高颅压下鞘内注射两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎
作者：李志刚 廖万清 温 海 陈江汉 姚志荣 顾菊林 吴建华 洪 微 刘晓刚
单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；高颅内压；两性霉素B；鞘内注射
第二军医大学学报980626 摘要 目的:研究高颅压下鞘内注射两性霉素B(AMB)治疗隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性。方法：23例隐球菌性脑膜炎患者，鞘内注射组11例，采用鞘内注射和同时静脉滴注AMB，合用氟康唑或氟胞嘧啶。非鞘内注射组12例，不采用鞘内注射治疗，其他治疗与鞘内注射组相同。结果：鞘内注射组全部治愈，未遗留后遗症。非鞘内注射组治愈7例,好转2例，死亡3例。结论：鞘内注射是抢救和治疗隐球菌性脑膜炎、缓解高颅内压、减少后遗症值得推荐的治疗措施。
中国图书资料分类法分类号 R515.205
Intrathecal administration of amphotericin B under high intracranial pressure in the treatment of cryptococcal meningitis
, http://www.100md.com
Li Zhigang, Liao Wanqing, Wen Hai, Chen Jianghan, Yao Zhirong, Gu Julin, Wu Jianhua, Hong Wei, Liu Xiaogang (Department of Dermatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University，Shanghai,200003)
Abstract Objective: To evaluate the efficacy and safety of intrathecal administration of amphotericin B(AMB) under high intracranial pressure in the treatment of cryptococcal meningitis. Methods: Of the 23 patients with cryptococcal meningitis, 11 received intrathecal AMB therapy combined with intravenous AMB or fluconazole and flucytosine, and 12 received intravenous AMB combined with fluconazole or flucytosine. Results: All the patients who received intrathecal AMB therapy were cured without any sequela. Of the 12 patients who did not received intrathecal AMB therapy, 7 were cured, 2 improved, and 3 died. Conclusion: The intrathecal AMB therapy may be a valuable approach in the treatment of cryptococcal meningitis by relieving high intracranial pressure and reducing severe sequela.
, 百拇医药
Key words meningitis, cryptococcal； amphotericin B； intrathecal injection
隐球菌性脑膜炎(隐脑)主要是由隐球菌属中的新生隐球菌及其变种所引起的中枢神经系统真菌感染，预后严重，病死率高,治疗后的幸存者也常常留下严重的后遗症。我们对1983年以来我院收治的23例隐脑患者的资料进行分析，特别对1995年以来两性霉素B(AMB)鞘内注射治疗隐脑的疗效、毒性作用和不良反应进行评价。
1 材料和方法
1.1 临床资料 23例中，男15例，女8例；年龄3～65岁,3～15岁5例,16～59岁16例,>60岁2例；病程12 d～6个月。所有患者被确诊隐脑前在外院曾误诊为结核性脑膜炎、病毒性脑炎等。高颅内压情况：采用AMB鞘内注射的11例患者中，治疗前颅内压达4.41 kPa的4例，3.92 kPa的5例，3.43 kPa的1例,2.94 kPa的1例。
, 百拇医药
1.2 诊断方法 患者的脑脊液(CSF)采用PCR、乳胶凝集试验以及墨汁涂片检查等方法，确诊22例(95.7%)由隐球菌属中的新生隐球菌引起，1例(4.3%)由罗伦隐球菌引起。
1.3 治疗 鞘内注射组:11例均采用AMB鞘内注射，AMB 0.1～1.0 mg加地塞米松1～2 mg，再加4～5 ml自体CSF混匀鞘内注射,每周1～3次。单次最大剂量1.0 mg的3例，0.6 mg的2例，0.5 mg的6例。7例同时合用AMB静脉滴注、氟胞嘧啶或氟康唑，4例合用AMB脂质体静脉滴注、氟胞嘧啶或氟康唑。前期治疗至CSF中真菌学培养转阴，墨汁涂片直接镜检阴性或阳性，再行后期治疗，改用氟康唑100～150 mg/d或伊曲康唑200 mg/d口服维持，直至CSF墨汁涂片直接镜检和培养连续3次都阴性后停药。非鞘内注射组：12例患者，8例前期治疗采用AMB单纯静脉滴注并合用氟胞嘧啶或氟康唑，其中1例采用0.1 mg AMB鞘内注射治疗1次，因不能耐受而换用AMB静脉应用；4例采用氟康唑单用或合用氟胞嘧啶。后期治疗同样以氟康唑或伊曲康唑口服维持。
