用他汀类药物降低胆固醇与卒中的危险性及总死亡率随机试验的综述
作者：姚焰 陈新
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980205 Cholesterol Lowering With Statin Drugs, Risk
of Stroke, and Total Mortality
An Overview of Randomized Trials
Patricia R. Hebert, PhD; J. Michael Gaziano, MD; Ki Sau Chan; Charles H. Hennekens, MD
目的——检查用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物，statins)降低胆固醇是否可减少卒中的危险性和总死亡率。
, 百拇医药
资料来源——我们用计算机检索了1985～1995年所有公开发表的他汀类药物试验。1996年10月发表的“胆固醇与复发事件”(CARE)的资料亦被纳入。检索范围限于英文文献，包括公开发表的有关试验的综述。
试验选择——收纳随机试验的标准：(1)单独使用他汀类药物降低血脂的试验，采用其它降胆固醇药物的多因素干预试验除外；(2)包含死亡和/或卒中资料。
数据提取——数据由两名研究者提取。两人矛盾很少且讨论后均顺利消除。与主要研究者及其资助机构联系，以便获得未公开发表的有关数据。
数据整合——本文共收集16个试验约29 000例患者，平均治疗、随访时间为3.3年。平均总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低幅度均较大，分别为22%和30%。总计发生454次卒中(致死和非致死性)、1 175例死亡。使用他汀类药物者卒中的危险性降低29%(95%可信区间[CI],14%～41%)；总死亡率降低22%(95%CI，12%～31%)，后者主要为心血管疾病(CVD)死亡显著减少(28%)所致(95%CI，16%～37%)。未见非CVD死亡危险增大的证据(相对危险性[RR]，0.93；95%CI，0.75～1.14)。癌症危险性亦无明显增加(RR，1.03；95%CI，0.90～1.17)。
, 百拇医药
结论——本文对所有已发表的有关他汀类药物的随机试验进行了综述。结果表明用药后胆固醇水平显著下降，提供了对卒中和总死亡率有益的明确证据。如同预期的那样，CVD的死亡率有大而显著的下降。未见非CVD死亡或癌症发生率明显增加的证据。
目前尚不清楚降低胆固醇是否可在减少冠心病(CHD)危险性的同时1-6，降低卒中的危险性和总死亡率。有关试验及综述未发现卒中和总死亡率降低可能为胆固醇降低欠充分7和样本量不足所致7，8。此外，对胆固醇降低后某些非心血管性死亡(如肿瘤和暴死)可能增加的关注也日益增强5，6，9-11。与其它降脂药比较，新型降胆固醇药物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，或称他汀类(statins)，降低胆固醇的幅度更大12。最近已有3个使用他汀类药物的大规模试验公开发表13-17。对已发表的全部有关随机试验进行综述，可为这些问题提供最为可信的答案。
, 百拇医药
方法
为进行综述，我们先对他汀类药物的随机试验进行计算机检索。检索范围限于已发表的英文文献。此外，我们还检索了已发表的他汀类药物试验的参考文献和以前的综述5，6，18以确定适宜的试验。与各试验的主要研究者及其资助机构联系，以便获得未发表的有关数据。纳入本综述的标准是：(1)单独使用他汀类药物降低血脂的试验，使用其它降胆固醇药物的多因素干预试验除外；(2)包含死亡和/或卒中资料。我们共检出19个他汀类药物试验，这些试验均报告了死亡和/或非致命卒中。其中有3个试验19-21因同时使用了其它降脂药而被剔除。
本综述对其余16个试验进行了分析13-17，22-41。
本文绝大多数事件(全部卒中的89%和总死亡的90%)来自三个最大的试验，即4S13，14、WOSCOP15，16和CARE17。这三个试验均系为评价临床事件而设计的，其平均治疗和随访时间均为5年左右。4S为在胆固醇水平升高患者进行的二级预防试验，WOSCOP 为在胆固醇升高患者进行的一级预防试验，CARE试验则为在一般胆固醇水平(总胆固醇水平低于6.2mmol/L[240mg/dL] ，低密度脂蛋白[LDL]胆固醇水平介于3.0至4.5mmol/L [115～174mg/dL]之间)患者进行的二级预防试验。由于本文结果高度依赖这三个试验，因此其数据在所有表格中均单独列出，其它试验则归为“其余试验”。
, 百拇医药
为进行统计学的综述，我们使用了Peto及其同事43改良的适于2×2表的标准方法42。每个试验均为死亡(或者其它终点)和未死亡受试者数目建立了2×2表。每个试验的结果均表述为在干预组中观察到的死亡(O)和预期死亡(E)间的差异，即E=nd/N。n为治疗组的例数而d则为总例数N内的死亡数。因此，每个试验中，如果一种治疗无益，这些数目的差异(O-E)将从0随机变化。反之，若治疗有益，则差异趋向于负值。每个试验的O-E变量表达为：V=E(1-n/N)(N-d)(N-1)。诸试验O-E(GT)和个体变量(VT)的总和可从每个终点(end-point)获得。
治疗组与安慰剂组死亡差异(典型优势比[typical odds ratio]与相对危险性[RR]近似)和相应95%可信区间(CIs) 的结合评价，分别按下述公式计算：exp(GT/VT)和exp([GT/VT])±1.96/VT)。我们计算了典型优势比，并计算了所有有关结果的95%CIs。χ2 检验无异质性证据。除检查药物对卒中和死亡率的总体治疗效果外，我们还对试验的类型(一级与二级预防)以及治疗剂量及疗程进行了亚组分析。
, http://www.100md.com
结果
本文所有试验均于过去6年内发表，样本量从150～8 245例不等，治疗和随访时间为8周～5.4年。试验设计特征见表1。虽然CARE17是专门为调查心肌梗死(MI)后、胆固醇在一般水平患者的冠脉性事件而设计的，但绝大多数试验均以血脂水平升高为基础筛选受试者。不同试验平均基线胆固醇水平从5.3至7.7mmol/L(203～296mg/dL)不等。 ACAPS38和WOSCOP15，16在既往无MI的患者进行，而KAPS41则是一个仅少数受试者有MI史的人群研究(均被视为一级预防试验)。CARE17在既往有MI的患者进行，其余12个研究则合并为一个无疾病与MI后患者的混合体(均被视为二级预防试验)。6个研究使用洛伐他汀，8个使用普伐他汀，2个使用辛伐他汀作为特定的受试HMG-CoA还原酶抑制剂。接受治疗的患者，总胆固醇平均降低17%～32%，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降低26%～45%。控制治疗特性(总胆固醇或LDL胆固醇平均基线值、一级与二级预防试验、平均年龄及女性百分比)后，不同药物无显著差异。大多数试验亦报告了高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的平均增加值和甘油三酯的减少值。
, 百拇医药
在大约29 000例受试者中，共报告了454次卒中(致死或非致死性的)、1 175例死亡。如表2所示，治疗组与安慰剂组两者致死性卒中的发生例数相似(31与26)，但治疗组非致死性卒中的发生明显低于安慰剂组(162与235)。就总的卒中而言，治疗相关危险性减少29%，并具统计学显著性(RR，0.71；95%CI，0.59～0.86)。在4S13，14和CARE17卒中危险性显著降低，分别减少28%和31%。在WOSCOP15，16仅减少10%，无统计学显著性。在绝大多数“其余试验” ，治疗组卒中的发生率亦较对照组少。在唯一的提供了卒中类型的大型试验(4S)中，治疗组有16例“非栓塞性”(缺血性)事件，而安慰剂组有33例(RR，0.50；95%CI，0.28～0.87)。对相应的出血性卒中，因例数太少(0与2)，故不能进行可靠的危险性评价。
分别对一级预防和二级预防试验卒中的发生进行了分析(表3) 。二级预防试验卒中的危险性显著降低32%(RR，0.68%；95%CI，0.54～0.85)，而在一级预防试验卒中危险的降低则明显较少，为20%(RR，0.80；95%CI，0.54～1.16)。
, 百拇医药
为评价剂量反应，对各试验中LDL胆固醇降低超过和低于30%的治疗相关RRs进行了比较。尽管LDL胆固醇下降较多者(与下降较少者比较)未见卒中明显减少(分别为28%和30%)，但这些数据并不足以用其它具有潜在重要性的因素进行分层，例如一级和二级预防试验以及治疗前LDL胆固醇水平等。此外，LDL胆固醇下降(治疗-对照)的范围相对较窄，总体为23%～42%，在三个提供了绝大多数事件的试验(4S，WOSCOP和CARE)则为26%～36%。与此相似，就时限而言，三个治疗和随访时间最长(约5年)的试验也提供了绝大多数的卒中事件。因此，治疗、随访期限较短的试验因卒中例数太少，以致不能进行任何有意义的比较。
表1 16个使用他汀类药物降低胆固醇的随机双盲、安慰剂对照试验的特征*
4S，13，14
1994
, 百拇医药
WOSCOP，15，16
1995
CARE，17
1996
其余的试验
Sahnl，22
1991
EXCEL，23-25
1991
MARS，26
1991
, http://www.100md.com
Jones，27
1991
设计特征
随机例数
4 444
6 595
4 159
157
8 245
270
150
平均随访年限
5.4
, 百拇医药
中位数
4.9
5.0
(中位数)
0.5
48周
2.2
8周
药物
辛伐他汀
普伐他汀
普伐他汀
洛伐他汀
, 百拇医药
洛伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
初始数据
平均血胆固醇，mmol/L(mg/dL)
6.8(263)
7.0(272)
5.4(209)
5.4(210)
6.7(258)
6.0(232)
1.7(296)
, http://www.100md.com
平均LDL胆固醇，mmol/L(mg/dL)
4.9(189)
5.0(192)
3.6(139)
3.6(139)
4.7(180)
4.0(155)
5.6(215)
平均HDL胆固醇，mmol/L(mg/dL)
1.2(46)
1.1(44)
, 百拇医药
1.0(39)
0.9(36)
1.2(45)
1.1(43)
1.5(58)
平均甘油三酯，mmol/L(mg/dL)
1.5(133)
1.8(163)
1.8(156)
1.3(111)
1.7(155)
1.8(159)
, 百拇医药
1.6(142)
平均年龄，岁
59
55
59
60
56
58
54
女性，%
19
0
14
, 百拇医药
30
41
9
50
MI史，%
79
0
100
31
19
60
NR
选择胆固醇水平升高者
, 百拇医药 是
是
否
否
是
是
是
选择LDL胆固醇水平升高者
否
是
否
否
是
否
, 百拇医药
是
与基线值比较平均
T
C
T
C
T
C
T
C
T
C
T
C
, 百拇医药
总胆固醇变化，%
-25
+1
-20
NR
-20§
-17
-5
-23
+1
-32
-2
-20
, 百拇医药
-3
LDL胆固醇，%
-35
+1
-26
NR
-28§
NR
NR
-32
NR
-45
-3
, 百拇医药
-27
-4
HDL胆固醇，%
+8
+1
+5
NR
+5§
NR
NR
+8
+2
+9
, http://www.100md.com +2
+6
+1
甘油三酯，%
-10
+7
