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编号:10208945
原发性头痛患者血浆组织型纤溶酶原激活物及其抑制物活性变化的研究
http://www.100md.com 《北京医学》 1999年第1期
     作者:龙洁 于学英 白云 窦林森 曲辉

    单位:北京天坛医院神经内科(邮政编码 100050)

    关键词:原发性头痛;组织型纤溶酶原激活物;组织型纤溶酶原激活物抑制物

    北京医学990104 摘要 本研究应用发色底物法(CS)测定了两类原发性头痛:偏头痛及紧张性头痛患者血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其快速抑制物(PAI-1)活性的变化规律。结果发现:两类原发性头痛患者血浆t-PA活性变化不明显,而PAI-1活性均明显增高,说明两类原发性头痛患者均存在血管内皮功能损伤及血浆纤溶活性的异常。原发性头痛者中存在着缺血性CVD的高危个体,临床医师应对其引起重视,及时给予针对性治疗,以防止脑梗塞的发生。

    Studies on the changes of activites of tissue-type plasminogen activitor and
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    its rapid inhibitor in plasma in patients with idiopathic headache

    Long Jie, Yu Xueying, Bai Yun, et al

    (Beijing Tiantan Hospital, Beijing 100050)

    Abstract We detected the changes of activities of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its rapid inhibitor(PAI-1) in plasma in the patients with migraine and tension-type headache(TTH) by chromophore substrate assay. We found that the activities of t-PA had no significant changes in plasma in two kinds of idiopathic headache, but the activities of PAI-1 increase significant which implied that there existed the injuries of vascular endothelial cells (VECs) and the abnormalities of fibrinolytic activity in plasma. We think that there present high risk individuals of ischemic cerebral vascular disease among the patients with idiopathic headache. Clinical physician should pay more attention to the patients with migraine or TTH in order to find the prethrombotic individuals and to give the effective treatment, to avoid the occurence of cerebral infarction.
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    Key words Idiopathic headache Tissue-type plasminogen activator Plasminogen activator inhibitor-1

    目前,越来越多的研究表明,偏头痛患者易发生缺血性中风,但对其发病机制尚不清楚,偏头痛是否为缺血性中风的一个危险因素仍无定论。近年来研究发现,血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及其快速抑制物(PAI-1)的变化在脑卒中发生前后均有明显改变,并已证实二者在血栓形成和清除过程中起重要作用。另外,又有诸多证据表明,紧张性头痛和偏头痛之间有许多相似之处,并提示二者可能是一个连续统一体。 本研究目的旨在测定血浆t-PA和PAI-1的活性,从血液纤溶活性方面探讨偏头痛易发生缺血性中风的机制,并以纤溶活性作为客观指标,探讨两类原发性头痛之间的关系。

    材料和方法

    一、研究对象
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    偏头痛和紧张性头痛患者选自我院1996年7月~1997年1月门诊就诊的患者,根据1988年国际头痛分类委员会制定的标准确定诊断。偏头痛共38例,男11例,女27例;年龄15~55岁,平均36.0士9.7岁;病程0.3~28.0年;其中先兆性偏头痛(MA)13例,无先兆性偏头痛(MWA)25例;发作期27例,间歇期11例。紧张性头痛共34例,男13例,女21例,年龄15~49岁,平均33.0±7.3岁;病程0.5~20.5年;其中发作性紧张性头痛(ETTH)l8例,慢性紧张性头痛(CTTH)16例;发作期23例,间歇期11例。另外,选择30例健康人作为对照组,从性别、年龄、体重与两类头痛组相匹配。所有观察者均经临床及实验室检查排除脑血管病危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、冠心病等),除外出血性或缺血性脑血管病,动脉瘤、动-静脉畸形,心、肝、肾等严重躯体疾病及其它结构性头痛。

    二、血样采集

    所有观察者均在上午8∶30~11∶00,空腹抽取肘静脉血并抗凝;抽血前静息10分钟,结扎静脉、抽血在1分钟之内完成。然后3000rpm低温离心10分钟,收集上清血浆,-20℃冻存。用于测定t-PA活性的血浆,冻存前以等体积酸化液酸化,以消除PAI的影响。所有观察对象在采血前至少两个月内未服用阿斯匹林及其它影响血小板功能和血液纤溶活性的药物。女性观察者无服用避孕药史及类固醇药物史;采血在非月经期和非妊娠期。规定发作期患者是指头痛期采血者,间歇期患者是指至少连续3天以上无头痛发作者。
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    三、血浆t-PA活性、PAI-1(以下均用PAI表示)活性测定

    采用发色底物法,试剂盒由上海荣盛生物试剂公司提供(标准品美国进口)。操作步骤按照试剂盒中说明书推荐程序进行。应用美国生产的Σ960酶标仪测定OD值(工作波长405nm)。

    四、统计学处理

    采用单因素方差分析或秩和检验,两两间比较采用Newman-keusi法或推广的t检验,相关分析。应用美国SYSTAT统计软件包,显著性水准α=0.05,数据采用“均值±标准差”的形式表示。