, 百拇医药
1.4 疗效监测 (1)临床症状;(2) CSF菌体计数;(3) CSF压力。
1.5 疗效标准 (1)治愈:临床症状消失，CSF连续3次墨汁涂片和培养均阴性;(2)好转:临床症状明显改善,CSF菌体计数减少,但未转阴;(3)无效或死亡;(4)复发:治愈出院后随访1年内再发。
2 结 果
2.1 临床疗效 采用AMB鞘内注射的11例全部治愈。未采用AMB鞘内注射12例(其中包括1例AMB鞘内注射仅1次的病例)，治愈7例，好转2例，死亡3例，复发1例。
2.2 真菌学疗效 鞘内注射组：11例患者在首次鞘内注射后，CSF隐球菌计数下降30%，经2～3次鞘内注射治疗后，菌体计数下降1/3～1/2。经3个月的治疗，8例CSF转阴；经6个月治疗，其余3例CSF全部转阴。而非鞘内注射组12例中，3例在治疗过程中死亡，另有2例在治疗6个月后CSF隐球菌计数仍然在3～10个/mm3，未能彻底消除。
, 百拇医药
2.3 高颅内压危象改善情况 颅内压显著增高的患者，在鞘内注射2～3次后，CSF压力降低至2.94 kPa以下，临床症状明显减轻。
2.4 不良反应 AMB鞘内注射后无明显毒性作用和不良反应，仅1例患者每周鞘内注射2～3次(1 mg/次)，至第26次时，出现会阴部感觉减退，小便潴留，停止鞘内注射1周后，可自主小便。2周后感觉逐渐恢复正常。以后鞘内注射减少至每周1～2次，再行鞘内注射10次，未出现明显不良反应。非鞘内注射组12例患者，采用AMB静脉注射或与氟胞嘧啶、氟康唑合用8例，引起发热7例，头痛加剧、低血钾各6例，可逆性视力下降5例，寒战、肝酶及尿素肌酐升高各4例，诱发房颤1例。一般在AMB>30 mg/d、疗程超过1个月时不良反应增多及加重。2例患者出现顽固性低血钾(2 mmol/L)，每日需静脉及口服补钾12 g。2例在采用AMB静脉滴注治疗中出现急腹症，经剖腹探查手术分别确诊为急性胆囊炎、急性肠坏死。
3 讨 论
, 百拇医药
目前，AMB仍是治疗隐脑最可靠的药物[1]。若静脉滴注AMB 1 mg/kg，血浓度可达0.3～3.5 mg/L，20 h后仍可达0.5～1.5 mg/L，但仅有微量进入CSF中，浓度仅为0.015～0.075 mg/L。而AMB对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～1.56 mg/L[2]，因此静脉注射AMB常常难以达到有效的抗真菌浓度。而正常人CSF的量约为0.15 L，若鞘内注射AMB 0.15 mg，CSF中AMB浓度即可达1 mg/L；如果注射0.3 mg，浓度可达2 mg/L,即可达到有效的抗真菌药物浓度。
本组资料显示，AMB鞘内注射组治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组。采用AMB鞘内注射的11例患者全部治愈。而非鞘内注射组12例中，治愈7例，好转2例，死亡3例。
高颅压下进行蛛网膜下腔穿刺，以往一直被视为禁忌证。但我们认为AMB鞘内注射是抢救隐脑、特别是重症患者的关键措施。本组2例患者CSF隐球菌计数在1 000个/mm3以上(其中1例达2 080个/mm3，另1例为1 032个/mm3)，CSF压力均大于4.41 kPa ，经鞘内注射治疗，每周3次，鞘内注射治疗4次后，CSF隐球菌计数即分别下降到220和12个/mm3，CSF压力降至2.45和2.94 kPa 。以往认为菌体计数>280个/mm3为死亡线。因此尽管2例患者CSF压力明显增高(>4.41 kPa)，另7例CSF压力高于3.92 kPa，我们仍然采用AMB鞘内注射治疗。鞘内注射可迅速减少CSF中隐球菌数目，解除高颅内压危象，缓解患者头痛、呕吐、意识障碍等症状，为其治疗赢得了时间。本组11例患者都在一次鞘内注射0.1～0.3 mg后，CSF菌体计数迅速下降1/3～1/2；注射8～10次后，明显降至0～10个/mm3；CSF压力可于2～4周后逐渐下降，从而减少了后遗症的发生。
, 百拇医药
正确使用AMB鞘内注射不仅疗效可靠，而且较为安全。本组采用自体CSF稀释AMB并同时加入地塞米松0.5～2.0 mg者，除1例鞘内注射期间出现会阴部感觉减退、小便潴留，停止鞘内注射治疗1周后恢复正常外，未出现其他严重不良反应。
AMB经静脉应用不良反应较多，而且难以迅速达到有效的抗真菌药物浓度，因此我们主张即使在高颅内压下，仍可使用鞘内注射AMB治疗，可减少静脉滴注AMB的总量，提高救治成功率，减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。
参 考 文 献
1 Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med, 1992,326(2):83
2 廖万清，吴绍熙，王高松，主编. 真菌病学. 北京：人民卫生出版社，1989. 281～295
(1998-02-20收稿，1998-08-05修回)
, 百拇医药
单位：
关键词：脑膜炎；隐球菌性；高颅内压；两性霉素B；鞘内注射