-12
NR
-14§
NR
NR
-15
+4
-22
, 百拇医药
+4
-16
-4
其余的试验
多国普伐他汀
洛伐他汀再狭窄
研究28， 1993
CCAIT，29，30
1994
PLAC-I，31，32
, 百拇医药 1994
PLAC-II，33、35
1994
MAAS，36,37
1994
ACAPS，38
1994
试验39，1994
REGRESS，40
1995
KAPS，41
, http://www.100md.com
1995
1 062
331
408
151
381
919
404
885
447
0.5
2
3
, 百拇医药
3
4
3
0.5
2
3
普伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
洛伐他汀
洛伐他汀
, 百拇医药 普伐他汀
普伐他汀
6.8(263)
6.4(249)
6.0(231)
6.1(234)
6.3(244)
6.1(235)
5.3(203)
6.0(232)
6.7(258)
4.7(182)
, 百拇医药
4.4(172)
4.2(163)
4.2(164)
4.3(166)
4.0(156)
3.3(128)
4.3(166)
4.9(189)
1.1(43)
1.1(41)
1.1(41)
1.1(41)
, 百拇医药
1.1(43)
1.3(52)
1.0(38)
0.9(36)
1.2(45)
1.8(159)
2.2(195)
1.9(166)
1.9(172)
1.8(159)
3.6(319)
NR
, 百拇医药
1.8(158)
1.7(150)
55
53
57
63
56
62
62
56
57
23
19
, http://www.100md.com
22
15
12
48
28
0
0
35
54
43
64
54
0
25
, http://www.100md.com
47
8
是
是
是
是
是
是
否
否
是
否
是
是
, 百拇医药
是
否
是
否
否
是
T
C
T
C
T
C
T
C
, http://www.100md.com
T
C
T
C
T
C
-19
0
-21
-1
-19
+2
-22§
-23§
, http://www.100md.com
NR
NR
NR
NR
-20
+1
-21
-1
-26
0
-29
-2
-28
+1
, 百拇医药
-28§
-31§
-28
NR
-32
+3
-29
+2
-27
+2
+8
+3
+7
, 百拇医药 +3
+7
+2
+9§
+9§
+5
NR
NR
NR
+10
0
-2
-7
-12
, http://www.100md.com
-1
-8
+4
-8
+9
-14§
-18§
NR
NR
NR
NR
-7
+1
-8
, http://www.100md.com
+5
*4S：斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验；WOSCOP：西苏格兰冠脉预防研究；CARE：胆固醇和复发事件试验;EXCEL:扩大的临床洛伐他汀评价；MARS：监测的动脉粥样硬化回归研究；CCAIT：加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验；PLAC-I：普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化试验；PLAC-II：普伐他汀、血脂和颈动脉粥样硬化试验；MAAS：多中心抗动脉粥样硬化研究；ACAPS：无症状颈动脉演进研究；REGRESS：他汀类回归生长评价研究；KAPS：Kuopio动脉粥样硬化预防试验；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；MI：心肌梗死；T：治疗组；C：对照组；NR：未报告仅包括头26周(双盲治疗期)在内
甘油三酯水平为中位数
§血脂水平的平均变化为研究药物与安慰剂相比
, http://www.100md.com
表2 14个报告了卒中事件的随机试验的致死和非致死性卒中* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
卒中性死亡
总卒中
(致死+非致死)
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
, 百拇医药
例数
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
, 百拇医药
14
61
2221
12
90
2223
1.0
6.5
-13.5
42.5
WOSCOP
6
40
, http://www.100md.com
3302
4
47
3293
1.0
2.5
-2.6
23.9
CARE
10
44
2081
6
, 百拇医药
72
2078
2.0
4.0
-12.0
32.0
小计
30
145
7604
22
209
7594
, 百拇医药
4.0
13.0
-28.1
98.4
其余试验
EXCEL
1
9
6582
0
1
1663
0.2
, http://www.100md.com
0.2
1.2
1.8
MARS
0
0
134
0
3
136……
-1.5
0.7
多国普伐他汀研究
, 百拇医药
0
0
530
0
4
532……
-2.0
1.0
CCAIT
0
1
165
0
, http://www.100md.com 0
166……
0.5
0.2
PLAC-I
0
0
206
0
2
202……
-1.0
0.5
, http://www.100md.com PLAC-II
0
1
75
1
2
76
-0.5
0.2
-1.0
1.0
MAAS
0
, http://www.100md.com 1
193
0
2
188……
-0.5
0.7
ACAPS
0
0
460
2
3
459
, 百拇医药
-1.0
0.5
-2.5
1.2
洛伐他汀与再狭窄试验
0
0
203
0
1§
201……
-0.5
0.2
, 百拇医药
PEGRESS
0
3
450
0
5
435……
-1.1
2.0
KAPS
0
2
, 百拇医药
224
1
3
223
-0.5
0.2
-1.0
1.5
小计
1
17
9222
4
, 百拇医药 26
4281
-1.8
1.1
-9.4
10.8
合计
31
162
16 826
26
235
11 875
, 百拇医药
2.2
14.1
-37.5
109.2
典型优势比………………
1.17…
0.71…
95%CI………………
0.69-1.97…
0.59-0.86…
*Sahni等22和Jones等27的试验由于未报告卒中事件而被剔除。对各试验名称的解释，请参阅表1的脚注。
, 百拇医药
O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；CI：可信区间包括一过性缺血数目由试验者提供
§未提示卒中是致死或非致死性
在1 175例死亡中，796例被划归心血管疾病性(CVD)死亡，373例为非CVD死亡，其余6例未能归类。从表4可见，治疗组无论是总死亡数还是CVD死亡数均明显低于安慰剂组(分别为532与643和349与447)，非CVD死亡的分布较为均匀(180与193)。就总死亡率而言，治疗组危险性显著减少22%(RR，0.78；95%CI，0.69～0.88)。正如预期的那样，CVD死亡率的减少更多更显著，达28%(RR，0.72；95%CI，0.63～0.84)。非CVD死亡率两组无显著差异，但治疗组较安慰剂组下降7%(RR，0.93；95%CI，0.75～1.14)。
, 百拇医药
总体上，就三个主要的试验而论，整体死亡率和CVD死亡率(与CHD事件一样)的降低在治疗前LDL胆固醇水平较高的试验更为显著。治疗前LDL胆固醇水平较高且LDL胆固醇降低最多的4S二级预防试验，其整体和CVD死亡率下降最多(30%和35%)(表5)。WOSCOP一级预防试验(亦收入了治疗前LDL胆固醇水平较高的患者)死亡率下降幅度亦较大(整体22%，CVD32%)。LDL胆固醇为一般水平的CARE一级预防试验则显示死亡率下降较小且不显著(分别为9%和15%)。
分析证实一级15，16，38，41和二级预防试验均有显著而有益的效应(表6)。整体死亡率的下降在一级预防试验为26%(RR，0.74；95%CI，0.58～0.95)；二级试验为21%(RR，0.79；95%CI，0.69～0.91)。CVD死亡分别减少37%(RR，0.63；95%CI，0.45～0.89)和26%(RR，0.74；95%CI，0.64～0.87)。
剂量反应检查显示，胆固醇降低超过30%的试验，总死亡和CVD死亡RRs的下降更为显著。LDL胆固醇降低较多和较少的试验，其总死亡率的RR分别为0.73(95%CI，0.60～0.88)和0.82(95%CI，0.70～0.96)。CVD死亡的RRs分别为0.69(95%CI，0.56～0.85)和0.76(95%CI，0.62～0.93)。
, 百拇医药
表3 14个报告了卒中事件的随机试验的致死和非致死性卒中* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
卒中性死亡
总卒中
(致死+非致死)
卒中性
死亡
非致死性卒中
随机化
例数
, 百拇医药
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
6
, http://www.100md.com
40
3302
4
47
3293
1.0
2.5
-2.6
23.9
ACAPS
0
0
460
, 百拇医药
2
3
459
-1.0
0.5
-2.5
1.2
KAPS
0
2
224
1
3
223
, 百拇医药
-0.5
0.2
-1.0
1.5
合计
6
42
3986
7
53
3975
-0.5
3.2
, http://www.100md.com
-6.1
26.6
典型优势比………………
0.86…
0.80…
95%CI………………
0.29-2.56…
0.54-1.16…
二级预防
4S
14
, 百拇医药
61
2221
12
90
2223
1.0
6.5
-13.5
42.5
CARE
10
44
2081
, 百拇医药
6
72
2078
2.0
4.0
-12.0
32.0
EXCEL
1
9
6582
0
1
, 百拇医药
1663
0.2
0.2
1.2
1.8
MARS
0
0
134
0
3
136……
-1.5
, 百拇医药
0.7
多国普伐他汀研究
0
0
530
0
4
532……
-2.0
1.0
CCAIT
0
, 百拇医药
1
165
0
0
166……
0.5
0.2
PLAC-I
0
0
206
0
2
, http://www.100md.com 202……
-1.0
0.5
PLAC-II
0
1
75
1
2
76
-0.5
0.2
-1.0
, http://www.100md.com
1.0
MAAS
0
1
193
0
2
188……
-0.5
0.7
洛伐他汀与再狭窄试验
0
203
, 百拇医药
0
1§
201……
-0.5
0.2
REGRESS
0
3
450
0
5
435……
, http://www.100md.com
-1.1
2.0
合计
25
120
12 840
19
182
7900
2.7
10.9
-31.4
82.6
, http://www.100md.com
典型优势比………………
1.28…
0.68…
95%CI………………
0.71-2.32…
0.55-0.85…
*相关注释与表2相同
