMV感染的临床进展
万赛维2001年全球上市,用于HIV患者CMV视网膜炎的诱导和维持治疗;2003年获得FDA批准用于高危实体器官移植受者CMV感染的预防;2006年1月,万赛维获得SFDA批准用于高危实体器官移植受者CMV感染的预防和HIV患者CMV视网膜炎的治疗;2006年底,万赛维在中国上市。
几年前Pescovitz所作的一项临床研究对口服更昔洛韦3 g/d、口服缬更昔洛韦900 mg/d、口服缬更昔洛韦450 mg/d、静脉注射更昔洛韦等不同情况下的药物浓度-时间曲线进行了比较。发现静脉注射更昔洛韦在注射后很快达到峰值,并且其峰值在四种给药方式中是最高的,其次口服缬更昔洛韦450 mg/d或是900 mg/d后也能够达到比较高的峰浓度,而口服更昔洛韦3g/d在不同的时间段出现不止一个的峰值,且其峰值在几种给药方式中是最低的。
, http://www.100md.com Hermann Einsele等在一项前瞻性、随机、多中心、交叉开放研究中,对口服缬更昔洛韦与静注更昔洛韦的12小时AUC、疗效以及安全性进行了比较。共有48例患者纳入研究,他们均为CMV病发生的高危受者。研究结果显示,在干细胞移植受者中,缬更昔洛韦比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露(见图1)。目前,缬更昔洛韦尚没有发生CMV耐药的报道,良好的生物利用度、耐受性和安全性,正使其逐渐成为理想的预防CMV病的药物。
2006年,E Ayala报告了他们开展的缬更昔洛韦在异基因造血干细胞移植受者中应用的临床研究,这是国际上颇具代表性的1项研究。共有49例干细胞移植受者纳入研究。采用的给药方案为:①当CMV检测阳性时,绝对粒细胞计数>500/mm3,无严重胃肠道GVHD,开始与食物同时口服缬更昔洛韦900 mg 2次/日,14天,然后给予口服缬更昔洛韦900 mg 1次/日,直到CMV转阴7天以上。如果患者口服7天后仍未转阴或患者不能耐受口服,则转为静注更昔洛韦或膦甲酸钠。②当患者发生CMV病时,静注更昔洛韦5 mg/kg 2次/日,持续21天并给予静注免疫球蛋白500 mg/kg 1次/日×10剂,在临床症状消失或感染并发症消失后,给予静注更昔洛韦5mg/kg 1次/日,每周5天,并给予静注免疫球蛋白每周1次,持续4周。
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研究结果显示:超过80%的患者治疗1周后转阴;超过90%的患者治疗2周后转阴。而既往临床研究发现,采用膦甲酸钠和更昔洛韦治疗3周的转阴率为90%和87%。缬更昔洛韦耐受性良好,主要的不良反应为轻度的中性粒细胞减少和血小板下降,但血红蛋白和血清肌酐保持稳定,但不推荐在发生GVHD胃肠道反应的患者中应用缬更昔洛韦。缬更昔洛韦的生物利用度比更昔洛韦高35%,峰浓度低,但谷浓度高。发生GVHD患者的缬更昔洛韦生物利用度会降低15%。
E Ayala 等认为,缬更昔洛韦900 mg 2次/日,治疗2周,然后改为900 mg 1次/日,维持1周的方案能够替代静注更昔洛韦用于CMV感染的优先治疗,缬更昔洛韦是治疗异基因干细胞移植受者CMV感染的安全有效的药物。
目前,国内正在开展一项缬更昔洛韦优先治疗异基因造血干细胞移植受者CMV病毒血症的有效性和安全性的多中心临床研究。此次研究的主要研究者为黄晓军教授,共有11个研究中心参加。患者入组时间为2007年1月~3月,缬更昔洛韦治疗1个月,随访6个月,研究时间总共为8个月(2007年1月~9月)。
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研究方案为:对于检测发现有CMV病毒血症的移植受者,给予缬更昔洛韦每次2片900 mg(每片450 mg),每日2次,治疗直到14天,然后采用维持疗法,每次2片900 mg,每日1次,直到28天。14天时CMV病毒血症未转阴的患者将会退出研究。在其后随访的6个月中,将通过PCR或PP65对病毒血症进行监测和安全性的观察。总计有55例患者参加了此项研究。
结果显示,患者的血红蛋白在治疗开始后并未出现显著下降,3周开始出现显著上升;白细胞计数在治疗3周开始出现显著下降,治疗停止后呈现上升,可能与万赛维的干预治疗有关,但表现多为轻度;中性粒细胞百分比、血小板计数和血清肌酐在治疗的各个时段均未发现有显著下降的趋势。
CMV病毒血症的转阴情况(北京大学人民医院中期ITT分析,见图2):第8天时CMV病毒血症转阴率为71.4%,第15天时CMV病毒血症转阴率为85.7%,第22天达到92.9%。
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常见的不良反应包括贫血、血小板下降和白细胞下降,多数为轻度。
由于本研究正在临床观察中,部分数据尚不完整。与国际相同用药方案的临床研究相比,万赛维治疗CMV病毒血症的疗效并没有完全显现,这可能与样本量和入组患者情况有关。
总之,较高的安全性和较少的不良反应使万赛维在患者中的顺应性增加。万赛维口服给药可以达到静注更昔洛韦的疗效,这给其临床的广泛应用带来机会。异基因造血干细胞移植受者发生CMV病毒血症后,采用万赛维900 mg bid, 治疗14天,然后采用维持剂量900 mg qd 继续治疗14天的方案可以达到满意的临床效果。完善的结果尚需进一步的随访分析。, http://www.100md.com