第二军医大学学报980626 摘要 目的:研究高颅压下鞘内注射两性霉素B(AMB)治疗隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性。方法：23例隐球菌性脑膜炎患者，鞘内注射组11例，采用鞘内注射和同时静脉滴注AMB，合用氟康唑或氟胞嘧啶。非鞘内注射组12例，不采用鞘内注射治疗，其他治疗与鞘内注射组相同。结果：鞘内注射组全部治愈，未遗留后遗症。非鞘内注射组治愈7例,好转2例，死亡3例。结论：鞘内注射是抢救和治疗隐球菌性脑膜炎、缓解高颅内压、减少后遗症值得推荐的治疗措施。
中国图书资料分类法分类号 R515.205
Intrathecal administration of amphotericin B under high intracranial pressure in the treatment of cryptococcal meningitis
, http://www.100md.com
Li Zhigang, Liao Wanqing, Wen Hai, Chen Jianghan, Yao Zhirong, Gu Julin, Wu Jianhua, Hong Wei, Liu Xiaogang (Department of Dermatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University，Shanghai,200003)
Abstract Objective: To evaluate the efficacy and safety of intrathecal administration of amphotericin B(AMB) under high intracranial pressure in the treatment of cryptococcal meningitis. Methods: Of the 23 patients with cryptococcal meningitis, 11 received intrathecal AMB therapy combined with intravenous AMB or fluconazole and flucytosine, and 12 received intravenous AMB combined with fluconazole or flucytosine. Results: All the patients who received intrathecal AMB therapy were cured without any sequela. Of the 12 patients who did not received intrathecal AMB therapy, 7 were cured, 2 improved, and 3 died. Conclusion: The intrathecal AMB therapy may be a valuable approach in the treatment of cryptococcal meningitis by relieving high intracranial pressure and reducing severe sequela.
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Key words meningitis, cryptococcal； amphotericin B； intrathecal injection
隐球菌性脑膜炎(隐脑)主要是由隐球菌属中的新生隐球菌及其变种所引起的中枢神经系统真菌感染，预后严重，病死率高,治疗后的幸存者也常常留下严重的后遗症。我们对1983年以来我院收治的23例隐脑患者的资料进行分析，特别对1995年以来两性霉素B(AMB)鞘内注射治疗隐脑的疗效、毒性作用和不良反应进行评价。
1 材料和方法
1.1 临床资料 23例中，男15例，女8例；年龄3～65岁,3～15岁5例,16～59岁16例,>60岁2例；病程12 d～6个月。所有患者被确诊隐脑前在外院曾误诊为结核性脑膜炎、病毒性脑炎等。高颅内压情况：采用AMB鞘内注射的11例患者中，治疗前颅内压达4.41 kPa的4例，3.92 kPa的5例，3.43 kPa的1例,2.94 kPa的1例。
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1.2 诊断方法 患者的脑脊液(CSF)采用PCR、乳胶凝集试验以及墨汁涂片检查等方法，确诊22例(95.7%)由隐球菌属中的新生隐球菌引起，1例(4.3%)由罗伦隐球菌引起。
1.3 治疗 鞘内注射组:11例均采用AMB鞘内注射，AMB 0.1～1.0 mg加地塞米松1～2 mg，再加4～5 ml自体CSF混匀鞘内注射,每周1～3次。单次最大剂量1.0 mg的3例，0.6 mg的2例，0.5 mg的6例。7例同时合用AMB静脉滴注、氟胞嘧啶或氟康唑，4例合用AMB脂质体静脉滴注、氟胞嘧啶或氟康唑。前期治疗至CSF中真菌学培养转阴，墨汁涂片直接镜检阴性或阳性，再行后期治疗，改用氟康唑100～150 mg/d或伊曲康唑200 mg/d口服维持，直至CSF墨汁涂片直接镜检和培养连续3次都阴性后停药。非鞘内注射组：12例患者，8例前期治疗采用AMB单纯静脉滴注并合用氟胞嘧啶或氟康唑，其中1例采用0.1 mg AMB鞘内注射治疗1次，因不能耐受而换用AMB静脉应用；4例采用氟康唑单用或合用氟胞嘧啶。后期治疗同样以氟康唑或伊曲康唑口服维持。