正如预期的那样，致死性CHD和所有CHD两者均有与治疗相关的大而显著的减少(表7)。致死性CHD的危险性减少31% (RR，0.69；95%CI，0.59～0.81)，总CHD则减少33%(RR，0.67；95%CI，0.61～0.73)。
我们还检查了13个报告了致死性肿瘤和总肿瘤事件的试验(表8)。结果癌性死亡的RR为0.95(95%CI，0.74～1.21)，而全部肿瘤的RR为1.03(95%CI，0.90～1.17) 。然而，有关RRs的可信区间较宽，不能排除其危险性有小的增加。值得注意的是，在已发表的试验中，只有CARE提供了有关乳腺癌的资料。在该试验，普伐他汀组有12例乳腺癌，而安慰剂组只有1例(P=0.002)。
, 百拇医药
评论
本文对所有已公开发表的有关他汀类药物的试验进行了综述。不但证实了这些药物在降低胆固醇方面的有效性，而且提供了此类药物对降低卒中和总死亡率有益的明确证据。用药后CVD死亡率显著下降，非CVD死亡或癌症的发病率无明显增加。
随之产生的问题是我们有关他汀类药物的发现是否适用于其它降胆固醇疗法。我们认为本文结果可以推广到其它能使胆固醇大幅度下降且无特殊副作用的药物或治疗方法。然而，这只是一种假设，还有待随机试验进一步证实。
本综述观察到的有益效应有可能平息某些争议。先前的综述包括了降胆固醇不如他汀类有效的试验44(连同我们自己的7)，因而得出对卒中无效的结论。此外，观察性研究提示：胆固醇对于卒中的作用与其对冠心病的作用不同，胆固醇不是卒中的有力危险因素，而且，其对卒中的预兆作用亦不肯定。最近有一篇综述对45项前瞻性观察(包括450 000例、13 000次卒中)进行了分析，结果证实基线胆固醇水平与卒中危险性并无独立相关性45。关于胆固醇与卒中的预兆，他汀类药物可能是通过降低MI危险性而预防卒中的。MI后卒中危险性升高可可能为附壁血栓形成(可导致栓塞性卒中)所致。 他汀类药物可减少冠心病的发生，因此对卒中亦有预防作用。此外，用他汀类药物降低胆固醇，可能还可通过防止或逆转颅外动脉粥样硬化，或恢复其内皮的功能，而减少卒中的危险性。
, 百拇医药
表4 16个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的总死亡、CVD死亡和非CVD死亡* 研究名称
治疗组例数
对照组数例
治疗组的计算结果
总死亡
CVD死亡
非CVD死亡
总
死亡
CVD死亡
非CVD
死亡
, http://www.100md.com
随机例数
总
死亡
CVD
死亡
非CVD
死亡
随机
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
, http://www.100md.com
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
182
136
46
2221
256
207
49
2223
-36.9
, http://www.100md.com
98.7
-35.4
79.1
-1.5
23.2
WOSCOP
106
50
56
3302
135
73
62
, 百拇医药
3293
-14.7
58.1
-11.8
30.2
-3.1
29.0
CARE
180
112
68
2081
196
, 百拇医药
130
64
2078
-8.1
85.5
-9.1
57.0
2.0
32.0
小计
468
298
170
, http://www.100md.com
7604
587
410
175
7594
-59.7
242.3
-56.1
166.3
-2.6
84.2
其余试验
Sahni
, 百拇医药
3
1
2
79
4
3
1
78
-0.5
1.7
-1.0
1.0
0.5
0.7
, 百拇医药
EXCEL
33§
32§
1§
6582
3§
3§
0§
1663
4.3
5.8
4.1
5.6
, http://www.100md.com
0.2
0.2
MARS
2§
1§
1§
134
1§
1§
0§
136
0.5
0.7
, 百拇医药 0.0
0.5
0.5
0.2
Jones
1
1
0
83‖
0
0
0
42‖
0.3
, http://www.100md.com
0.2
0.3
0.2……
多国普伐他汀
0
0
0
530
3
3
0
532
-1.5
, http://www.100md.com 0.7
-1.5
0.7……
CCAIT
2§
2§
0§
165
2§
1§
1§
166
0.0
, http://www.100md.com 1.0
0.5
0.7
-0.5
0.2
PLAC-I
4
3
1
206
6
3
3
202
, 百拇医药
-1.0
2.4
0.0
1.5
-1.0
1.0
PLAC-II
3§
2§
1§
75
5§
3§
, 百拇医药
2§
76
-1.0
1.9
-0.5
1.2
-0.5
0.7
MAAS
4
4
0
193
, 百拇医药 11
6
5
188
-3.6
3.6
-1.1
2.4
-2.5
1.2
ACAPS
1
0
1
, 百拇医药
460
8
6
2
459
-3.5
2.2
-3.0
1.5
-0.5
0.7
洛伐他汀与再狭窄
3
, 百拇医药
NR
NR
203
1
NR
NR
201
1.0
1.0…………
REGRESS
5
3
2
, 百拇医药 450
8
5
3
435
-1.6
3.2
-1.1
2.0
-0.5
1.2
KAPS
3
2
, 百拇医药
1
224
4
3
1
223
-0.5
1.7
-0.5
1.2
0.0
0.5
小计
, 百拇医药 64
51
10
9384
56
37
18
4401
-7.1
26.1
-3.8
18.5
-4.3
, 百拇医药 6.6
合计
532
349
180
16 988
643
447
193
11 995
-66.8
268.4
-59.9
, http://www.100md.com
184.8
-6.9
90.8
典型优势比……………………
0.78…
0.72…
0.93…
95%CI……………………
0.69-0.88…
0.63-0.84…
0.75-1.14…
*有关试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CVD：心血管疾病；O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；NR：未报告；CI：可信区间包括无症状性MI安慰剂组有2例死亡原因未查明
, 百拇医药
§数目由研究者提供
‖只提供了留在指定的治疗组内的受试者随机化例数
表5 3个主要试验的特征和临床事件中报告的胆固醇降低情况* 研究名称
LDL胆固醇
初始平均水平，mmol/L(mg/dL)
LDL
胆固醇降低
的百分数
一级/二级
预防试验
降低的百分数(%)
, 百拇医药
总死亡
CVD死亡
冠脉性死亡
致死+非致死性
冠脉性事件
致死+非致死
性卒中
4S
4.9(189)
36
二级
30
, http://www.100md.com
35
42
34
28
WOSCOP
5.0(192)
26
一级
, 百拇医药
22
32
28§，33‖
31△
10#
CARE
3.6(139)
28
, 百拇医药
二级
9
15
20
24
31
*有关试验名称的解释，参阅表1脚注。LDL：低密度脂蛋白；CVD：心血管疾病；CHD：冠心病表示有统计学显著性表示有临界性统计学显著性
, 百拇医药
‖明确及可疑CHD死亡
△明确的冠脉事件
#由本文作者而非WOSCOP研究者计算表6 使用他汀类药物降低胆固醇的16个随机试验报告的总死亡、CVD死亡和非CVD死亡* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
(治疗组的计算结果)/
总死亡
CVD死亡
非CVD死亡
总
死亡
, 百拇医药
CVD
死亡
非CVD
死亡
随机
例数
总
死亡
CVD死亡
非CVD死亡
随机
例数
O-E
, 百拇医药 Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
106
50
56
3302
135
73
, http://www.100md.com
62
3293
-14.7
58.1
-11.6
30.2
-3.1
29.0
ACAPS
1
0
1
460
, http://www.100md.com
8
6
2
459
-3.5
2.2
-3.0
1.5
-0.5
0.7
KAPS
3
2
, 百拇医药 1
224
4
3
1
223
-0.5
1.7
-0.5
1.2
0.0
0.5
合计
110
, http://www.100md.com
52
58
3986
147
82
65
3975
-18.7
62.0
-15.1
32.9
-3.6
30.2
, http://www.100md.com
典型优势比……………………
0.74…
0.63…
0.89…
95%CI……………………
0.58-0.95…
0.45-0.89…
0.62-1.27…
二级预防
4S
182
136
, 百拇医药
46
2221
256
207
49
2223
-36.9
98.7
-35.4
79.1
-1.5
23.2
CARE
, 百拇医药
180
112
68
2081
196
130
64
2078
-8.1
85.5
-9.1
57.0
2.0
, http://www.100md.com
32.0
Sahni
3
1
2
79
4
3
1
78
-0.5
1.7
-1.0
1.0
, http://www.100md.com
0.5
0.7
EXCEL
33§
32§
1§
6582
3§
3§
0§
1663
4.3
5.8
, http://www.100md.com
4.1
5.6
0.2
0.2
MARS
2
1§
1§
134
1
1§
0§
136
, 百拇医药 0.5
0.7
0.0
0.5
0.5
0.2
Jones
1
1
0
83‖
0
0
0
, 百拇医药
42‖
0.3
0.2
0.3
0.2……
多国普伐他汀
0
0
0
530
3
3
0
, http://www.100md.com 532
-1.5
0.7
-1.5
0.7……
CCAIT
2
2
0
165
2
1
1
166
, 百拇医药
0.0
1.0
0.5
0.7
-0.5
0.2
PLAC-I
4
3
1
206
6
3
, 百拇医药 3
202
-1.0
2.4
0.0
1.5
-1.0
1.0
PLAC-II
3
2§
1§
75
, http://www.100md.com 5
3§
2§
76
-1.0
1.9
-0.5
1.2
-0.5
0.7
MAAS
4
4§
0§
, 百拇医药
193
11
6§
5§
188
-3.6
3.6
-1.1
2.4
-2.5
1.2
洛伐他汀与再狭窄
3
, http://www.100md.com
NR
MR
203
1
NR
NR
201
1.0
1.0…………
REGRESS
5
3
2
, http://www.100md.com 450
8
5
3
435
-1.6
3.2
-1.1
2.0
-0.5
1.2
合计
422
297
, http://www.100md.com
122
13 002
496
365
128
8020
-48.1
206.4
-44.8
151.9
-3.3
60.6
典型比值比……………………
, 百拇医药
0.79…
0.74…
0.95…
95%CI……………………
0.69-0.91…
0.64-0.87…
0.74-1.22…
