线粒体药物损伤和防护
作者：宋守君 王传馥
单位：上海市华东医院，上海 200040
关键词：
中国老年学杂志/990138 线粒体DNA(mtDNA)是细胞的能量转换系统，在细胞合成、物质转运及信息传递中起重要作用。线粒体可存在于哺乳动物及人类真核细胞内，代谢旺盛的脏器、组织和细胞含量较多：如心脏、肝脏、肌肉、肾小管上皮细胞，含线粒体极为丰富便于提供能量，淋巴细胞含量较少，成熟红细胞则不含线粒体，每个线粒体含有3～10个DNA分子。mtDNA是由16 565个碱基对构成的双股环状DNA，分子量约为1.1×107，mtDNA是由重链和轻链构成的双链超螺旋结构，并有特殊遗传特征，mtDNA是母系遗传，1个卵细胞含数十万个mtDNA，而1个精细胞仅含数百个mtDNA，因此发生生殖系遗传以母系遗传为主。mtDNA未受组蛋白保护，易受氧自由基袭击及某些药物副反应损伤，所以是脆弱易损的。由于mtDNA不具有核校读作用故错误率高，其突变率是细胞核DNA的10～100倍，随增龄等因素又使mtDNA突变累积，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)能力降低，细胞产生ATP的量越来越少，这是发生衰老和疾病基础〔1～3〕。
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1 酶、衰老、片断丢失
正常机体的内源性氧自由基代谢，氧进行4价还原，接受4个电子后形成H2O，在此过程中形成O2-、H2O2及OH-等，人体正常代谢时上述过程在线粒体中进行，需细胞色素氧化酶等参与。
线粒体中酶种类及含量异常丰富。线粒体间质、内膜、外膜、内外膜间空隙都储存多种酶或酶群。目前国内外文献报道较多与内膜有关如琥珀酸脱氢酶(SDH++)和细胞色素C氧化酶(COX-)、细胞色素b氧化酶，随增龄，线粒体衰老时各类酶活性都下降。有人利用不同月龄(4，8，12，16，20，24)大鼠测定脑组织海马回纹状体中线粒体细胞色素C氧化酶、柠檬酸酶、苹果酸脱氢酶等均随月龄增加而活性下降〔1，2〕。
, 百拇医药 Calleja M〔4〕研究果蝇衰老与线粒体实验时认为16 S核糖体核酸在果蝇头、胸部减少，腹部减少更为明显。线粒体转录在雄性果蝇却保持稳定状态，认为上述酶系活性下降涉及线粒体生物遗传学上一些关系。
2 线粒体
1997年澳大利亚16届国际老年学大会上，线粒体对衰老、老年性疾病发生机理成为讨论热点之一。简述有关学者线粒体报告如下。功能改变而且会引起基因组变化如核苷酸位点突变和丢失，老年动物基因组变化与mtDNA的5Kb在各组织中丢失明显，特别氧代谢旺盛的神经和肌肉组织为甚，通过原位杂交研究mtDNA丢失与功能衰退有密切关系，而引起线粒体功能衰退主要是氧自由基引起的组织损伤〔5，6〕。
2.1 1997年Connie M Lee〔5〕报告了一组线粒体功能减损与衰老关系，用>20龄恒河猴的四头肌的肌纤维中COX-结果未发现其活性存在，而SDH++呈不协调红色过度反应，聚合酶链反应(PCR)法检测成年人心、脑、肌肉组织细胞中线粒体DNA有少量DNA片段的缺失，而胎儿心、脑无此现象，从线粒体遗传图研究发现5Kb 4 977个核苷酸线粒体DNA片段缺失最为常见。
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线粒体DNA片段丢失与其酶活性有相当关系，从原体杂交探索，老年恒河猴肌纤维中SDH++阳性与mtDNA丢失有明显关系，不同种系动物线粒体功能常随增龄而减退，如人类、猴子、大鼠和鼠均有此特性。
2.2 Gino A等〔6〕报告正常老年哺乳动物和人类均可发生线粒体遗传病，线粒体功能降低能影响细胞的病理生理功能，作者观察到人类淋巴细胞瘤常伴癌基因突变，而癌基因突变多见于老年人，所以老年人发生淋巴细胞瘤高于青年人，因此如何防止线粒体功能下降引致突变值得研究。
3 药物对mtDNA损伤
