阿西美辛控释胶囊的研制及释放度研究
作者：杨今祥 贺国芳 李 玲 张 倩 王曼蒂
单位：同济医科大学药学院 武汉430030
关键词：阿西美辛；控释胶囊；释放度
中国医院药学杂志980110 摘要 采用薄膜包衣制成阿西美辛控释微丸,用此微丸制成含阿西美辛30mg的胶囊。测定其释药情况表明,该胶囊可达到预期的控释效果。
Study on the release progress and preparation of controlled release capsules of acemetacin
Yang Jinxiang,He Guofang,Li Ling
(Shcool of Pharmacy,Tongji Medical University,Wuhan 430030)
, 百拇医药
Controlled release micropills of acemetacin were formed by a method of film coating,capsules of acemetacin were prepared using the micropills,the effect of controlled releasing was evaluated.
Key words acemetacin,controlled release capsule,release progress
在新一代非甾体抗炎药物中,阿西美辛(Acemetacin,AM)被认为是提高抗炎效果和改善耐受性方面最好的一个[1]。1980年首次在原联邦德国上市,尔后,英、日、西班牙及西欧与南美一些国家广泛应用,我国于1992年制备成功。目前国内外仅有一个普通胶囊剂型,主要用于风湿性关节炎、手术后疼痛与感染治疗。该药抗炎效果显著,镇痛效力强,长期应用对造血系统及全身组织器官均无影响[2],而且近年陆续报道其适应范围不断扩大。药物动力学研究表明,该药生物半衰期短,吸收快,消除也快。C-t曲线上的峰谷现象明显,血药浓度波动较大[3]。为了避免因此带来的副作用,减少用药次数,我们采用薄膜包衣制成阿西美辛控释胶囊,并考察了其体外药物释放度,收到较理想的效果。
, 百拇医药
1 材料
1.1 药品与试剂 阿西美辛粉(石家庄第一制药厂,批号930430,含量99.48%);乙基纤维素(EC,药用级,中国医药公司分装厂);丙烯酸树脂Ⅱ(Eudragit Ⅱ,药用级,连云港制碘厂);乳糖(医药用,上海试剂二厂);无水乙醇、甲醇、盐酸(均为分析纯);磷酸盐缓冲液(pH6.8)及肠溶型空胶囊(卫生部WSI-88标准,广东潮州药用胶囊厂)。
1.2 仪器 UV-2100紫外分光光度计(日本岛津),RC-IA溶出度仪(上海黄海药检设备厂)。
2 方法与结果
2.1 阿西美辛微丸制备 取AM粉与乳糖(1∶4)混合均匀,水为润湿剂,10%淀粉浆作粘合剂,按常规方法制成普通微丸。再用1% EC与3% Eudragit Ⅱ乙醇溶液包衣,控制包衣液流速与喷咀压力,制成控释微丸。将控释微丸与普通微丸按3∶1比例混合均匀,并测定此混合物中主药含量。
, 百拇医药
2.2 阿西美辛控释胶囊制备 取Ⅰ号肠溶型空胶囊,算出上述混合微丸的每颗胶囊装填量,相当于含主药AM 30mg,经装量差异检查合格后,包装,即得。
2.3 阿西美辛含量测定
2.3.1 标准曲线的绘制 称取阿西美辛0.5g,用1mol.L-1盐酸与甲醇混合液(1∶4)溶解后,移至50ml量瓶中,用甲醇定容。精密吸取5ml,置于50ml量瓶中,用甲醇定容。分别量取0.5,1.0,2.0,3.0,4.0及5.0ml,以磷酸盐缓冲液与甲醇的混合液(1∶1)定容于10ml。然后,在319nm处(最大吸收峰)分别测定A值,用磷酸盐缓冲液与甲醇混合液(1∶1)为空白对照,可得阿西美辛标准曲线:A=0.1486C+0.0138,r=0.9995,其中C单位为mg.(100ml)-1,线性范围为0.5～5.0mg.(100ml)-1。
, 百拇医药
2.3.2 方法回收率试验 取阿西美辛约30mg,精密称定,按制剂处方量加入相同辅料,同上方法定容与稀释,分别测定A值,并计算含量。结果见表1。
表 1 阿西美辛回收率试验结果 称样量
(mg)
测定液浓度
[mg.(100ml)-1]
吸收度
(A)
实测值
[mg.(100ml)-1]
, http://www.100md.com
回收率
(%)
±s
(%)
RSD
(%)
30.0087
3.0009
0.455
2.9690
98.94
99.2
0.4
, 百拇医药
0.35
30.0005
3.0002
0.458
2.9892
99.63
30.0032
3.0003
0.456
2.9758
99.18