*有关试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CVD：心血管疾病；O-E：观察到的-预期事件；Var(O-E)：O-E的变量：NR：未报告；CI：可信区间包括无症状性MI安慰剂组有2例死亡原因未查明
, 百拇医药
§数目由研究者提供
‖只提供了留在指定治疗组内的受试者随机化例数
由于胆固醇降低对缺血性卒中和出血性卒中可能有不同的作用，因此对卒中进行分类是重要的。如同CHD，在西方国家，缺血性卒中与动脉粥样硬化性过程有关，并且占卒中总数的80%46。本文证实之总卒中危险性减少可能仅限于缺血性卒中；如果将出血性卒中包括在内则可能冲淡其预防效应。这种可能性可从4S试验得到支持。该试验发现总卒中的危险性降低28%(本综述为29%)，其降低幅度显著小于缺血性卒中(减少50%)。
流行病学观察性研究提示，胆固醇水平较低与出血性卒中危险性增大相关47，48。这种关系可能为因果性的，也可能是由于其它因素(如饮酒等)的混淆。在他汀类药物(或其它疗效相同的治疗方案)试验，对出血性和缺血性卒中进行监测可进一步确定血脂降低对不同卒中的效应，并最终确定这些药物的效益-危险比(benefit-to-risk ratio)。在这方面值得注意的是(虽然数目非常小)：在所有纳入本综述的主要试验中，治疗组发生致死性卒中(多为出血性)的数目均比对照组多，而非致死性卒中则相反。
, 百拇医药
关于死亡率，在以往进行的与饮食或老的降血脂药物有关的试验，平均胆固醇降低幅度(10%)1-8 仅为他汀类药物(约20%)的一半。既往的综述显示，胆固醇降低对冠心病的益处与其降低的幅度成比例。在以前的综述中，胆固醇每降低10%，致死性CHD减少约10%，预期总死亡率约下降6%(假设胆固醇降低对非CHD死亡率无影响)5，8。因此，既往综述得出无效、小有益处或甚至轻度有害的结论是不足为奇的。本综述发现的致死性CHD的大大减少(31%)，转化为总死亡率的大幅下降(22%)，因而更易于证实明确的有益效应。
表7 15个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的致死和非致死性CHD* 研究名称
治疗组例数
对照组例
治疗组的计算结果
, 百拇医药
CHD
死亡
非致死
MI
随机
例数
CHD
死亡
非致死
MI
随机
例数
CHD死亡
, 百拇医药 全部CHD
(致死+非致死)
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
111
320
2221
189
433
, 百拇医药
2223
-38.9
70.0
-95.3
200.9
WOSCOP
38
143
3302
52
204
3293
, 百拇医药
-7.1
22.2
-37.3
98.8
CARE
96
135
2081
119
173
2078
-11.6
, 百拇医药
51.0
-31.2
107.3
小计
245
598
7604
360
810
7594
-57.6
143.2
-163.8
, 百拇医药
407.0
其余试验
Sahni
NR
2
79
NR
1
78……
0.5
0.7
EXCEL
28§
, http://www.100md.com
34§
6582
3§
17§
1663
3.3
5.0
-3.5
13.1
MARS
1§
4§
134
, 百拇医药
1§
5§
136
0.0
0.5
-0.5
2.6
Jones
1
NR
83‖
0
NR
, 百拇医药 42‖
0.3
0.2……
多国普伐他汀试验
0
0
530
3
4
532
-1.5
0.7
-3.5
, http://www.100md.com 1.7
CCAIT
2
5
165
1
6
166
0.5
0.7
0.0
3.4
PLAC-I
3
, 百拇医药
7
206
3
16
202
0.0
1.5
-4.6
6.8
PLAC-II
2
2
75
, 百拇医药 2
8
76
0.0
1.0
-3.0
3.2
MAAS
4
13△
193
4
9#
, 百拇医药
188
-0.1
2.0
1.8
6.9
ACAPS
0
5
460
4
5
459
-2.0
, 百拇医药 1.0
-2.0
3.5
REGRESS
3
7
450
5
12
435
-1.1
2.0
-3.7
, 百拇医药 6.5
KAPS
2
3
224
2
6
223
0.0
1.0
-1.5
3.2
小计
46
, http://www.100md.com
82
9181
28
89
4200
-0.6
15.6
-20.0
51.6
合计
291
680
16 785
, http://www.100md.com
388
899
11 794
-58.2
158.8
-183.8
458.6
典型优势比………………
0.69…
0.67§…
95%CI………………
0.59-0.81…
, 百拇医药
0.61-0.73§…
*洛伐他汀与再狭窄试验因为未对死亡原因进行分类，所以未收入此项分析中。该试验报告治疗组有14起MI而安慰剂组有5起。若将这些事件包括进“全部CHD”中，则典型优势比为0.68而95%CI为0.61～0.74。关于试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CHD：冠心病；O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；NR：未报告本分析使用了WOSCOP中确定的冠脉事件(对应于确定的+可疑的)。受试者经历的CHD事件为174(治疗组)和248(安慰剂组)次。用来进行计算的是这些数字，而不是致死和非致死CHD事件的总数在CARE中，受试者死于CHD或非致死性MI的数目是212(治疗组)和274(安慰剂组)。使用这些数字而不是致死和非致死性CHD的总数进行计算
, http://www.100md.com
§数目由试验者提供
‖只提供了留在指定治疗组内受试者的随机化例数
△MAAS中，治疗组的非致死性MI包括3例无症状性MI
#MAAS中，安慰剂组的非致死性MI包括4例无症状性和2例可疑MI
关于胆固醇降低对低危个体是否象对高危个体那样有益，我们的综述证实在一级和二级预防试验其总死亡率均显著减少。在一级预防试验，卒中危险性的降低(20%)虽未达到显著水平，但对危险性的精确评估，还需要更多的一级预防试验结果方可作出。此外，CARE17还提供了一般胆固醇水平(平均5.4mmol/L[209mg/dl])的MI后患者可从治疗获益的证据。CARE显示不但一级终点的致死和非致死性冠状动脉事件显著减少，而且卒中的危险性亦显著降低(31%)。此外，在CARE17，治疗前LDL胆固醇水平较高者，与LDL水平低者相比，CHD的降低更为显著。本文结果进一步加强了这些数据。从本综述三个主要的试验看13-17，我们观察到，治疗前LDL胆固醇水平较高的试验，其CHD以及总CVD和CHD死亡率的下降均更为显著。然而，由于数据较少，该现象未在卒中方面得到证实。
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表8 13个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的致死和非致死性肿瘤* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
癌症死亡
全部肿瘤
(致死+非致死)
癌症
死亡
非致死
性肿瘤
随机化
, 百拇医药
例数
癌症
死亡
非致死
性肿瘤
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
, 百拇医药
44
72
3302
49
57
3293
-2.6
22.9
-4.8
53.6
ACAPS
1
24
, http://www.100md.com
460
2
25
459
-0.5
0.7
-1.0
12.3
KAPS
1
2
224
0
, http://www.100md.com
5
223
0.5
0.2
-1.0
2.0
小计
46
96
3986
51
87
3975
, http://www.100md.com -2.6
23.8
2.8
67.9
典型优势比………………
0.90…
1.04…
95%CI………………
0.60-1.34…
0.82-1.32…
二级预防
4S
, 百拇医药 33
56
2221
35
61
2223
-1.0
16.7
-3.5
44.3
CARE
49
123
, 百拇医药
2081
45
116
2078
2.0
23.0
5.4
76.6
EXCEL
0
64
6582
0
, http://www.100md.com
12
1663……
3.3
12.1
MARS
1
6
134
0
4
136
0.5
0.2
, 百拇医药
1.5
2.6
多国普伐他汀试验
0
0
530
1
2
532
-0.5
0.2
-1.5
0.7
, 百拇医药
CCAIT
0
3
165
0
4
166……
-0.5
1.7
PLAC-I
1
3
206
, http://www.100md.com
2
4
202
-0.5
0.7
-1.0
2.4
PLAC-II
1
11
75
1
8
, 百拇医药
76
0
0.5
1.6
4.5
MAAS
0
6
193
3
7
188
-1.5
, http://www.100md.com 0.7
-2.1
3.8
REGRESS
0
3
450
0
3
435……
-0.1
1.5
小计
, http://www.100md.com 85
275
12 637
87
221
7699
-1.0
42.0
3.1
150.2
典型优势比………………
0.98…
1.02…
, http://www.100md.com
95% CI………………
0.72-1.32…
0.87-1.20…
合计
131
373
16623
138
308
11674
-3.6
65.8
5.9
, 百拇医药
218.1
典型比值比………………
0.95…
1.03…
95%CI………………
0.74-1.21…
0.90-1.17…
*Sahni等、Jones等、多国普伐他汀、PLAC-I和洛伐他汀与再狭窄试验，因治疗组和对照组的肿瘤事件均未报告，故被除外。有关试验名称的解释，请参阅表1脚注。O-E：观察到的-预期的事件；Var(O-E)：O-E的变量除外非黑色素瘤数目由试验者提供
, 百拇医药
此外，本综述未见非CVD死亡率、癌症死亡率及发病率增大49，50。因此，本文结果不支持胆固醇降低(特别是他汀类)本身可增加某些非CHD死亡的观点5，9-11。但是，需要强调的是，本综述仅限于他汀类药物，排除了贝丁酸类药物，后者已被提示有特异的增加非CVD死亡的副作用。然而，在我们的综述中，尽管胆固醇降低更多，但未见不良的非CVD效应，该事实有力支持了降低胆固醇本身并不增加非CVD死亡率和发病率的观点。然而，关于癌症危险性的评估，由于RRs的CIs较宽，所以，不能除外癌症发病率轻度增加的可能性。
此外，鉴于癌变的潜伏期较长，平均3.3年的治疗和随访亦不足以排除或发现癌症危险性的增加。 目前正在进行的“普伐他汀对缺血性疾病的长期干预试验”(LIPID)51 以及本综述主要试验的后期随访结果，应该能提供这方面的资料。这些结果将有助于判定CARE中乳腺癌的增加是否为偶然或小样本所致。