Zidovudine是胸腺嘧啶类化合物，能抑制病毒和线粒体复制，用于治疗AIDS和HIV感染，其副作用有白细胞减少症，用于艾滋病病人时，发现线粒体DNA含量减少会引起肌病，对其进行肌纤维检查可发现异常线粒体，此系原发病引起或药物引起尚待研究〔7〕。1997年Benbrik等〔8〕用肌纤维体外培养法观察到Zidovudine 、Didanosine(ddi) 、Zalcitabine(ddc)3种治疗AIDS的药物对线粒体均有影响。mtDNA聚合酶使细胞质中脂质积聚，乳酸代谢增加，而细胞色素氧化酶活性(复合物IV)、琥珀酸脱氢酶活性(复合物Ⅱ)及NADHR(复合物Ⅰ)受抑制，对枸椽酸合成酶则无影响，ddi能明显抑制mtDNA代谢功能。有人〔9〕用大鼠肝脏线粒体进行线粒体Ca2+诱导渗透性变化(MPT)，呼吸链控制比值(RCR)以及ATP合成三方面试验，结果认为Zidovudine能抑制线粒体RCR和ATP合成，对MPT未见明显作用。Fialuridine(FIAU)对线粒体引致损伤亦为较多学者关注，如美洲旱獭(Woodchuks)用FIAU后会产生mtDNA损伤和丢失。
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氧化镉使大鼠肝线粒体和微粒体膜流动性降低，酶活性抑制。棉酚能使细胞出现胞质空泡化、核固缩，对线粒体尤为敏感，损害明显〔10〕。
文献报道〔14〕应用微机图像处理技术研究乙醇对线粒体作用，结果表明对照组大鼠肝、心肌细胞线粒体的截面周长分别为3.7和4.0μm，截面面积分别为0.69和0.88μm2。在乙醇作用下线粒体出现肿胀，截面面积平均增大8%～10%，同时线粒体的嵴变短和出现空化的数目成倍增加，并有一定的剂量效应关系〔14，19〕。
据近年来有关文献介绍环丙沙星、博来霉素、顺铂、齐多夫定(叠氮胸苷，Zidovudone 2DV-3P)、雪利酒(Sherry Wine)均对线粒体有不同程度影响和损伤。甲基茶醌及高血糖、卵巢癌细胞、肝癌等病均能对线粒体致损〔9，11，12，13〕。
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4 mtDNA药物防护
由于氧自由基对线粒体DNA损伤的积累，受损DNA分子及无活性的氧化磷酸化有关酶复合物日渐增多，使呼吸链功能减退，正常功能线粒体数减少。ATP平均产量与总产量皆有下降，形成生物衰老与一些老年病发病基础。目前新药应用日益增加，如何保护和完善线粒体超微结构，健全和恢复呼吸链功能，增加ATP合成供给能量代谢是许多学者所关注的。
多种动物在氧自由基产生的同时，机体尚存在抗氧化酶如SOD、GSH及过氧化氢酶来灭活之。抗氧化酶产生保护机制极为复杂，但抗氧化酶灭活过程是需能过程，而衰老导致呼吸链能量产生减少，从而影响氧自由基的灭活〔1，2，10，11〕。
4.1 郑志学等曾用达纳康(Tanakan)银杏标准萃取物EGb 761含有24%黄酮糖苷、3.1%银杏内酯和2.9%白果内酯，喂养SD大鼠后进行病理组织学观察，结果发现用达纳康后，大鼠海马回、心肌、眼球视网膜微血管扩张，红细胞充盈，海马回组织和细胞ATP含量随达纳康剂量提高而相应增加。95%的ATP来自线粒体氧化磷酸化，线粒体氧化磷酸化是维护正常人类器官功能的主要因素，达纳康具有增加ATP合成作用值得进一步研究〔14〕。作者等又同样观察到麦角类药物活血素(Vasobral)能增加脏器、组织中微血管扩张，红细胞充盈，改善供氧和微循环。用Niles染色明显增加了ATP含量。用麦角给家蚕添食，发现家蚕生长过程中卵、蛹、成虫均较对照组生长明显，说明增加ATP含量有利于延缓衰老〔15〕。
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4.2 李晓玖等〔16〕观察老年鼠肾细胞线粒体超微结构，发现线粒体明显增大而且肿胀，变形易见纵形嵴、嵴溶解。立体计量分析平均面积、体密度均显著增加，但数目明显减少，应用枸杞多糖及维生素C、E后上述超微结构明显改善，线粒体ATP合成增加，脂质过氧化产物丙二醛水平亦下降。
维生素E具有疏水结构，可插入到不饱合脂肪酸的生物膜上，在氧化的同时具有还原自由基，所以可作为生物自由基清除剂。中药首乌、枸杞、菊花、丹皮酚、麦角、银杏叶及维生素C、E、硒等有改善组织微循环，改变线粒体结构变化嵴畸形，排列紊乱、嵴面积减少，降低线粒体膜、胆固醇/磷脂的比值，增强膜稳定性，改善ATP酶活性，提高能量转换功能。
4.3 乳清酸能增加蛋白质和磷脂的合成，修复线粒体结构，茶叶、锌、丹皮酚、阿魏酸纳能缓解丙二醛对线粒体氧化磷酸化过程的解偶联反应，抑制丙二醛与膜蛋白交联，缓解自由基损伤反应；对心肌线粒体、大鼠肝线粒体膜的结构和功能均有保护作用。
