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编号:10238539
碱性成纤维细胞生长因子与创面修复-1024例多中心对照临床试验结果
http://www.100md.com 《中国修复重建外科杂志》 1998年第4期
     作者:傅小兵1 沈祖尧2 陈玉林3 谢君鹤4 郭振荣1 张明良2 盛志勇1

    单位:1 解放军第304医院(北京,100037);2 北京积水潭医院;3 第二军医大学附属长海医院;4 中山医科大学附属第一医院

    关键词:成纤维细胞生长因子;创面;修复

    中国修复重建外科杂志980405 摘 要 在全国32家医院,采用多中心对照方法,进一步观察重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对创面修复的影响和可能发生的毒副反应。结果表明,在统一病例选择范围、治疗方法及治疗标准的前提下,32家医院经bFGF治疗的1 024例烧伤(330例)、手术创伤或供皮区创面(509例)及慢性难愈合创面(185例)均较对照创面(826例,其中185例为自身对照)修复质量显著提高,创面愈合时间分别缩短3天~4天。bFGF对烧伤、手术创伤、供皮区创面及慢性难愈合创面促修复的有效率分别为95.2%、96.5%和93.5%,且无不良和毒副反应发生。
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    BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR (bFGF) AND WOUND HEALING: A multi-centers and controlled clinical trial in 1024 cases/Fu Xiaobing, Shen Zuyao, Chen Yuling et al. The 304th Hospital of PLA. Beijing, P.R. China 100037

    Abstract To evaluate the effects of bFGF on wound healing and the side-effects of bFGF, a multi-centers and controlled clinical trial were carried out in 32 hospitals in China. One thousand and twenty-four cases with acute wounds such as burn, donor site or operative wound and chronic wounds such as bed sore, draining sinus, ulcer were treated with bFGF. Another 826 cases with the similar wounds were used as control. The results showed: ①The duration of wound healing was shorted 3~4 days in trial group when compared with the control; ②The successful rates from bFGF on promoting the wound healing for burns, operative wounds and chronic dermal ulcers was 95.2%, 96.5% and 93.5%, respectively; ③No adverse reaction was found. Conclusion: ①bFGF can make the “silent” reparative cells dividing and proliferating. ②bFGF can improve the quality and the velocity of wound healing.
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    Key words Basic fibroblast growth factor(bFGF) Wounds Wound healing

    基础研究和初步的临床观察已经证实,碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)对多种创面的组织修复均有显著促进作用,其促进作用来源于bFGF参与了调控组织修复的全过程,包括调控炎性反应、诱导毛细血管胚芽形成、促进上皮及肉芽组织生长等[1~3]。我们的研究在一期、二期临床试验的基础上,进一步采用多中心、有对照的方法,考察bFGF在扩大应用时的疗效和安全性,为正式临床应用提供科学的根据。

    1 病例选择与试验方案

    1.1 试验单位及病例选择

    32家参试单位除4家为卫生部指定的临床试验牵头单位外,其余28家均为全国县级以上教学医院,具有足够的病例和完成此项研究所必须的技术设备与条件。
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    1.2 病例选择与治疗方法

    按卫生部批准的适应证,急性创面包括烧伤、创伤、手术切口及供皮区; 慢性创面包括褥疮、 窦道及及糖尿病溃疡创面等。患者病情危重、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、过敏体质及孕妇等均排除在外。计划完成临床试验1 000例。采用自身未用药的相似创面(烧伤)或采用自身用药治疗前后的变化,以及与常规愈合速度(时间)相比较(慢性创面等)的病例为对照。

    1.3 治疗方法与疗效判定

    将bFGF干粉溶于无菌生理盐水,按150 AU/cm2喷撒于创面,每天二次,10天为一个疗程,一般用1个~2个疗程。对照除采用未溶有bFGF干粉的溶媒外,其它治疗方法同治疗组。每个试验者治疗前后常规采取血、尿,进行肝肾功能检查,若患者有不良反应,应详细记录。

    疗效判定标准:烧伤采用自身未用药的相似创面为对照,并客观描述愈合情况;慢性难愈合创面由于影响因素多且难以选择到合适的对照,故采用自身用药前后对照,以及与常规愈合速度比较判定疗效。与对照组相比,创面提前愈合者为有效,无提前愈合者为无效。
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    1.4 统计学方法

    采用t检验检测组间数据,差异的显著性定为P值<0.05,所有数据均表示为±s。

    2 结果

    2.1 病例数及种类

    该研究共涉及全国32家医疗单位,共完成bFGF试验病例1 024例,其中烧伤创面330例,外伤(手术)及供皮区创面等共509例,慢性难愈合创面185例。对照创面826例,其中烧伤324例,外伤(手术)及供皮区317例,另外185例慢性难愈合创面的对照为自身对照。

    2.2 急性创面治疗

    所有经bFGF治疗的急性创面愈合速度加快,愈合时间较对照创面明显缩短(表1)。
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    2.3 慢性难愈合创面治疗

    由于慢性创面受许多因素(病因、既往治疗方式或方法等)的影响,很难找到与治疗创面相同的对照,故根据以往研究报告及卫生部批准的方案,以患者自身治疗前后的变化为对照。本组185例慢性难愈合创面的主要病因为:外伤(113例)、血管病(20例)、糖尿病(20例)、褥疮(18例)及放射性溃疡等(14例)。所有创面均经常规方法治疗30天未愈。我们的研究以患者创面的用药天数(停止用药时间)为治愈时间(表2)。