2.3.3 含量测定方法[2] 随机取阿西美辛控释胶囊6颗,倾出内容物,称量,求每颗胶囊所含微丸重量。分别精密称取适量(约相当于阿西美辛30mg),置于100ml量瓶中,加甲醇适量充分溶解后定容。滤过,精密量取滤液1ml,移至10ml量瓶中,加磷酸缓冲液与甲醇混合液(1∶1)至刻度,依法测定A值后计算出C值。结果见表2。表 2 阿西美辛控释胶囊含量测定结果 批 号
, 百拇医药
称样量
(mg)
平均量
(mg)
实测值
(mg)
标示量
(%)
960105
125.1
125.5
30.7
102.01
, 百拇医药
960114
120.3
123.4
30.4
98.79
960122
121.8
124.3
30.5
99.62
2.4 阿西美辛控释胶囊释放度测定 按中国药典肠溶制剂释放度测定第二法[4],取阿西美辛控释胶囊3批,每批6颗,分别先测酸中释放量。结果表明,全部胶囊在酸液中2h内均无裂开或崩解现象。依法继续测定在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中释放量。分别取出0,1,2,3,4,5,6,7,8h的释放液5ml,以微孔滤膜(0.8μm)滤过,随时补充同体积介质,于λ319nm处测定A值,并换算成累积释放百分率F(t)%,求出均值及标准差
(t)%±s,结果见表3及附图。阿西美辛控释胶囊释药速率方程:ln〔1-F(t)〕=0.0145-0.1956t,r=-0.9973,释药速率常数K=0.1956h-1。表 3 阿西美辛控释胶囊释放度测定结果 时
, http://www.100md.com
间
1
2
3(%)±s
A
F(%)
A
F(%)
A
F(%)
1
0.091
, http://www.100md.com
17.34
0.097
18.66
0.087
16.86
17.6±0.9
2
0.153
31.20
0.157
32.57
0.155
31.38
, 百拇医药
31.7±0.7
3
0.219
46.02
0.223
46.93
0.207
43.18
45.4±1.9
4
0.279
59.49
0.287
, 百拇医药
61.28
0.254
53.91
58.2±3.8
5
0.321
68.91
0.322
69.13
0.303
65.05
67.7±2.3
6
, 百拇医药
0.347
74.73
0.347
74.74
0.328
70.17
73.2±2.6
7
0.356
76.77
0.361
77.88
0.341
, 百拇医药
73.66
76.1±2.2
8
0.389
84.16
0.406
87.98
0.371
79.27
84.0±4.0
附图 阿西美辛控释胶囊体外释放度曲线
, http://www.100md.com
3 讨论
3.1 本文报告的控释胶囊制备工艺,方法简单易行,重现性好,适宜于工业大生产。
3.2 阿西美辛控释胶囊体外药物释放持续时间达8h以上,具有良好的控释效果。
3.3 本实验采用的释放度测定方法与结果,可作为该药处方筛选及产品质量控制的参考。
参考文献
1 甘黎光.口服非甾体抗炎药的发展与动向.中国新药杂志,1994,3(4):53
2 Dell H D,Doersing M,Fiedler J.Analytik und in-vitro-untersuchungen von acemetacin.Arzneimittel Forschung 30(Ⅱ),Nr.8a,(1980):1362～1366
3 谢晓婵,肖大伟,宋福泉.阿西美辛胶囊剂人体内相对生物利用度研究.中国药学杂志,1992,27(3):148
4 中国药典(1995年版)二部,附录:68
(1997年1月20日收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学药学院 武汉430030
关键词：阿西美辛；控释胶囊；释放度
中国医院药学杂志980110 摘要 采用薄膜包衣制成阿西美辛控释微丸,用此微丸制成含阿西美辛30mg的胶囊。测定其释药情况表明,该胶囊可达到预期的控释效果。
Study on the release progress and preparation of controlled release capsules of acemetacin
Yang Jinxiang,He Guofang,Li Ling
(Shcool of Pharmacy,Tongji Medical University,Wuhan 430030)
, 百拇医药
Controlled release micropills of acemetacin were formed by a method of film coating,capsules of acemetacin were prepared using the micropills,the effect of controlled releasing was evaluated.