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4.4 L-Carnitine(康丽亭、康胃素、维生素BT、L-卡尼汀)是一种氨基酸，是脂肪代谢必需物质，将脂肪转化为ATP能量。1995年Semino报道L-Carntine能减少Zidovudine治疗AIDS引起线粒体损伤，经电镜检查认为L-Carntine能维护线粒体外形，增加线粒体单位密度，减少脂肪沉积，减少溶酶体数量〔17，18，19〕。
一些抗病毒药物会诱发线粒体毒性，引致遗传性疾病，因此如何设计安全性抗病毒药物和防止药物对线粒体引致损伤是极为重要的〔19，20，21〕。
作者简介：宋守君，男，29岁，主要从事线粒体与记忆功能的研究；
王传馥，教授，硕士生导师
参考文献
1 童坦君，张崇玉.医学老年学.衰老与长寿.北京人民卫生出版社，1995：142-149
, http://www.100md.com
2 Francois Schachter.Daniel Cohen Tom Kirkwood Prospects for the Genetics of human longevity.Human Genet，1993；91：519
3 Villa RF，Gorini A.Action of L-acetycarntine of different cerebral mitochondrial populations from hippocampus and striatum during.Aging Neurochem Res,1991；16(10)：1 125
4 Calleja M，Pena P,Ugalde C et al.Mitochondrial DNA remains intact duing drosophila aging，but the levels of mitochondrial transcrents are sigficant reduced.J Biol Chem,1993；268(25)：18 891
, 百拇医药
5 Connie M Lee.Mitochondrial dysfunction in old rhesus monkey and rat skeletal muscle.1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts,1997：53
6 Gino A.Cortopassi,exponential accumulation of mitochondrial and nuclear mutations with age.1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts,1997:53
7 Dalalas MC.mitochondrial myrpathy caused by long-term Zidovudine therapy.N Eng J Med，1990；322：1 098
, http://www.100md.com
8 Benbrik E,Chariot R,Bonavaud S et al.Celluar and Mitochondrial toxicity of Zidovudine(AZT),Didanosine(ddi)and Zalcitabine(ddc) on cultured human muscle cells，J Neurol Sci,1997；14(1)：19
9 Lewis W.Griniuviene B,Tankersley KO et al.Depbetion of Mitochondrial DNA destruction of mitochondria and accumulation of lipid droplets from fialuridine treatment in woodchucks.Lab Invest,1997；76(1)：77
10 袁 涛，宋建达，张仕明.棉酚对人体肥大前列成纤维细胞损伤.上海医科大学学报，1994；21(1)：27
, 百拇医药
11 Swoboda Chen J，Egawharg DN.Hyperglycaemia,reperfusion injury and menadione causes identital damage to the mitochondrial DNA of cultured vascular endothelial cells.Biochem Soc Trans，1995；23(3)：396s