    2.4 bFGF应用于各种创面的有效率

    经统计学处理,三组经bFGF治疗创面有效率均在93%以上,见表3。

    2.5 不良反应

    局部应用bFGF后未见患者局部和全身出现不良反应,肝肾功能等常规检查未见异常。
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    表1 不同急性创面愈合时间比较(天,±s) 组 别

    浅Ⅱ°烧伤

    深Ⅱ°烧伤

    外伤(手术)、供皮区

    烧伤创面

    急性溃疡

    治疗组

    9.89±2.45

    17.04±4.56

    10.68±4.55

    23.53±7.74
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    6.37±3.24

    对照组

    12.35±2.74

    21.21±4.88

    14.74±6.46

    28.74±8.92

    9.75±3.89

    t值

    8.63

    7.09

    7.77

    11.20
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    4.48

    t=0.05(双)

    1.96

    1.96

    1.96

    2.00

    1.97

    表2 185例慢性难愈合创面用药及治疗时间比较(天) 用药时间

    <7

    8~14

    15~21

    22~28
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    29~35

    36~42

    例 数

    24

    50

    40

    22

    30

    19

    表3 bFGF治疗各种创面的有效率比较(%) 组 别

    总例数

    有效数

    无效数
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    有效率

    烧伤创面

    330

    314

    16

    95.2

    外伤、供皮区创面

    509

    491

    18

    96.5

    慢性难愈合创面

    185
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    173

    12

    93.5

    3 讨论

    bFGF是广泛存在于生物体内,对起源于中胚层、神经外胚层组织和细胞具有显著促分裂作用,并在某些条件下表现出激素样活性的活性蛋白质[1~3]。自70年代发现以来,国内外学者已对它在促进或抑制组织生长、发育、创面修复及诱导肿瘤生长领域的作用进行了深入研究,并且已在体外实现了采用基因工程技术进行大规模生产的目标,为临床应用提供了条件。本试验结果是在该因子一期、二期临床试验取得肯定疗效的基础上[4],进一步在多中心考察它的治疗效果和毒副反应,为大规模的临床应用提供理论根据。

    3.1 bFGF的疗效及适用证

, 百拇医药     通过多中心1 024例的大样本试验,进一步证实了bFGF对烧伤、外伤及各种慢性难愈合创面显著的促修复作用,这种作用表现在它一方面加速烧伤创面和供皮区,以及手术创伤等创面愈合,使其愈合时间分别缩短3天~4天;另一方面,该因子能使一些经常规治疗方法难以治愈的创面,如糖尿病溃疡、褥疮等愈合,且具有安全、无副作用等特点。作为一种高科技产品和多功能生长因子,bFGF对创面修复的促进作用仅仅是其众多生理功能的一个方面。近来有学者发现,bFGF对脑、神经及消化道脏器的损伤均有促修复作用[5,6]。因此,可以认为bFGF可用于体内,以促进修复为目的多种疾病的治疗。

    3.2 bFGF的促修复机理

    创伤修复是一个复杂的动力学过程,受许多因素的影响与制约。bFGF可以影响创伤修复的整个过程,包括早期炎性反应、肉芽组织生长、再上皮化及组织再塑形等[3]。研究发现,bFGF的促修复作用是直接作用于其靶细胞(成纤维细胞与血管内皮细胞等)上特异性受体,并通过促分裂效应使这些细胞发生分裂增殖,进而启动与加速修复进程。特别是在一些慢性难愈合创面,当其组织修复细胞处于“休眠”状态下,外源性应用成纤维细胞生长因子的这种促“苏醒”作用便更加明显[2,3]
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    3.3 bFGF应用剂量与毒性反应

    目前采用的bFGF剂量是在动物实验,以及一期、二期临床试验所得出的综合结果,在将来实际应用时还可根据具体情况有所区别。但总的原则是:慢性难愈合创面的应用剂量应大于急性创面,老年患者用量应大于青年患者,一个疗程以5天~7天为佳。尽管有基础研究表明bFGF与某些肿瘤和皮肤疾病有一些直接或间接的联系,但在该试验和以往国内外的研究中,尚没有观察到由于bFGF应用直接导致的毒副反应[6]。对恶病质患者、孕妇及婴幼儿,应慎用bFGF。

    4 参考文献

    1 Robinso CJ. Growth factor: Therapeutic advancen in wound healing. Ann Med, 1993;25:535

    2 Cohen K. An overview of wound healing biology. In: Zieglcer TR. Pierce GF. Herndon DN, Eds. Growth Factors and Wound Healing, Springer, New York, 1997:3~7
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    3 傅小兵,王德文主编.创伤修复基础.北京:人民军医出版社,1997:127~166

    4 Fu XB, Sheng ZY, Wang YP et al. Basic fibroblast growth factor reduces the gut and liver morphologic and functional injuries after ischemia and reperfusion. J Trauma, 1997;42(6):1080

    5 Fu XB, Cuevas P, Gimenez Gallego G et al. Acidic fibroblast growth factor reduces renal morphologic and functional indicators of injury caused by ischemia and reperfusion. Wound Rep Reg, 1996;4(2):297

    6 傅小兵主编.生长因子与创伤修复.北京:人民军医出版社,1991:86~100

    (收稿:1997-12-30), 百拇医药