过去十年来，降脂药物治疗大大增加，他汀类药物则为目前最常用的降脂药52，53。此外，他汀类药物使胆固醇大幅度降低，其效益-风险比也是令人鼓舞的。当然本文发现的普遍性尚有待检验。然而，这些结果可以扩展用于其它既能显著降低胆固醇又无特殊副作用的药物或治疗。本综述证实他汀类药物可有效降低卒中的发生率和死亡率。未见他汀类药物在降低胆固醇的同时使非CVD死亡或总体癌症发病率增加。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：313～321, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980205 Cholesterol Lowering With Statin Drugs, Risk
of Stroke, and Total Mortality
An Overview of Randomized Trials
Patricia R. Hebert, PhD; J. Michael Gaziano, MD; Ki Sau Chan; Charles H. Hennekens, MD
目的——检查用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物，statins)降低胆固醇是否可减少卒中的危险性和总死亡率。
, 百拇医药
资料来源——我们用计算机检索了1985～1995年所有公开发表的他汀类药物试验。1996年10月发表的“胆固醇与复发事件”(CARE)的资料亦被纳入。检索范围限于英文文献，包括公开发表的有关试验的综述。
试验选择——收纳随机试验的标准：(1)单独使用他汀类药物降低血脂的试验，采用其它降胆固醇药物的多因素干预试验除外；(2)包含死亡和/或卒中资料。
数据提取——数据由两名研究者提取。两人矛盾很少且讨论后均顺利消除。与主要研究者及其资助机构联系，以便获得未公开发表的有关数据。
数据整合——本文共收集16个试验约29 000例患者，平均治疗、随访时间为3.3年。平均总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低幅度均较大，分别为22%和30%。总计发生454次卒中(致死和非致死性)、1 175例死亡。使用他汀类药物者卒中的危险性降低29%(95%可信区间[CI],14%～41%)；总死亡率降低22%(95%CI，12%～31%)，后者主要为心血管疾病(CVD)死亡显著减少(28%)所致(95%CI，16%～37%)。未见非CVD死亡危险增大的证据(相对危险性[RR]，0.93；95%CI，0.75～1.14)。癌症危险性亦无明显增加(RR，1.03；95%CI，0.90～1.17)。
, 百拇医药
结论——本文对所有已发表的有关他汀类药物的随机试验进行了综述。结果表明用药后胆固醇水平显著下降，提供了对卒中和总死亡率有益的明确证据。如同预期的那样，CVD的死亡率有大而显著的下降。未见非CVD死亡或癌症发生率明显增加的证据。
目前尚不清楚降低胆固醇是否可在减少冠心病(CHD)危险性的同时1-6，降低卒中的危险性和总死亡率。有关试验及综述未发现卒中和总死亡率降低可能为胆固醇降低欠充分7和样本量不足所致7，8。此外，对胆固醇降低后某些非心血管性死亡(如肿瘤和暴死)可能增加的关注也日益增强5，6，9-11。与其它降脂药比较，新型降胆固醇药物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，或称他汀类(statins)，降低胆固醇的幅度更大12。最近已有3个使用他汀类药物的大规模试验公开发表13-17。对已发表的全部有关随机试验进行综述，可为这些问题提供最为可信的答案。
, 百拇医药
方法
为进行综述，我们先对他汀类药物的随机试验进行计算机检索。检索范围限于已发表的英文文献。此外，我们还检索了已发表的他汀类药物试验的参考文献和以前的综述5，6，18以确定适宜的试验。与各试验的主要研究者及其资助机构联系，以便获得未发表的有关数据。纳入本综述的标准是：(1)单独使用他汀类药物降低血脂的试验，使用其它降胆固醇药物的多因素干预试验除外；(2)包含死亡和/或卒中资料。我们共检出19个他汀类药物试验，这些试验均报告了死亡和/或非致命卒中。其中有3个试验19-21因同时使用了其它降脂药而被剔除。
本综述对其余16个试验进行了分析13-17，22-41。
本文绝大多数事件(全部卒中的89%和总死亡的90%)来自三个最大的试验，即4S13，14、WOSCOP15，16和CARE17。这三个试验均系为评价临床事件而设计的，其平均治疗和随访时间均为5年左右。4S为在胆固醇水平升高患者进行的二级预防试验，WOSCOP 为在胆固醇升高患者进行的一级预防试验，CARE试验则为在一般胆固醇水平(总胆固醇水平低于6.2mmol/L[240mg/dL] ，低密度脂蛋白[LDL]胆固醇水平介于3.0至4.5mmol/L [115～174mg/dL]之间)患者进行的二级预防试验。由于本文结果高度依赖这三个试验，因此其数据在所有表格中均单独列出，其它试验则归为“其余试验”。
, 百拇医药
为进行统计学的综述，我们使用了Peto及其同事43改良的适于2×2表的标准方法42。每个试验均为死亡(或者其它终点)和未死亡受试者数目建立了2×2表。每个试验的结果均表述为在干预组中观察到的死亡(O)和预期死亡(E)间的差异，即E=nd/N。n为治疗组的例数而d则为总例数N内的死亡数。因此，每个试验中，如果一种治疗无益，这些数目的差异(O-E)将从0随机变化。反之，若治疗有益，则差异趋向于负值。每个试验的O-E变量表达为：V=E(1-n/N)(N-d)(N-1)。诸试验O-E(GT)和个体变量(VT)的总和可从每个终点(end-point)获得。
治疗组与安慰剂组死亡差异(典型优势比[typical odds ratio]与相对危险性[RR]近似)和相应95%可信区间(CIs) 的结合评价，分别按下述公式计算：exp(GT/VT)和exp([GT/VT])±1.96/VT)。我们计算了典型优势比，并计算了所有有关结果的95%CIs。χ2 检验无异质性证据。除检查药物对卒中和死亡率的总体治疗效果外，我们还对试验的类型(一级与二级预防)以及治疗剂量及疗程进行了亚组分析。
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结果
本文所有试验均于过去6年内发表，样本量从150～8 245例不等，治疗和随访时间为8周～5.4年。试验设计特征见表1。虽然CARE17是专门为调查心肌梗死(MI)后、胆固醇在一般水平患者的冠脉性事件而设计的，但绝大多数试验均以血脂水平升高为基础筛选受试者。不同试验平均基线胆固醇水平从5.3至7.7mmol/L(203～296mg/dL)不等。 ACAPS38和WOSCOP15，16在既往无MI的患者进行，而KAPS41则是一个仅少数受试者有MI史的人群研究(均被视为一级预防试验)。CARE17在既往有MI的患者进行，其余12个研究则合并为一个无疾病与MI后患者的混合体(均被视为二级预防试验)。6个研究使用洛伐他汀，8个使用普伐他汀，2个使用辛伐他汀作为特定的受试HMG-CoA还原酶抑制剂。接受治疗的患者，总胆固醇平均降低17%～32%，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降低26%～45%。控制治疗特性(总胆固醇或LDL胆固醇平均基线值、一级与二级预防试验、平均年龄及女性百分比)后，不同药物无显著差异。大多数试验亦报告了高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的平均增加值和甘油三酯的减少值。
, 百拇医药
在大约29 000例受试者中，共报告了454次卒中(致死或非致死性的)、1 175例死亡。如表2所示，治疗组与安慰剂组两者致死性卒中的发生例数相似(31与26)，但治疗组非致死性卒中的发生明显低于安慰剂组(162与235)。就总的卒中而言，治疗相关危险性减少29%，并具统计学显著性(RR，0.71；95%CI，0.59～0.86)。在4S13，14和CARE17卒中危险性显著降低，分别减少28%和31%。在WOSCOP15，16仅减少10%，无统计学显著性。在绝大多数“其余试验” ，治疗组卒中的发生率亦较对照组少。在唯一的提供了卒中类型的大型试验(4S)中，治疗组有16例“非栓塞性”(缺血性)事件，而安慰剂组有33例(RR，0.50；95%CI，0.28～0.87)。对相应的出血性卒中，因例数太少(0与2)，故不能进行可靠的危险性评价。
分别对一级预防和二级预防试验卒中的发生进行了分析(表3) 。二级预防试验卒中的危险性显著降低32%(RR，0.68%；95%CI，0.54～0.85)，而在一级预防试验卒中危险的降低则明显较少，为20%(RR，0.80；95%CI，0.54～1.16)。
, 百拇医药
为评价剂量反应，对各试验中LDL胆固醇降低超过和低于30%的治疗相关RRs进行了比较。尽管LDL胆固醇下降较多者(与下降较少者比较)未见卒中明显减少(分别为28%和30%)，但这些数据并不足以用其它具有潜在重要性的因素进行分层，例如一级和二级预防试验以及治疗前LDL胆固醇水平等。此外，LDL胆固醇下降(治疗-对照)的范围相对较窄，总体为23%～42%，在三个提供了绝大多数事件的试验(4S，WOSCOP和CARE)则为26%～36%。与此相似，就时限而言，三个治疗和随访时间最长(约5年)的试验也提供了绝大多数的卒中事件。因此，治疗、随访期限较短的试验因卒中例数太少，以致不能进行任何有意义的比较。
表1 16个使用他汀类药物降低胆固醇的随机双盲、安慰剂对照试验的特征*
4S，13，14
1994
, 百拇医药
WOSCOP，15，16
1995
CARE，17
1996
其余的试验
Sahnl，22
1991
EXCEL，23-25
1991
MARS，26
1991
, http://www.100md.com
Jones，27
1991
设计特征
随机例数
4 444
6 595
4 159
157
8 245
270
150
平均随访年限
5.4
, 百拇医药
中位数
4.9
5.0
(中位数)
0.5
48周
2.2
8周
药物
辛伐他汀
普伐他汀
普伐他汀
洛伐他汀
, 百拇医药
洛伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
初始数据
平均血胆固醇，mmol/L(mg/dL)
6.8(263)
7.0(272)
5.4(209)
5.4(210)
6.7(258)
6.0(232)
1.7(296)
, http://www.100md.com
平均LDL胆固醇，mmol/L(mg/dL)
4.9(189)
5.0(192)
3.6(139)
3.6(139)
4.7(180)
4.0(155)
5.6(215)
平均HDL胆固醇，mmol/L(mg/dL)
1.2(46)
1.1(44)
, 百拇医药
1.0(39)
0.9(36)
1.2(45)
1.1(43)
1.5(58)
平均甘油三酯，mmol/L(mg/dL)
1.5(133)
1.8(163)
1.8(156)
1.3(111)
1.7(155)
1.8(159)
, 百拇医药
1.6(142)
平均年龄，岁
59
55
59
60
56
58
54
女性，%
19
0
14
, 百拇医药
30
41
9
50
MI史，%
79
0
100
31
19
60
NR
选择胆固醇水平升高者
, 百拇医药 是
是
否
否
是
是
是
选择LDL胆固醇水平升高者
否
是
否
否
是
否
, 百拇医药
是
与基线值比较平均
T
C
T
C
T
C
T
C
T
C
T
C
, 百拇医药
总胆固醇变化，%
-25
+1
-20
NR
-20§
-17
-5
-23
+1
-32
-2
-20
, 百拇医药
-3
LDL胆固醇，%
-35
+1
-26
NR
-28§
NR
NR
-32
NR
-45
-3
, 百拇医药
-27
-4
HDL胆固醇，%