12 汪 晖，彭 仁.阿魏酸纳减轻乙酰氨基酚致小鼠肝损伤.中国药理学报，1994；15(1)：81
13 Enzamann H，Kuhlem C,Loser E et al.Damage to mitochondrial DNA induced by the hepatocarcinogen.Mutat Res，1995；329(2)：113
14 郑志学，马国云，王立宪 et al.达纳康对实验老鼠治疗作用的观察.中国老年学杂志， 1997；17(6)：367
, 百拇医药
15 Zheng Zhixue，Jacques Legeal.The effect of Vasobralor Hemorheological induce by cerebral Vascular disorder,1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts.1997：572
16 李晓玖，王海燕，李丽英 et al.老年鼠线粒体的老化及药物防护.中华老年医学杂志，1994；13(6)：168
17 Ibeas JI，Himenez J.Mitochondrial DNA loss Caused by ethanol saccharomyces flor yeasts.Appl Environ Microbiol，1997；63(1)：7
18 Mecoccip,Cherubini A,Beal MF et al.Altered Mitochondrial Menbrance fluidity in AD brain.Nearoscri Lett，1996；29;207(2)：129
, 百拇医药
19 徐瑞俊，项光强，辛佩珠 et al.乙醇作用下大鼠线粒体改变的定量分析.卫生毒理学杂志，1994；8(3)：144
20 Semino MMC，Leon MME,Dalakas MC.Effect of L-carnitine on the Zidovudine-induce destruction of human myotubes.Lab Invest，1994；71(1)：102
21 Lewis W，Dalakas MC.Mitochondrial toxicity of antiviral dr
ugs.Nat Med，1995；1(5)：417
〔1998-02-25收稿 1998-10-05修回〕, 百拇医药
单位：上海市华东医院，上海 200040
关键词：
中国老年学杂志/990138 线粒体DNA(mtDNA)是细胞的能量转换系统，在细胞合成、物质转运及信息传递中起重要作用。线粒体可存在于哺乳动物及人类真核细胞内，代谢旺盛的脏器、组织和细胞含量较多：如心脏、肝脏、肌肉、肾小管上皮细胞，含线粒体极为丰富便于提供能量，淋巴细胞含量较少，成熟红细胞则不含线粒体，每个线粒体含有3～10个DNA分子。mtDNA是由16 565个碱基对构成的双股环状DNA，分子量约为1.1×107，mtDNA是由重链和轻链构成的双链超螺旋结构，并有特殊遗传特征，mtDNA是母系遗传，1个卵细胞含数十万个mtDNA，而1个精细胞仅含数百个mtDNA，因此发生生殖系遗传以母系遗传为主。mtDNA未受组蛋白保护，易受氧自由基袭击及某些药物副反应损伤，所以是脆弱易损的。由于mtDNA不具有核校读作用故错误率高，其突变率是细胞核DNA的10～100倍，随增龄等因素又使mtDNA突变累积，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)能力降低，细胞产生ATP的量越来越少，这是发生衰老和疾病基础〔1～3〕。
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1 酶、衰老、片断丢失
正常机体的内源性氧自由基代谢，氧进行4价还原，接受4个电子后形成H2O，在此过程中形成O2-、H2O2及OH-等，人体正常代谢时上述过程在线粒体中进行，需细胞色素氧化酶等参与。
线粒体中酶种类及含量异常丰富。线粒体间质、内膜、外膜、内外膜间空隙都储存多种酶或酶群。目前国内外文献报道较多与内膜有关如琥珀酸脱氢酶(SDH++)和细胞色素C氧化酶(COX-)、细胞色素b氧化酶，随增龄，线粒体衰老时各类酶活性都下降。有人利用不同月龄(4，8，12，16，20，24)大鼠测定脑组织海马回纹状体中线粒体细胞色素C氧化酶、柠檬酸酶、苹果酸脱氢酶等均随月龄增加而活性下降〔1，2〕。
