抗肿瘤治疗新希望:重组人血管内皮抑制素
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编者按 肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病,多年来人们一直期待在发病机制研究获突破基础上,开发出攻克肿瘤的新药物和新方法。肿瘤生长依赖血管形成的观点是1971年由Folkman教授首度提出。基于此理念形成的抗血管生成治疗已引起肿瘤学界浓厚的兴趣,并在治疗多种肿瘤中卓有成效。自2004年重组人血管内皮抑制素(endostar,商品名:恩度TM)首次大规模复性成功以来,广谱血管生成抑制剂将可能成为肿瘤靶向治疗的新一轮热点。
2007年6月至7月,由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)主办的CSCO——先声药业肿瘤抗血管生成学术研讨会在全国15个城市陆续召开。在北京会场,大会特邀中国医学科学院肿瘤医院副院长、肿瘤内四科主任石元凯教授担任大会主席,中国医学科学院肿瘤医院内科王金万教授及天津市肿瘤医院主任医师李凯教授分别发表精彩演讲。现将北京会场报告的主要内容刊登如下,与读者分享。
肿瘤抗血管生成治疗新进展:恩度基础研究与临床实践
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天津市肿瘤医院 李凯
由于肿瘤生物学行为的多样性,肿瘤细胞对化疗药物的天然抗药性以及化疗药物的严重细胞毒性等原因,使非小细胞肺癌(NSCLC)化疗陷入“瓶颈区”。靶向治疗以其能提高疗效,大幅度降低不良反应发生风险,而成为肿瘤治疗研究的一个新方向。已证实抗血管生成能特异性抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移,其联合化疗方案使NSCLC的治疗有望摆脱 “瓶颈区”的牵制,并有可能成为晚期NSCLC的标准治疗方案。
肿瘤抗血管生成治疗机制
关于肿瘤血管生成的调控,Hanahan等提出了血管形成的开关平衡假说(angiogenic switch),认为血管形成是自身存在的肿瘤血管生长抑制因子(如血管他丁、血管内皮抑制素)与促肿瘤血管生长因子[如血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]等共同调控的结果。基于此理论,肿瘤抗血管生成治疗策略主要体现在以下4方面:抑制内皮细胞活化;阻止促血管生长因子的合成与分泌;抑制内皮细胞增殖;抑制内皮细胞迁移。
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血管内皮抑制素作为内源性血管生成抑制因子之一,能特异性抑制内皮细胞增生,明显抑制肿瘤生长和转移。但其作用机制仍未完全明确,现推测可能与以下两点相关:一是血管内皮抑制素能导致内皮细胞G1期阻滞;二是血管内皮抑制素下调Bcl-2,从而提高细胞凋亡蛋白酶活性,诱导内皮细胞凋亡。还有研究报告,血管内皮抑制素可以直接作用于某些肿瘤细胞,如结肠癌细胞,对其作用机制尚存争议。
重组人血管内皮抑制素体内外抗肿瘤作用
恩度能直接抑制肿瘤细胞
在天津医科大学开展的基础研究显示,恩度可导致细胞G1期阻滞,对肿瘤细胞有直接作用,且与化疗药物有协同作用。化疗药物可导致肿瘤细胞G2期阻滞,从而产生G1期堆积,此时使用恩度能增强抑制效果,证实二者具有协同作用。而国外使用血管内皮抑制素的研究未发现其对肿瘤细胞具有明确的直接作用。原因可能是因为恩度是重组血管内皮抑制素,其结构与内源性血管内皮抑制素不完全一致,稳定性更好,半衰期更长。为此,Folkman教授指出“恩度的抑瘤效果是血管内皮抑制素的2倍”。
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恩度具有抑制肿瘤转移功能
为了验证恩度抑制肿瘤转移的潜能,天津市肿瘤医院建立高转移性肿瘤细胞系小鼠原位移植瘤模型,给予不同浓度的恩度,观察其对瘤体内VEGF浓度的影响。结果显示,与未采取任何治疗措施的对照组相比,恩度能明显抑制瘤体内VEGF浓度,并具有剂量依赖性。恩度对微血管密度(MVD)也有显著抑制作用。当以转移瘤体作为研究对象时,相似结果再度重现:恩度在转移瘤内亦能抑制VEGF生成,降低MVD。上述结果证实,恩度能明显抑制微血管形成,从而起到抑制微小转移灶的作用。
NSCLC抗血管生成治疗的疗效预测因子
2003至2006年间,天津肿瘤医院开展了一项临床试验,目的是分析晚期NSCLC患者治疗前后外周血中循环血管内皮细胞(CEC)的变化,探讨CEC在NSCLC抗血管生成治疗中的预测价值。试验采用NP方案(长春瑞滨+顺铂)联合血管内皮抑制素(治疗组)及单用NP方案(对照组)治疗67例晚期NSCLC患者。
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结果显示,治疗组临床有效率为44.4%,对照组为27.3%(P=0.176)。治疗组临床受益率为80.0%,对照组为50.0%(P=0.012)。治疗组肿瘤进展时间(TTP)为146.7 天,对照组为91.1 天(P=0.061)。当TTP的临界值>170时,两组TTP差异有统计学意义(临界值=170,P=0.034;临界值=180,P=0.009)。治疗组CEC平均下降(0.29±0.47)%,对照组平均下降(0.01±0.43)%,P=0.033。全部患者治疗前CEC和细胞角蛋白水平正相关(r=0.381,P=0.013),治疗后亦正相关(r=0.450, P=0.004)。
该研究证实化疗联合血管靶向治疗晚期NSCLC优于单纯化疗,CEC是一个较好的疗效预测指标。, 百拇医药