    结果

    从总体上看,偏头痛和紧张性头痛患者血浆PAI活性均有明显增高,t-PA活性均无明显变化,但仍与PAI形成良好的负相关(表1)。

    紧张性头痛中,无论是发作性紧张性头痛还是慢性紧张性头痛,血浆PAI活性均增高,但二者相比,慢性紧张性头痛患者PAI活性增高更为明显。偏头痛患者无论是有先兆者还是无先兆者,血浆PAI活性均有明显增高(表2)。
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    偏头痛和紧张性头痛患者无论是发作期还是间歇期,血浆PAI活性均有明显增高;紧张性头痛患者发作期与间歇期相比,间歇期PAI的增高更为明显(表3)。

    紧张性头痛中,病程越长,病情越重者,PAI的增高越明显。病情最重的一组中可以看到,不仅PAI增高,且t-PA也有下降趋势(P=0.050)(表4)。

    表1 按疾病类型分组整体上比较及t-PA和PAI相关性分析 分 组

    例数

    t-PA活性

    (IU/ml)

    PAI活性

    (AU/ml)

    相关系数
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    (r)

    P值

    对照组

    30

    0.409±0.146

    0.593±0.138

    -0.555

    <0.001

    偏头痛组

    38

    0.390±0.135

    0.780±0.110*
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    -0.367

    <0.025

    TTH组

    34

    0.391±0.137

    0.730±0.184**

    -0.483

    <0.0025

    与对照组相比*P<0.001,**P<0.002

    表2 按疾病亚型分组比较 分 组

    例数

, http://www.100md.com     t-PA活性

    (IU/ml)

    PAI活性

    (AU/ml)

    对照组

    30

    0.409±0.146

    0.593±0.138

    MA组

    13

    0.398±0.165

    0.779±0.111**
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    MWA组

    25

    0.385±0.120

    0.781±0.112**

    CTTH组

    16

    0.365±0.157

    0.778±0.191**

    ETTH组

    18

    0.415±0.115

    0.687±0.172*#
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    与对照组相比*P<0.05;**P<0.01,#CTTH与ETTH相比P<0.05

    表3 按头痛发作期和间歇期分成亚组比较 分 组

    例数

    t-PA活性

    (IU/ml)

    PAI活性

    (AU/ml)

    对照组

    30

    0.409±0.146

    0.593±0.138
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    偏头痛作期

    27

    0.384±0.013

    0.767±0.108**

    偏痛间歇期

    11

    0.405±0.157

    0.812±0.114**

    TTH发作期

    23

    0.420±0.015

    0.688±0.183#*
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    TTH间歇期

    11

    0.331±0.062

    0.817±0.163**

    与对照组相比*P<0.05;**P<0.01,#TTH发作期与TTH间歇期相比P<0.05

    表4 将TTH组按病程、发作频率、最长持续时间分成亚组比较 分 组

    例数

    t-PA活性

    (IU/ml)

    PAI活性

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    T0组

    8

    0.488±0.112

    0.572±0.202

    T1组

    12

    0.383±0.133

    0.757±0.128*

    T2组

    14

    0.343±0.132
, 百拇医药
    0.798±0.172*

    注:①病程≥8年;②发作频率≥15次/月;③最长持续时间≥2天;

    T0组(轻度)表示:①②③三者中无;

    T1组(中度)表示:①②③三者中有1项;

    T2组(重度)表示:①②③三者中有2项或3项;

    与T0组比较*P<0.05,#P=0.05

    讨 论

    t-PA和PAI是反应体内纤溶活性的重要指标,主要由血管内皮细胞合成和释放,在血栓形成和清除过程中起重要作用。正常情况下,二者处于动态平衡,保证血液的正常流动。近年来的研究己经证实,脑血管病患者以及脑血管病高危人群均存在着纤溶活性的异常。目前己将二者视为血栓前状态(prethrombotic state)指标和内皮细胞标志物。血浆t-PA和PAI的变化及其临床意义,已受到越来越多的重视。
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    以往的研究表明,偏头痛患者存在着脑血管功能异常及血小板功能异常。偏头痛患者是否易于发生脑中风,这是近年来人们关注的一个问题,但结论仍存在争议。本研究所得结果表明:从总体上看,偏头痛和紧张性头痛患者血浆PAI活性均有明显增高,与对照组比较有显著性差异,说明无论偏头痛还是紧张性头痛患者均存在着纤溶活性的异常。

    本研究结果显示,偏头痛及紧张性头痛患者血浆t-PA活性均无明显变化,但仍与PAI形成良好的负相关,分析其原因可能:①原发性头痛患者血浆纤溶活性存在着异常,但与脑血管病患者相比,其程度仍较轻;②t-PA的增高被PAI的增高所抵消。