, 百拇医药 Calleja M〔4〕研究果蝇衰老与线粒体实验时认为16 S核糖体核酸在果蝇头、胸部减少，腹部减少更为明显。线粒体转录在雄性果蝇却保持稳定状态，认为上述酶系活性下降涉及线粒体生物遗传学上一些关系。
2 线粒体
1997年澳大利亚16届国际老年学大会上，线粒体对衰老、老年性疾病发生机理成为讨论热点之一。简述有关学者线粒体报告如下。功能改变而且会引起基因组变化如核苷酸位点突变和丢失，老年动物基因组变化与mtDNA的5Kb在各组织中丢失明显，特别氧代谢旺盛的神经和肌肉组织为甚，通过原位杂交研究mtDNA丢失与功能衰退有密切关系，而引起线粒体功能衰退主要是氧自由基引起的组织损伤〔5，6〕。
2.1 1997年Connie M Lee〔5〕报告了一组线粒体功能减损与衰老关系，用>20龄恒河猴的四头肌的肌纤维中COX-结果未发现其活性存在，而SDH++呈不协调红色过度反应，聚合酶链反应(PCR)法检测成年人心、脑、肌肉组织细胞中线粒体DNA有少量DNA片段的缺失，而胎儿心、脑无此现象，从线粒体遗传图研究发现5Kb 4 977个核苷酸线粒体DNA片段缺失最为常见。
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线粒体DNA片段丢失与其酶活性有相当关系，从原体杂交探索，老年恒河猴肌纤维中SDH++阳性与mtDNA丢失有明显关系，不同种系动物线粒体功能常随增龄而减退，如人类、猴子、大鼠和鼠均有此特性。
2.2 Gino A等〔6〕报告正常老年哺乳动物和人类均可发生线粒体遗传病，线粒体功能降低能影响细胞的病理生理功能，作者观察到人类淋巴细胞瘤常伴癌基因突变，而癌基因突变多见于老年人，所以老年人发生淋巴细胞瘤高于青年人，因此如何防止线粒体功能下降引致突变值得研究。
3 药物对mtDNA损伤
Zidovudine是胸腺嘧啶类化合物，能抑制病毒和线粒体复制，用于治疗AIDS和HIV感染，其副作用有白细胞减少症，用于艾滋病病人时，发现线粒体DNA含量减少会引起肌病，对其进行肌纤维检查可发现异常线粒体，此系原发病引起或药物引起尚待研究〔7〕。1997年Benbrik等〔8〕用肌纤维体外培养法观察到Zidovudine 、Didanosine(ddi) 、Zalcitabine(ddc)3种治疗AIDS的药物对线粒体均有影响。mtDNA聚合酶使细胞质中脂质积聚，乳酸代谢增加，而细胞色素氧化酶活性(复合物IV)、琥珀酸脱氢酶活性(复合物Ⅱ)及NADHR(复合物Ⅰ)受抑制，对枸椽酸合成酶则无影响，ddi能明显抑制mtDNA代谢功能。有人〔9〕用大鼠肝脏线粒体进行线粒体Ca2+诱导渗透性变化(MPT)，呼吸链控制比值(RCR)以及ATP合成三方面试验，结果认为Zidovudine能抑制线粒体RCR和ATP合成，对MPT未见明显作用。Fialuridine(FIAU)对线粒体引致损伤亦为较多学者关注，如美洲旱獭(Woodchuks)用FIAU后会产生mtDNA损伤和丢失。
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氧化镉使大鼠肝线粒体和微粒体膜流动性降低，酶活性抑制。棉酚能使细胞出现胞质空泡化、核固缩，对线粒体尤为敏感，损害明显〔10〕。
文献报道〔14〕应用微机图像处理技术研究乙醇对线粒体作用，结果表明对照组大鼠肝、心肌细胞线粒体的截面周长分别为3.7和4.0μm，截面面积分别为0.69和0.88μm2。在乙醇作用下线粒体出现肿胀，截面面积平均增大8%～10%，同时线粒体的嵴变短和出现空化的数目成倍增加，并有一定的剂量效应关系〔14，19〕。
据近年来有关文献介绍环丙沙星、博来霉素、顺铂、齐多夫定(叠氮胸苷，Zidovudone 2DV-3P)、雪利酒(Sherry Wine)均对线粒体有不同程度影响和损伤。甲基茶醌及高血糖、卵巢癌细胞、肝癌等病均能对线粒体致损〔9，11，12，13〕。
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4 mtDNA药物防护
由于氧自由基对线粒体DNA损伤的积累，受损DNA分子及无活性的氧化磷酸化有关酶复合物日渐增多，使呼吸链功能减退，正常功能线粒体数减少。ATP平均产量与总产量皆有下降，形成生物衰老与一些老年病发病基础。目前新药应用日益增加，如何保护和完善线粒体超微结构，健全和恢复呼吸链功能，增加ATP合成供给能量代谢是许多学者所关注的。