+8
+1
+5
NR
+5§
NR
NR
+8
+2
+9
, http://www.100md.com +2
+6
+1
甘油三酯，%
-10
+7
-12
NR
-14§
NR
NR
-15
+4
-22
, 百拇医药
+4
-16
-4
其余的试验
多国普伐他汀
洛伐他汀再狭窄
研究28， 1993
CCAIT，29，30
1994
PLAC-I，31，32
, 百拇医药 1994
PLAC-II，33、35
1994
MAAS，36,37
1994
ACAPS，38
1994
试验39，1994
REGRESS，40
1995
KAPS，41
, http://www.100md.com
1995
1 062
331
408
151
381
919
404
885
447
0.5
2
3
, 百拇医药
3
4
3
0.5
2
3
普伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
洛伐他汀
洛伐他汀
, 百拇医药 普伐他汀
普伐他汀
6.8(263)
6.4(249)
6.0(231)
6.1(234)
6.3(244)
6.1(235)
5.3(203)
6.0(232)
6.7(258)
4.7(182)
, 百拇医药
4.4(172)
4.2(163)
4.2(164)
4.3(166)
4.0(156)
3.3(128)
4.3(166)
4.9(189)
1.1(43)
1.1(41)
1.1(41)
1.1(41)
, 百拇医药
1.1(43)
1.3(52)
1.0(38)
0.9(36)
1.2(45)
1.8(159)
2.2(195)
1.9(166)
1.9(172)
1.8(159)
3.6(319)
NR
, 百拇医药
1.8(158)
1.7(150)
55
53
57
63
56
62
62
56
57
23
19
, http://www.100md.com
22
15
12
48
28
0
0
35
54
43
64
54
0
25
, http://www.100md.com
47
8
是
是
是
是
是
是
否
否
是
否
是
是
, 百拇医药
是
否
是
否
否
是
T
C
T
C
T
C
T
C
, http://www.100md.com
T
C
T
C
T
C
-19
0
-21
-1
-19
+2
-22§
-23§
, http://www.100md.com
NR
NR
NR
NR
-20
+1
-21
-1
-26
0
-29
-2
-28
+1
, 百拇医药
-28§
-31§
-28
NR
-32
+3
-29
+2
-27
+2
+8
+3
+7
, 百拇医药 +3
+7
+2
+9§
+9§
+5
NR
NR
NR
+10
0
-2
-7
-12
, http://www.100md.com
-1
-8
+4
-8
+9
-14§
-18§
NR
NR
NR
NR
-7
+1
-8
, http://www.100md.com
+5
*4S：斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验；WOSCOP：西苏格兰冠脉预防研究；CARE：胆固醇和复发事件试验;EXCEL:扩大的临床洛伐他汀评价；MARS：监测的动脉粥样硬化回归研究；CCAIT：加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验；PLAC-I：普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化试验；PLAC-II：普伐他汀、血脂和颈动脉粥样硬化试验；MAAS：多中心抗动脉粥样硬化研究；ACAPS：无症状颈动脉演进研究；REGRESS：他汀类回归生长评价研究；KAPS：Kuopio动脉粥样硬化预防试验；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；MI：心肌梗死；T：治疗组；C：对照组；NR：未报告
仅包括头26周(双盲治疗期)在内甘油三酯水平为中位数§血脂水平的平均变化为研究药物与安慰剂相比
, http://www.100md.com
表2 14个报告了卒中事件的随机试验的致死和非致死性卒中* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
卒中性死亡
总卒中
(致死+非致死)
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
, 百拇医药
例数
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
, 百拇医药
14
61
2221
12
90
2223
1.0
6.5
-13.5
42.5
WOSCOP
6
40
, http://www.100md.com
3302
4
47
3293
1.0
2.5
-2.6
23.9
CARE
10
44
2081
6
, 百拇医药
72
2078
2.0
4.0
-12.0
32.0
小计
30
145
7604
22
209
7594
, 百拇医药
4.0
13.0
-28.1
98.4
其余试验
EXCEL
1
9
6582
0
1
1663
0.2
, http://www.100md.com
0.2
1.2
1.8
MARS
0
0
134
0
3
136……
-1.5
0.7
多国普伐他汀研究
, 百拇医药
0
0
530
0
4
532……
-2.0
1.0
CCAIT
0
1
165
0
, http://www.100md.com 0
166……
0.5
0.2
PLAC-I
0
0
206
0
2
202……
-1.0
0.5
, http://www.100md.com PLAC-II
0
1
75
1
2
76
-0.5
0.2
-1.0
1.0
MAAS
0
, http://www.100md.com 1
193
0
2
188……
-0.5
0.7
ACAPS
0
0
460
2
3
459
, 百拇医药
-1.0
0.5
-2.5
1.2
洛伐他汀与再狭窄试验
0
0
203
0
1§
201……
-0.5
0.2
, 百拇医药
PEGRESS
0
3
450
0
5
435……
-1.1
2.0
KAPS
0
2
, 百拇医药
224
1
3
223
-0.5
0.2
-1.0
1.5
小计
1
17
9222
4
, 百拇医药 26
4281
-1.8
1.1
-9.4
10.8
合计
31
162
16 826
26
235
11 875
, 百拇医药
2.2
14.1
-37.5
109.2
典型优势比………………
1.17…
0.71…
95%CI………………
0.69-1.97…
0.59-0.86…
*Sahni等22和Jones等27的试验由于未报告卒中事件而被剔除。对各试验名称的解释，请参阅表1的脚注。
, 百拇医药
O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；CI：可信区间
包括一过性缺血数目由试验者提供§未提示卒中是致死或非致死性
在1 175例死亡中，796例被划归心血管疾病性(CVD)死亡，373例为非CVD死亡，其余6例未能归类。从表4可见，治疗组无论是总死亡数还是CVD死亡数均明显低于安慰剂组(分别为532与643和349与447)，非CVD死亡的分布较为均匀(180与193)。就总死亡率而言，治疗组危险性显著减少22%(RR，0.78；95%CI，0.69～0.88)。正如预期的那样，CVD死亡率的减少更多更显著，达28%(RR，0.72；95%CI，0.63～0.84)。非CVD死亡率两组无显著差异，但治疗组较安慰剂组下降7%(RR，0.93；95%CI，0.75～1.14)。
, 百拇医药
总体上，就三个主要的试验而论，整体死亡率和CVD死亡率(与CHD事件一样)的降低在治疗前LDL胆固醇水平较高的试验更为显著。治疗前LDL胆固醇水平较高且LDL胆固醇降低最多的4S二级预防试验，其整体和CVD死亡率下降最多(30%和35%)(表5)。WOSCOP一级预防试验(亦收入了治疗前LDL胆固醇水平较高的患者)死亡率下降幅度亦较大(整体22%，CVD32%)。LDL胆固醇为一般水平的CARE一级预防试验则显示死亡率下降较小且不显著(分别为9%和15%)。
分析证实一级15，16，38，41和二级预防试验均有显著而有益的效应(表6)。整体死亡率的下降在一级预防试验为26%(RR，0.74；95%CI，0.58～0.95)；二级试验为21%(RR，0.79；95%CI，0.69～0.91)。CVD死亡分别减少37%(RR，0.63；95%CI，0.45～0.89)和26%(RR，0.74；95%CI，0.64～0.87)。
剂量反应检查显示，胆固醇降低超过30%的试验，总死亡和CVD死亡RRs的下降更为显著。LDL胆固醇降低较多和较少的试验，其总死亡率的RR分别为0.73(95%CI，0.60～0.88)和0.82(95%CI，0.70～0.96)。CVD死亡的RRs分别为0.69(95%CI，0.56～0.85)和0.76(95%CI，0.62～0.93)。
, 百拇医药
表3 14个报告了卒中事件的随机试验的致死和非致死性卒中* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
卒中性死亡
总卒中
(致死+非致死)
卒中性
死亡
非致死性卒中
随机化
例数
, 百拇医药
卒中性
死亡
非致死
性卒中
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
6
, http://www.100md.com
40
3302
4
47
3293
1.0
2.5
-2.6
23.9
ACAPS
0
0
460
, 百拇医药
2
3
459
-1.0
0.5
-2.5
1.2
KAPS
0
2
224
1
3
223
, 百拇医药
-0.5
0.2
-1.0
1.5
合计
6
42
3986
7
53
3975
-0.5
3.2
, http://www.100md.com
-6.1
26.6
典型优势比………………
0.86…
0.80…
95%CI………………
0.29-2.56…
0.54-1.16…
二级预防
4S
14
, 百拇医药
61
2221
12
90
2223
1.0
6.5
-13.5
42.5
CARE
10
44
2081
, 百拇医药
6
72
2078
2.0
4.0
-12.0
32.0
EXCEL
1
9
6582
0
1
, 百拇医药
1663
0.2
0.2
1.2
1.8
MARS
0
0
134
0
3
136……
-1.5
, 百拇医药
0.7
多国普伐他汀研究
0
0
530
0
4
532……
-2.0
1.0
CCAIT
0
, 百拇医药
1
165
0
0
166……
0.5
0.2
PLAC-I
0
0
206
0
2
, http://www.100md.com 202……
-1.0
0.5
PLAC-II
0
1
75
1
2
76
-0.5
0.2
-1.0
, http://www.100md.com
1.0
MAAS
0
1
193
0
2
188……
-0.5
0.7
洛伐他汀与再狭窄试验
0
203
, 百拇医药
0
1§
201……
-0.5
0.2
REGRESS
0
3
450
0
5
435……
, http://www.100md.com
-1.1
2.0
合计
25
120
12 840
19
182
7900
2.7
10.9
-31.4
82.6