Key words acemetacin,controlled release capsule,release progress
在新一代非甾体抗炎药物中,阿西美辛(Acemetacin,AM)被认为是提高抗炎效果和改善耐受性方面最好的一个[1]。1980年首次在原联邦德国上市,尔后,英、日、西班牙及西欧与南美一些国家广泛应用,我国于1992年制备成功。目前国内外仅有一个普通胶囊剂型,主要用于风湿性关节炎、手术后疼痛与感染治疗。该药抗炎效果显著,镇痛效力强,长期应用对造血系统及全身组织器官均无影响[2],而且近年陆续报道其适应范围不断扩大。药物动力学研究表明,该药生物半衰期短,吸收快,消除也快。C-t曲线上的峰谷现象明显,血药浓度波动较大[3]。为了避免因此带来的副作用,减少用药次数,我们采用薄膜包衣制成阿西美辛控释胶囊,并考察了其体外药物释放度,收到较理想的效果。
, 百拇医药
1 材料
1.1 药品与试剂 阿西美辛粉(石家庄第一制药厂,批号930430,含量99.48%);乙基纤维素(EC,药用级,中国医药公司分装厂);丙烯酸树脂Ⅱ(Eudragit Ⅱ,药用级,连云港制碘厂);乳糖(医药用,上海试剂二厂);无水乙醇、甲醇、盐酸(均为分析纯);磷酸盐缓冲液(pH6.8)及肠溶型空胶囊(卫生部WSI-88标准,广东潮州药用胶囊厂)。
1.2 仪器 UV-2100紫外分光光度计(日本岛津),RC-IA溶出度仪(上海黄海药检设备厂)。
2 方法与结果
2.1 阿西美辛微丸制备 取AM粉与乳糖(1∶4)混合均匀,水为润湿剂,10%淀粉浆作粘合剂,按常规方法制成普通微丸。再用1% EC与3% Eudragit Ⅱ乙醇溶液包衣,控制包衣液流速与喷咀压力,制成控释微丸。将控释微丸与普通微丸按3∶1比例混合均匀,并测定此混合物中主药含量。
, 百拇医药
2.2 阿西美辛控释胶囊制备 取Ⅰ号肠溶型空胶囊,算出上述混合微丸的每颗胶囊装填量,相当于含主药AM 30mg,经装量差异检查合格后,包装,即得。
2.3 阿西美辛含量测定
2.3.1 标准曲线的绘制 称取阿西美辛0.5g,用1mol.L-1盐酸与甲醇混合液(1∶4)溶解后,移至50ml量瓶中,用甲醇定容。精密吸取5ml,置于50ml量瓶中,用甲醇定容。分别量取0.5,1.0,2.0,3.0,4.0及5.0ml,以磷酸盐缓冲液与甲醇的混合液(1∶1)定容于10ml。然后,在319nm处(最大吸收峰)分别测定A值,用磷酸盐缓冲液与甲醇混合液(1∶1)为空白对照,可得阿西美辛标准曲线:A=0.1486C+0.0138,r=0.9995,其中C单位为mg.(100ml)-1,线性范围为0.5～5.0mg.(100ml)-1。
, 百拇医药
2.3.2 方法回收率试验 取阿西美辛约30mg,精密称定,按制剂处方量加入相同辅料,同上方法定容与稀释,分别测定A值,并计算含量。结果见表1。
表 1 阿西美辛回收率试验结果 称样量
(mg)
测定液浓度
[mg.(100ml)-1]
吸收度
(A)
实测值
[mg.(100ml)-1]
, http://www.100md.com
回收率
(%)
±s(%)
RSD
(%)
30.0087
3.0009
0.455
2.9690
98.94
99.2
0.4
, 百拇医药
0.35
30.0005
3.0002
0.458
2.9892
99.63
30.0032
3.0003
0.456
2.9758
99.18
2.3.3 含量测定方法[2] 随机取阿西美辛控释胶囊6颗,倾出内容物,称量,求每颗胶囊所含微丸重量。分别精密称取适量(约相当于阿西美辛30mg),置于100ml量瓶中,加甲醇适量充分溶解后定容。滤过,精密量取滤液1ml,移至10ml量瓶中,加磷酸缓冲液与甲醇混合液(1∶1)至刻度,依法测定A值后计算出C值。结果见表2。表 2 阿西美辛控释胶囊含量测定结果 批 号
, 百拇医药
称样量
(mg)
平均量
(mg)
实测值
(mg)
标示量
(%)
960105
125.1
125.5
30.7
102.01
, 百拇医药
960114
120.3
123.4
30.4
98.79
960122