多种动物在氧自由基产生的同时，机体尚存在抗氧化酶如SOD、GSH及过氧化氢酶来灭活之。抗氧化酶产生保护机制极为复杂，但抗氧化酶灭活过程是需能过程，而衰老导致呼吸链能量产生减少，从而影响氧自由基的灭活〔1，2，10，11〕。
4.1 郑志学等曾用达纳康(Tanakan)银杏标准萃取物EGb 761含有24%黄酮糖苷、3.1%银杏内酯和2.9%白果内酯，喂养SD大鼠后进行病理组织学观察，结果发现用达纳康后，大鼠海马回、心肌、眼球视网膜微血管扩张，红细胞充盈，海马回组织和细胞ATP含量随达纳康剂量提高而相应增加。95%的ATP来自线粒体氧化磷酸化，线粒体氧化磷酸化是维护正常人类器官功能的主要因素，达纳康具有增加ATP合成作用值得进一步研究〔14〕。作者等又同样观察到麦角类药物活血素(Vasobral)能增加脏器、组织中微血管扩张，红细胞充盈，改善供氧和微循环。用Niles染色明显增加了ATP含量。用麦角给家蚕添食，发现家蚕生长过程中卵、蛹、成虫均较对照组生长明显，说明增加ATP含量有利于延缓衰老〔15〕。
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4.2 李晓玖等〔16〕观察老年鼠肾细胞线粒体超微结构，发现线粒体明显增大而且肿胀，变形易见纵形嵴、嵴溶解。立体计量分析平均面积、体密度均显著增加，但数目明显减少，应用枸杞多糖及维生素C、E后上述超微结构明显改善，线粒体ATP合成增加，脂质过氧化产物丙二醛水平亦下降。
维生素E具有疏水结构，可插入到不饱合脂肪酸的生物膜上，在氧化的同时具有还原自由基，所以可作为生物自由基清除剂。中药首乌、枸杞、菊花、丹皮酚、麦角、银杏叶及维生素C、E、硒等有改善组织微循环，改变线粒体结构变化嵴畸形，排列紊乱、嵴面积减少，降低线粒体膜、胆固醇/磷脂的比值，增强膜稳定性，改善ATP酶活性，提高能量转换功能。
4.3 乳清酸能增加蛋白质和磷脂的合成，修复线粒体结构，茶叶、锌、丹皮酚、阿魏酸纳能缓解丙二醛对线粒体氧化磷酸化过程的解偶联反应，抑制丙二醛与膜蛋白交联，缓解自由基损伤反应；对心肌线粒体、大鼠肝线粒体膜的结构和功能均有保护作用。
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4.4 L-Carnitine(康丽亭、康胃素、维生素BT、L-卡尼汀)是一种氨基酸，是脂肪代谢必需物质，将脂肪转化为ATP能量。1995年Semino报道L-Carntine能减少Zidovudine治疗AIDS引起线粒体损伤，经电镜检查认为L-Carntine能维护线粒体外形，增加线粒体单位密度，减少脂肪沉积，减少溶酶体数量〔17，18，19〕。
一些抗病毒药物会诱发线粒体毒性，引致遗传性疾病，因此如何设计安全性抗病毒药物和防止药物对线粒体引致损伤是极为重要的〔19，20，21〕。
作者简介：宋守君，男，29岁，主要从事线粒体与记忆功能的研究；
王传馥，教授，硕士生导师
参考文献
1 童坦君，张崇玉.医学老年学.衰老与长寿.北京人民卫生出版社，1995：142-149
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4 Calleja M，Pena P,Ugalde C et al.Mitochondrial DNA remains intact duing drosophila aging，but the levels of mitochondrial transcrents are sigficant reduced.J Biol Chem,1993；268(25)：18 891
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5 Connie M Lee.Mitochondrial dysfunction in old rhesus monkey and rat skeletal muscle.1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts,1997：53