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1.4 疗效监测 (1)临床症状;(2) CSF菌体计数;(3) CSF压力。
1.5 疗效标准 (1)治愈:临床症状消失，CSF连续3次墨汁涂片和培养均阴性;(2)好转:临床症状明显改善,CSF菌体计数减少,但未转阴;(3)无效或死亡;(4)复发:治愈出院后随访1年内再发。
2 结 果
2.1 临床疗效 采用AMB鞘内注射的11例全部治愈。未采用AMB鞘内注射12例(其中包括1例AMB鞘内注射仅1次的病例)，治愈7例，好转2例，死亡3例，复发1例。
2.2 真菌学疗效 鞘内注射组：11例患者在首次鞘内注射后，CSF隐球菌计数下降30%，经2～3次鞘内注射治疗后，菌体计数下降1/3～1/2。经3个月的治疗，8例CSF转阴；经6个月治疗，其余3例CSF全部转阴。而非鞘内注射组12例中，3例在治疗过程中死亡，另有2例在治疗6个月后CSF隐球菌计数仍然在3～10个/mm3，未能彻底消除。
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2.3 高颅内压危象改善情况 颅内压显著增高的患者，在鞘内注射2～3次后，CSF压力降低至2.94 kPa以下，临床症状明显减轻。
2.4 不良反应 AMB鞘内注射后无明显毒性作用和不良反应，仅1例患者每周鞘内注射2～3次(1 mg/次)，至第26次时，出现会阴部感觉减退，小便潴留，停止鞘内注射1周后，可自主小便。2周后感觉逐渐恢复正常。以后鞘内注射减少至每周1～2次，再行鞘内注射10次，未出现明显不良反应。非鞘内注射组12例患者，采用AMB静脉注射或与氟胞嘧啶、氟康唑合用8例，引起发热7例，头痛加剧、低血钾各6例，可逆性视力下降5例，寒战、肝酶及尿素肌酐升高各4例，诱发房颤1例。一般在AMB>30 mg/d、疗程超过1个月时不良反应增多及加重。2例患者出现顽固性低血钾(2 mmol/L)，每日需静脉及口服补钾12 g。2例在采用AMB静脉滴注治疗中出现急腹症，经剖腹探查手术分别确诊为急性胆囊炎、急性肠坏死。
3 讨 论
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目前，AMB仍是治疗隐脑最可靠的药物[1]。若静脉滴注AMB 1 mg/kg，血浓度可达0.3～3.5 mg/L，20 h后仍可达0.5～1.5 mg/L，但仅有微量进入CSF中，浓度仅为0.015～0.075 mg/L。而AMB对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～1.56 mg/L[2]，因此静脉注射AMB常常难以达到有效的抗真菌浓度。而正常人CSF的量约为0.15 L，若鞘内注射AMB 0.15 mg，CSF中AMB浓度即可达1 mg/L；如果注射0.3 mg，浓度可达2 mg/L,即可达到有效的抗真菌药物浓度。
本组资料显示，AMB鞘内注射组治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组。采用AMB鞘内注射的11例患者全部治愈。而非鞘内注射组12例中，治愈7例，好转2例，死亡3例。
高颅压下进行蛛网膜下腔穿刺，以往一直被视为禁忌证。但我们认为AMB鞘内注射是抢救隐脑、特别是重症患者的关键措施。本组2例患者CSF隐球菌计数在1 000个/mm3以上(其中1例达2 080个/mm3，另1例为1 032个/mm3)，CSF压力均大于4.41 kPa ，经鞘内注射治疗，每周3次，鞘内注射治疗4次后，CSF隐球菌计数即分别下降到220和12个/mm3，CSF压力降至2.45和2.94 kPa 。以往认为菌体计数>280个/mm3为死亡线。因此尽管2例患者CSF压力明显增高(>4.41 kPa)，另7例CSF压力高于3.92 kPa，我们仍然采用AMB鞘内注射治疗。鞘内注射可迅速减少CSF中隐球菌数目，解除高颅内压危象，缓解患者头痛、呕吐、意识障碍等症状，为其治疗赢得了时间。本组11例患者都在一次鞘内注射0.1～0.3 mg后，CSF菌体计数迅速下降1/3～1/2；注射8～10次后，明显降至0～10个/mm3；CSF压力可于2～4周后逐渐下降，从而减少了后遗症的发生。
, 百拇医药
正确使用AMB鞘内注射不仅疗效可靠，而且较为安全。本组采用自体CSF稀释AMB并同时加入地塞米松0.5～2.0 mg者，除1例鞘内注射期间出现会阴部感觉减退、小便潴留，停止鞘内注射治疗1周后恢复正常外，未出现其他严重不良反应。
AMB经静脉应用不良反应较多，而且难以迅速达到有效的抗真菌药物浓度，因此我们主张即使在高颅内压下，仍可使用鞘内注射AMB治疗，可减少静脉滴注AMB的总量，提高救治成功率，减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。
参 考 文 献
1 Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med, 1992,326(2):83
2 廖万清，吴绍熙，王高松，主编. 真菌病学. 北京：人民卫生出版社，1989. 281～295
(1998-02-20收稿，1998-08-05修回)
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