, http://www.100md.com
典型优势比………………
1.28…
0.68…
95%CI………………
0.71-2.32…
0.55-0.85…
*相关注释与表2相同
正如预期的那样，致死性CHD和所有CHD两者均有与治疗相关的大而显著的减少(表7)。致死性CHD的危险性减少31% (RR，0.69；95%CI，0.59～0.81)，总CHD则减少33%(RR，0.67；95%CI，0.61～0.73)。
我们还检查了13个报告了致死性肿瘤和总肿瘤事件的试验(表8)。结果癌性死亡的RR为0.95(95%CI，0.74～1.21)，而全部肿瘤的RR为1.03(95%CI，0.90～1.17) 。然而，有关RRs的可信区间较宽，不能排除其危险性有小的增加。值得注意的是，在已发表的试验中，只有CARE提供了有关乳腺癌的资料。在该试验，普伐他汀组有12例乳腺癌，而安慰剂组只有1例(P=0.002)。
, 百拇医药
评论
本文对所有已公开发表的有关他汀类药物的试验进行了综述。不但证实了这些药物在降低胆固醇方面的有效性，而且提供了此类药物对降低卒中和总死亡率有益的明确证据。用药后CVD死亡率显著下降，非CVD死亡或癌症的发病率无明显增加。
随之产生的问题是我们有关他汀类药物的发现是否适用于其它降胆固醇疗法。我们认为本文结果可以推广到其它能使胆固醇大幅度下降且无特殊副作用的药物或治疗方法。然而，这只是一种假设，还有待随机试验进一步证实。
本综述观察到的有益效应有可能平息某些争议。先前的综述包括了降胆固醇不如他汀类有效的试验44(连同我们自己的7)，因而得出对卒中无效的结论。此外，观察性研究提示：胆固醇对于卒中的作用与其对冠心病的作用不同，胆固醇不是卒中的有力危险因素，而且，其对卒中的预兆作用亦不肯定。最近有一篇综述对45项前瞻性观察(包括450 000例、13 000次卒中)进行了分析，结果证实基线胆固醇水平与卒中危险性并无独立相关性45。关于胆固醇与卒中的预兆，他汀类药物可能是通过降低MI危险性而预防卒中的。MI后卒中危险性升高可可能为附壁血栓形成(可导致栓塞性卒中)所致。 他汀类药物可减少冠心病的发生，因此对卒中亦有预防作用。此外，用他汀类药物降低胆固醇，可能还可通过防止或逆转颅外动脉粥样硬化，或恢复其内皮的功能，而减少卒中的危险性。
, 百拇医药
表4 16个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的总死亡、CVD死亡和非CVD死亡* 研究名称
治疗组例数
对照组数例
治疗组的计算结果
总死亡
CVD死亡
非CVD死亡
总
死亡
CVD死亡
非CVD
死亡
, http://www.100md.com
随机例数
总
死亡
CVD
死亡
非CVD
死亡
随机
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
, http://www.100md.com
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
182
136
46
2221
256
207
49
2223
-36.9
, http://www.100md.com
98.7
-35.4
79.1
-1.5
23.2
WOSCOP
106
50
56
3302
135
73
62
, 百拇医药
3293
-14.7
58.1
-11.8
30.2
-3.1
29.0
CARE
180
112
68
2081
196
, 百拇医药
130
64
2078
-8.1
85.5
-9.1
57.0
2.0
32.0
小计
468
298
170
, http://www.100md.com
7604
587
410
175
7594
-59.7
242.3
-56.1
166.3
-2.6
84.2
其余试验
Sahni
, 百拇医药
3
1
2
79
4
3
1
78
-0.5
1.7
-1.0
1.0
0.5
0.7
, 百拇医药
EXCEL
33§
32§
1§
6582
3§
3§
0§
1663
4.3
5.8
4.1
5.6
, http://www.100md.com
0.2
0.2
MARS
2§
1§
1§
134
1§
1§
0§
136
0.5
0.7
, 百拇医药 0.0
0.5
0.5
0.2
Jones
1
1
0
83‖
0
0
0
42‖
0.3
, http://www.100md.com
0.2
0.3
0.2……
多国普伐他汀
0
0
0
530
3
3
0
532
-1.5
, http://www.100md.com 0.7
-1.5
0.7……
CCAIT
2§
2§
0§
165
2§
1§
1§
166
0.0
, http://www.100md.com 1.0
0.5
0.7
-0.5
0.2
PLAC-I
4
3
1
206
6
3
3
202
, 百拇医药
-1.0
2.4
0.0
1.5
-1.0
1.0
PLAC-II
3§
2§
1§
75
5§
3§
, 百拇医药
2§
76
-1.0
1.9
-0.5
1.2
-0.5
0.7
MAAS
4
4
0
193
, 百拇医药 11
6
5
188
-3.6
3.6
-1.1
2.4
-2.5
1.2
ACAPS
1
0
1
, 百拇医药
460
8
6
2
459
-3.5
2.2
-3.0
1.5
-0.5
0.7
洛伐他汀与再狭窄
3
, 百拇医药
NR
NR
203
1
NR
NR
201
1.0
1.0…………
REGRESS
5
3
2
, 百拇医药 450
8
5
3
435
-1.6
3.2
-1.1
2.0
-0.5
1.2
KAPS
3
2
, 百拇医药
1
224
4
3
1
223
-0.5
1.7
-0.5
1.2
0.0
0.5
小计
, 百拇医药 64
51
10
9384
56
37
18
4401
-7.1
26.1
-3.8
18.5
-4.3
, 百拇医药 6.6
合计
532
349
180
16 988
643
447
193
11 995
-66.8
268.4
-59.9
, http://www.100md.com
184.8
-6.9
90.8
典型优势比……………………
0.78…
0.72…
0.93…
95%CI……………………
0.69-0.88…
0.63-0.84…
0.75-1.14…
*有关试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CVD：心血管疾病；O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；NR：未报告；CI：可信区间
包括无症状性MI安慰剂组有2例死亡原因未查明, 百拇医药
§数目由研究者提供
‖只提供了留在指定的治疗组内的受试者随机化例数
表5 3个主要试验的特征和临床事件中报告的胆固醇降低情况* 研究名称
LDL胆固醇
初始平均水平，mmol/L(mg/dL)
LDL
胆固醇降低
的百分数
一级/二级
预防试验
降低的百分数(%)
, 百拇医药
总死亡
CVD死亡
冠脉性死亡
致死+非致死性
冠脉性事件
致死+非致死
性卒中
4S
4.9(189)
36
二级
30
, http://www.100md.com
35
42
34
28
WOSCOP
5.0(192)
26
一级
, 百拇医药
22
32
28§，33
‖31
△10#
CARE
3.6(139)
28
, 百拇医药
二级
9
15
20
24
31
*有关试验名称的解释，参阅表1脚注。LDL：低密度脂蛋白；CVD：心血管疾病；CHD：冠心病
表示有统计学显著性表示有临界性统计学显著性, 百拇医药
‖明确及可疑CHD死亡
△明确的冠脉事件
#由本文作者而非WOSCOP研究者计算表6 使用他汀类药物降低胆固醇的16个随机试验报告的总死亡、CVD死亡和非CVD死亡* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
(治疗组的计算结果)/
总死亡
CVD死亡
非CVD死亡
总
死亡
, 百拇医药
CVD
死亡
非CVD
死亡
随机
例数
总
死亡
CVD死亡
非CVD死亡
随机
例数
O-E
, 百拇医药 Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
106
50
56
3302
135
73
, http://www.100md.com
62
3293
-14.7
58.1
-11.6
30.2
-3.1
29.0
ACAPS
1
0
1
460
, http://www.100md.com
8
6
2
459
-3.5
2.2
-3.0
1.5
-0.5
0.7
KAPS
3
2
, 百拇医药 1
224
4
3
1
223
-0.5
1.7
-0.5
1.2
0.0
0.5
合计
110
, http://www.100md.com
52
58
3986
147
82
65
3975
-18.7
62.0
-15.1
32.9
-3.6
30.2
, http://www.100md.com
典型优势比……………………
0.74…
0.63…
0.89…
95%CI……………………
0.58-0.95…
0.45-0.89…
0.62-1.27…
二级预防
4S
182
136
, 百拇医药
46
2221
256
207
49
2223
-36.9
98.7
-35.4
79.1
-1.5
23.2
CARE
, 百拇医药
180
112
68
2081
196
130
64
2078
-8.1
85.5
-9.1
57.0
2.0
, http://www.100md.com
32.0
Sahni
3
1
2
79
4
3
1
78
-0.5
1.7
-1.0
1.0
, http://www.100md.com
0.5
0.7
EXCEL
33§
32§
1§
6582
3§
3§
0§
1663
4.3
5.8
, http://www.100md.com
4.1
5.6
0.2
0.2
MARS
2
1§
1§
134
1
1§
0§
136
, 百拇医药 0.5
0.7
0.0
0.5
0.5
0.2
Jones
1
1
0
83‖
0
0
0
, 百拇医药
42‖
0.3
0.2
0.3
0.2……
多国普伐他汀
0
0
0
530
3
3
0
, http://www.100md.com 532
-1.5
0.7
-1.5
0.7……
CCAIT
2
2
0
165
2
1
1
166
, 百拇医药
0.0
1.0
0.5
0.7
-0.5
0.2
PLAC-I
4
3
1
206
6
3
, 百拇医药 3
202
-1.0
2.4
0.0
1.5
-1.0
1.0
PLAC-II
3
2§
1§
75
, http://www.100md.com 5
3§
2§
76
-1.0
1.9
-0.5
1.2
-0.5
0.7
MAAS
4
4§
0§
, 百拇医药
193
11
6§
5§
188
-3.6
3.6
-1.1
2.4
-2.5
1.2
洛伐他汀与再狭窄
3
, http://www.100md.com
NR
MR
203
1
NR
NR
201
1.0
1.0…………
REGRESS
5
3
2
, http://www.100md.com 450
8
5
3
435
-1.6
3.2
-1.1
2.0
-0.5
1.2
合计
422
297
, http://www.100md.com
122
13 002
496
365
128
8020
-48.1
206.4
-44.8
151.9
-3.3
60.6
典型比值比……………………
, 百拇医药