6 Gino A.Cortopassi,exponential accumulation of mitochondrial and nuclear mutations with age.1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts,1997:53
7 Dalalas MC.mitochondrial myrpathy caused by long-term Zidovudine therapy.N Eng J Med，1990；322：1 098
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8 Benbrik E,Chariot R,Bonavaud S et al.Celluar and Mitochondrial toxicity of Zidovudine(AZT),Didanosine(ddi)and Zalcitabine(ddc) on cultured human muscle cells，J Neurol Sci,1997；14(1)：19
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10 袁 涛，宋建达，张仕明.棉酚对人体肥大前列成纤维细胞损伤.上海医科大学学报，1994；21(1)：27
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11 Swoboda Chen J，Egawharg DN.Hyperglycaemia,reperfusion injury and menadione causes identital damage to the mitochondrial DNA of cultured vascular endothelial cells.Biochem Soc Trans，1995；23(3)：396s
12 汪 晖，彭 仁.阿魏酸纳减轻乙酰氨基酚致小鼠肝损伤.中国药理学报，1994；15(1)：81
13 Enzamann H，Kuhlem C,Loser E et al.Damage to mitochondrial DNA induced by the hepatocarcinogen.Mutat Res，1995；329(2)：113
14 郑志学，马国云，王立宪 et al.达纳康对实验老鼠治疗作用的观察.中国老年学杂志， 1997；17(6)：367
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15 Zheng Zhixue，Jacques Legeal.The effect of Vasobralor Hemorheological induce by cerebral Vascular disorder,1997 World Congress of Gerontology Book of Abstracts.1997：572
16 李晓玖，王海燕，李丽英 et al.老年鼠线粒体的老化及药物防护.中华老年医学杂志，1994；13(6)：168
17 Ibeas JI，Himenez J.Mitochondrial DNA loss Caused by ethanol saccharomyces flor yeasts.Appl Environ Microbiol，1997；63(1)：7
18 Mecoccip,Cherubini A,Beal MF et al.Altered Mitochondrial Menbrance fluidity in AD brain.Nearoscri Lett，1996；29;207(2)：129
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19 徐瑞俊，项光强，辛佩珠 et al.乙醇作用下大鼠线粒体改变的定量分析.卫生毒理学杂志，1994；8(3)：144
20 Semino MMC，Leon MME,Dalakas MC.Effect of L-carnitine on the Zidovudine-induce destruction of human myotubes.Lab Invest，1994；71(1)：102
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〔1998-02-25收稿 1998-10-05修回〕, 百拇医药