121.8
124.3
30.5
99.62
2.4 阿西美辛控释胶囊释放度测定 按中国药典肠溶制剂释放度测定第二法[4],取阿西美辛控释胶囊3批,每批6颗,分别先测酸中释放量。结果表明,全部胶囊在酸液中2h内均无裂开或崩解现象。依法继续测定在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中释放量。分别取出0,1,2,3,4,5,6,7,8h的释放液5ml,以微孔滤膜(0.8μm)滤过,随时补充同体积介质,于λ319nm处测定A值,并换算成累积释放百分率F(t)%,求出均值及标准差
(t)%±s,结果见表3及附图。阿西美辛控释胶囊释药速率方程:ln〔1-F(t)〕=0.0145-0.1956t,r=-0.9973,释药速率常数K=0.1956h-1。表 3 阿西美辛控释胶囊释放度测定结果 时, http://www.100md.com
间
1
2
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(%)±sA
F(%)
A
F(%)
A
F(%)
1
0.091
, http://www.100md.com
17.34
0.097
18.66
0.087
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17.6±0.9
2
0.153
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31.38
, 百拇医药
31.7±0.7
3
0.219
46.02
0.223
46.93
0.207
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4
0.279
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0.287
, 百拇医药
61.28
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5
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6
, 百拇医药
0.347
74.73
0.347
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73.2±2.6
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77.88
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, 百拇医药
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8
0.389
84.16
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0.371
79.27
84.0±4.0
附图 阿西美辛控释胶囊体外释放度曲线
, http://www.100md.com
3 讨论
3.1 本文报告的控释胶囊制备工艺,方法简单易行,重现性好,适宜于工业大生产。
3.2 阿西美辛控释胶囊体外药物释放持续时间达8h以上,具有良好的控释效果。
3.3 本实验采用的释放度测定方法与结果,可作为该药处方筛选及产品质量控制的参考。
参考文献
1 甘黎光.口服非甾体抗炎药的发展与动向.中国新药杂志,1994,3(4):53
2 Dell H D,Doersing M,Fiedler J.Analytik und in-vitro-untersuchungen von acemetacin.Arzneimittel Forschung 30(Ⅱ),Nr.8a,(1980):1362～1366
3 谢晓婵,肖大伟,宋福泉.阿西美辛胶囊剂人体内相对生物利用度研究.中国药学杂志,1992,27(3):148
4 中国药典(1995年版)二部,附录:68
(1997年1月20日收稿), http://www.100md.com