0.79…
0.74…
0.95…
95%CI……………………
0.69-0.91…
0.64-0.87…
0.74-1.22…
*有关试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CVD：心血管疾病；O-E：观察到的-预期事件；Var(O-E)：O-E的变量：NR：未报告；CI：可信区间
包括无症状性MI安慰剂组有2例死亡原因未查明, 百拇医药
§数目由研究者提供
‖只提供了留在指定治疗组内的受试者随机化例数
由于胆固醇降低对缺血性卒中和出血性卒中可能有不同的作用，因此对卒中进行分类是重要的。如同CHD，在西方国家，缺血性卒中与动脉粥样硬化性过程有关，并且占卒中总数的80%46。本文证实之总卒中危险性减少可能仅限于缺血性卒中；如果将出血性卒中包括在内则可能冲淡其预防效应。这种可能性可从4S试验得到支持。该试验发现总卒中的危险性降低28%(本综述为29%)，其降低幅度显著小于缺血性卒中(减少50%)。
流行病学观察性研究提示，胆固醇水平较低与出血性卒中危险性增大相关47，48。这种关系可能为因果性的，也可能是由于其它因素(如饮酒等)的混淆。在他汀类药物(或其它疗效相同的治疗方案)试验，对出血性和缺血性卒中进行监测可进一步确定血脂降低对不同卒中的效应，并最终确定这些药物的效益-危险比(benefit-to-risk ratio)。在这方面值得注意的是(虽然数目非常小)：在所有纳入本综述的主要试验中，治疗组发生致死性卒中(多为出血性)的数目均比对照组多，而非致死性卒中则相反。
, 百拇医药
关于死亡率，在以往进行的与饮食或老的降血脂药物有关的试验，平均胆固醇降低幅度(10%)1-8 仅为他汀类药物(约20%)的一半。既往的综述显示，胆固醇降低对冠心病的益处与其降低的幅度成比例。在以前的综述中，胆固醇每降低10%，致死性CHD减少约10%，预期总死亡率约下降6%(假设胆固醇降低对非CHD死亡率无影响)5，8。因此，既往综述得出无效、小有益处或甚至轻度有害的结论是不足为奇的。本综述发现的致死性CHD的大大减少(31%)，转化为总死亡率的大幅下降(22%)，因而更易于证实明确的有益效应。
表7 15个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的致死和非致死性CHD* 研究名称
治疗组例数
对照组例
治疗组的计算结果
, 百拇医药
CHD
死亡
非致死
MI
随机
例数
CHD
死亡
非致死
MI
随机
例数
CHD死亡
, 百拇医药 全部CHD
(致死+非致死)
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
主要试验
4S
111
320
2221
189
433
, 百拇医药
2223
-38.9
70.0
-95.3
200.9
WOSCOP
38
143
3302
52
204
3293
, 百拇医药
-7.1
22.2
-37.3
98.8
CARE
96
135
2081
119
173
2078
-11.6
, 百拇医药
51.0
-31.2
107.3
小计
245
598
7604
360
810
7594
-57.6
143.2
-163.8
, 百拇医药
407.0
其余试验
Sahni
NR
2
79
NR
1
78……
0.5
0.7
EXCEL
28§
, http://www.100md.com
34§
6582
3§
17§
1663
3.3
5.0
-3.5
13.1
MARS
1§
4§
134
, 百拇医药
1§
5§
136
0.0
0.5
-0.5
2.6
Jones
1
NR
83‖
0
NR
, 百拇医药 42‖
0.3
0.2……
多国普伐他汀试验
0
0
530
3
4
532
-1.5
0.7
-3.5
, http://www.100md.com 1.7
CCAIT
2
5
165
1
6
166
0.5
0.7
0.0
3.4
PLAC-I
3
, 百拇医药
7
206
3
16
202
0.0
1.5
-4.6
6.8
PLAC-II
2
2
75
, 百拇医药 2
8
76
0.0
1.0
-3.0
3.2
MAAS
4
13△
193
4
9#
, 百拇医药
188
-0.1
2.0
1.8
6.9
ACAPS
0
5
460
4
5
459
-2.0
, 百拇医药 1.0
-2.0
3.5
REGRESS
3
7
450
5
12
435
-1.1
2.0
-3.7
, 百拇医药 6.5
KAPS
2
3
224
2
6
223
0.0
1.0
-1.5
3.2
小计
46
, http://www.100md.com
82
9181
28
89
4200
-0.6
15.6
-20.0
51.6
合计
291
680
16 785
, http://www.100md.com
388
899
11 794
-58.2
158.8
-183.8
458.6
典型优势比………………
0.69…
0.67§…
95%CI………………
0.59-0.81…
, 百拇医药
0.61-0.73§…
*洛伐他汀与再狭窄试验因为未对死亡原因进行分类，所以未收入此项分析中。该试验报告治疗组有14起MI而安慰剂组有5起。若将这些事件包括进“全部CHD”中，则典型优势比为0.68而95%CI为0.61～0.74。关于试验名称的解释，请参阅表1的脚注。CHD：冠心病；O-E：观察到的预期事件；Var(O-E)：O-E的变量；NR：未报告
本分析使用了WOSCOP中确定的冠脉事件(对应于确定的+可疑的)。受试者经历的CHD事件为174(治疗组)和248(安慰剂组)次。用来进行计算的是这些数字，而不是致死和非致死CHD事件的总数在CARE中，受试者死于CHD或非致死性MI的数目是212(治疗组)和274(安慰剂组)。使用这些数字而不是致死和非致死性CHD的总数进行计算, http://www.100md.com
§数目由试验者提供
‖只提供了留在指定治疗组内受试者的随机化例数
△MAAS中，治疗组的非致死性MI包括3例无症状性MI
#MAAS中，安慰剂组的非致死性MI包括4例无症状性和2例可疑MI
关于胆固醇降低对低危个体是否象对高危个体那样有益，我们的综述证实在一级和二级预防试验其总死亡率均显著减少。在一级预防试验，卒中危险性的降低(20%)虽未达到显著水平，但对危险性的精确评估，还需要更多的一级预防试验结果方可作出。此外，CARE17还提供了一般胆固醇水平(平均5.4mmol/L[209mg/dl])的MI后患者可从治疗获益的证据。CARE显示不但一级终点的致死和非致死性冠状动脉事件显著减少，而且卒中的危险性亦显著降低(31%)。此外，在CARE17，治疗前LDL胆固醇水平较高者，与LDL水平低者相比，CHD的降低更为显著。本文结果进一步加强了这些数据。从本综述三个主要的试验看13-17，我们观察到，治疗前LDL胆固醇水平较高的试验，其CHD以及总CVD和CHD死亡率的下降均更为显著。然而，由于数据较少，该现象未在卒中方面得到证实。
, http://www.100md.com
表8 13个使用他汀类药物降低胆固醇的随机试验报告的致死和非致死性肿瘤* 研究名称
治疗组例数
对照组例数
治疗组的计算结果
癌症死亡
全部肿瘤
(致死+非致死)
癌症
死亡
非致死
性肿瘤
随机化
, 百拇医药
例数
癌症
死亡
非致死
性肿瘤
随机化
例数
O-E
Var(O-E)
O-E
Var(O-E)
一级预防
WOSCOP
, 百拇医药
44
72
3302
49
57
3293
-2.6
22.9
-4.8
53.6
ACAPS
1
24
, http://www.100md.com
460
2
25
459
-0.5
0.7
-1.0
12.3
KAPS
1
2
224
0
, http://www.100md.com
5
223
0.5
0.2
-1.0
2.0
小计
46
96
3986
51
87
3975
, http://www.100md.com -2.6
23.8
2.8
67.9
典型优势比………………
0.90…
1.04…
95%CI………………
0.60-1.34…
0.82-1.32…
二级预防
4S
, 百拇医药 33
56
2221
35
61
2223
-1.0
16.7
-3.5
44.3
CARE
49
123
, 百拇医药
2081
45
116
2078
2.0
23.0
5.4
76.6
EXCEL
0
64
6582
0
, http://www.100md.com
12
1663……
3.3
12.1
MARS
1
6
134
0
4
136
0.5
0.2
, 百拇医药
1.5
2.6
多国普伐他汀试验
0
0
530
1
2
532
-0.5
0.2
-1.5
0.7
, 百拇医药
CCAIT
0
3
165
0
4
166……
-0.5
1.7
PLAC-I
1
3
206
, http://www.100md.com
2
4
202
-0.5
0.7
-1.0
2.4
PLAC-II
1
11
75
1
8
, 百拇医药
76
0
0.5
1.6
4.5
MAAS
0
6
193
3
7
188
-1.5
, http://www.100md.com 0.7
-2.1
3.8
REGRESS
0
3
450
0
3
435……
-0.1
1.5
小计
, http://www.100md.com 85
275
12 637
87
221
7699
-1.0
42.0
3.1
150.2
典型优势比………………
0.98…
1.02…
, http://www.100md.com
95% CI………………
0.72-1.32…
0.87-1.20…
合计
131
373
16623
138
308
11674
-3.6
65.8
5.9
, 百拇医药
218.1
典型比值比………………
0.95…
1.03…
95%CI………………
0.74-1.21…
0.90-1.17…
*Sahni等、Jones等、多国普伐他汀、PLAC-I和洛伐他汀与再狭窄试验，因治疗组和对照组的肿瘤事件均未报告，故被除外。有关试验名称的解释，请参阅表1脚注。O-E：观察到的-预期的事件；Var(O-E)：O-E的变量
除外非黑色素瘤数目由试验者提供, 百拇医药
此外，本综述未见非CVD死亡率、癌症死亡率及发病率增大49，50。因此，本文结果不支持胆固醇降低(特别是他汀类)本身可增加某些非CHD死亡的观点5，9-11。但是，需要强调的是，本综述仅限于他汀类药物，排除了贝丁酸类药物，后者已被提示有特异的增加非CVD死亡的副作用。然而，在我们的综述中，尽管胆固醇降低更多，但未见不良的非CVD效应，该事实有力支持了降低胆固醇本身并不增加非CVD死亡率和发病率的观点。然而，关于癌症危险性的评估，由于RRs的CIs较宽，所以，不能除外癌症发病率轻度增加的可能性。
此外，鉴于癌变的潜伏期较长，平均3.3年的治疗和随访亦不足以排除或发现癌症危险性的增加。 目前正在进行的“普伐他汀对缺血性疾病的长期干预试验”(LIPID)51 以及本综述主要试验的后期随访结果，应该能提供这方面的资料。这些结果将有助于判定CARE中乳腺癌的增加是否为偶然或小样本所致。
过去十年来，降脂药物治疗大大增加，他汀类药物则为目前最常用的降脂药52，53。此外，他汀类药物使胆固醇大幅度降低，其效益-风险比也是令人鼓舞的。当然本文发现的普遍性尚有待检验。然而，这些结果可以扩展用于其它既能显著降低胆固醇又无特殊副作用的药物或治疗。本综述证实他汀类药物可有效降低卒中的发生率和死亡率。未见他汀类药物在降低胆固醇的同时使非CVD死亡或总体癌症发病率增加。
(参考文献从略)
JAMA 1997；278：313～321, 百拇医药