    PAI主要来源于血管内皮细胞、血小板α-颗粒以及增生的血管平滑肌细胞。偏头痛患者无论是有先兆者还是无先兆者,无论是发作期还是间歇期,血浆PAI活性均有明显增高。提示偏头痛患者血管内皮细胞完整性受到破坏,血小板功能异常,甚至可能有血管平滑肌增生。病程越长,病情越重者,上述变化可能越明显。国内有学者所作的偏头痛血管病理研究发现,血管壁有断裂、撕裂及血管平滑肌增生[1]。虽然该项研究工作是在重症顽固性偏头痛患者中进行的,但其发现仍然是支持本研究所得结果的。
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    1985年Featherstone等[2]和1988年Takeshima等[3]均提出偏头痛和紧张性头痛只是在症状的数量上有差异,并非实质上的不同,认为二者是一个连续统一体(continuum)。1988年国际头痛分类委员会在论述头痛分类中指出:偏头痛和发作性紧张性头痛(ETTH)往往易发展成慢性紧张性头痛(CTTH)。在临床实际工作中也常看到两类头痛的症状往往有重叠,有时难以鉴别。本研究结果表明,无论是偏头痛还是紧张性头痛,其血浆PAI活性均明显增高,从纤溶活性角度上看,二者有着共同的发病基础,支持二者是一个连续统一体的观点。

    紧张性头痛中,无论是发作性紧张性头痛还是慢性紧张性头痛,血浆PAI活性均增高;但慢性紧张性头痛组和发作性紧张性头痛组相比,患者PAI活性增高更为明显,二者相比有显著性差异。提示慢性紧张性头痛患者血管内皮细胞及血小板功能异常更为严重,与国际头痛分类委员会指出的原发性头痛的演变顺序相一致。

, 百拇医药     紧张性头痛中,病程越长,病情越重者,PAI的增高越明显。病情最重的一组中可以看到,不仅PAI增高,且t-PA也有下降趋势(P=0.050)。提示病情越重,内皮细胞的损伤越重。

    偏头痛和紧张性头痛患者发作期与间歇期相比,间歇期PAI的增高更为明显,分析其原因,可能与发作期t-PA释放,消耗PAI有关。

    偏头痛是否为脑血管病的危险因素,一直是个倍受关注,却又存在争议的问题。动脉硬化性血栓形成脑梗塞患者血管内皮损伤,纤溶活性异常,原发性头痛(偏头痛和紧张性头痛)与之有着共同的发病基础。由此,我们认为:原发性头痛患者,起码其中部分患者构成了脑血管病的高危个体。Henrich等[4]认为偏头痛是与偏头痛发作无关的缺血性中风危险性增加的标记(marker)。Tzourio等[5,6]认为,偏头痛在整体上和缺血性中风无关,而45岁以下的青年女性患者中,偏头痛和缺血性中风明显相关。偏头痛发生缺血性中风的机制目前尚不十分清楚。以前已有研究指出,可能与血小板高聚集性、抗磷脂抗体阳性及血流动力学改变有关。本研究结果显示,原发性头痛患者血浆PAI活性明显增高,不仅反映了纤溶活性的下降,同时也反映了血管内皮细胞的完整性受到破坏。己有研究证实偏头痛患者血管内微小白色血栓形成具有普遍性,但并未阻塞管腔[1]。这些微小血栓虽未阻塞管腔,但也有卒中倾向。由此可见,原发性头痛患者易于发生脑卒中是不难理解的。美国最近的一份大样本前瞻性研究资料表明,偏头痛患者发生脑卒中的危险性比非偏头痛患者增加80%,尤其是缺血性卒中几乎增加一倍[7]。至于为什么有些研究结果表明偏头痛与45岁以下青年人缺血性卒中关系密切,我们认为可能与被观察的偏头痛患者本身多为年轻人群,尤其是年轻女性有关。以往的回顾性和前瞻性研究均提示偏头痛与脑血管病关系密切[4,6,7]。对于紧张性头痛与卒中关系的研究,目前尚未见到有关报道。但根据本研究结果所示,血浆PAI活性在紧张性头痛患者中也明显增高,且根据前面所述,偏头痛和紧张性头痛为一连续统一体,偏头痛往往最终发展成慢性紧张性头痛的观点,推测紧张性头痛患者同样应成为缺血性中风高危个体。但由于缺乏紧张性头痛和脑血管病之间关系的临床研究,故今后在此方面应进一步做工作。
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    参考文献

    1.史凤毅,左连章,肖 宁,等.偏头痛患者血管病理形态学的连续切片观察.解放军医学杂志,1992,17:6.

    2.Featherstone HJ. Migraine and muscle contraction headache: a continum. Headache, 1985,25:194.

    3.Takeshima T, Takahashi K. The relationship between muscle vontraction headache and migraine: a multivariate analysis study. Headache, 1988,28:272.

    4.Henrich JB, Horwitz RI. A controlled study of ischemic stroke risk in migraine patients.J Clin Epidemiol,1989,42:773.
, 百拇医药
    5.Tzourio C,Iglesias S, Hubert JB, et al.Migraine and risk of ischemic stroke:a case-control study. Br Med, J, 1993, 307:289.

    6.Tzourio C, Tehindrazanarivelo A,Iglesias S, et al.Case-control study of migraine and risk of ischemic stroke in young women. Br Med J,1995, 310:830.

    7.Buring JE, Hebert P, Komero J, et al. Migraine and subsequent risk of stroke in the physicians' health study. Arch Neurol, 1995,52:129.

    收稿:1997-08-28

    修回:1998-07-21, 百拇医药