中西医结合治疗病毒性肝炎高胆红素血症的思路与方法
作者：王武兴 刘晓辉
单位：湖北三峡学院医学院附属医院消化科(宜昌 443001)
关键词：
中西医结合治疗病毒性肝炎 高胆红素血症的思路与方法
病毒性肝炎在发生发展过程中出现的高胆红素血症是一个十分棘手的治疗难题，从某种意义上说，病毒性肝炎出现高胆红素血症时，是否能及时控制与逆转，决定着病情预后的凶险程度。因而，对此问题临床医生做了很多尝试与探索，笔者复习有关文献，结合个人经验，试就此问题作一探讨。
病毒性肝炎之难治性黄疸，具有如下特点：①原发病较重，如急性、亚急性重症肝坏死；慢性肝炎重度、重型(包括乙型、丙型及各型重叠感染)活动性肝硬化等；②血清胆红素水平高，常超过170umol/L，并持续半个月以上；③病情来势凶猛，进展快，黄疸深，合并症多，预后凶险；④治疗十分棘手，难见速效。
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1 病毒性肝炎高胆红素血症难治的原因
病毒性肝炎高胆红素血症之所以难治，一般认为有以下原因：①造成本症的病因复杂，既可能是病毒直接导致肝细胞死亡，也可能是细胞毒性淋巴细胞(CIL)介导的免疫效应，其中具有多量免疫因子如白三烯，白介Ⅰ，白介Ⅵ，肿瘤坏死因子等渗入[1]，导致细胞坏死(如病理组织上出现凋亡小体，嗜酸性小体和碎屑坏死)；②严重的微循环障碍。侯勇等对22例重度黄疸肝炎黄疸高峰期的肝穿组织进行超微结构观察，发现其具有肝窦和狄氏腔狭窄和阻塞；胆汁淤积表现为早期胆色素沉积在胞浆内，毛细胆管扩张充满胆汁，晚期管壁微绒毛消失，腔内形成致密胆栓[2]。稍早的研究还表明，病人常出现红细胞电泳时间延长，血浆比粘度增高和血球压积降低，表明微循环处于粘聚状态，因而血液携氧能力下降。此外，患者血中血浆血栓素B2(TXB2)和前列环素PGI2的代谢产物6酮(PGF1a)也常显著增加。TXB2为强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂，也是强烈的胆管收缩剂。PGF1a的同类物质可引起淤胆[3]。此外，在各种严重肝病和活动性肝硬化时可发生很高的内毒素血症又由于胆汁排泄障碍削弱了胆汁酸对内毒素的降解作用，可进一步加重肝损害，由此种种因素，因而当病毒性肝炎出现高胆红素血症时，采用常规治疗如护肝利胆，清热解毒等一般方法常难以取效，致使黄疸持迟不退或进行性加深，直至肝脏发生液化性或凝固性坏死而死亡。其死亡率与血总胆红素(TBIL)值成正比：TBIL>171,>342,>513,>640umol/L的病死率分别为23.3%，33.4%，52%及90%[4]。因而逆转黄疸的发展成为临床医师的重大课题。
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2 病毒性肝炎高胆红素血症的治疗方案
2.1 肾上腺皮质激素治疗
临床主要用于急性肝炎胆汁淤积型(单纯型)及自身免疫性肝炎，对降低胆红素有确切疗效，用于重型病毒性肝炎高黄疸副作用严重，其黄疸反跳率高，且可影响病毒复制，因而大多不主张选用。
2.2 莨菪类药
自1957～1985年全国以莨菪类药为主治疗重型肝炎病例达1078例，存活率在50%以上，主要用于重型肝炎并外周微循环障碍或肝活检存在微循环障碍者，常用量：山莨菪碱30～200mg溶入10%GS静滴，每日2次，用7～21天，病情改善，黄疸开始消退则逐步减少剂量，昏迷早期狂躁者用东莨菪碱0.6～0.9mg一次静脉注射；如安静后又躁动，可重复应用，同时采用综合治疗措施，补充维生素C，维生素K1，白蛋白，新鲜血或血浆，小剂量肝素(25～33mg/d)及中药，昏迷时去氨脱水、止血，纠正电解质紊乱，预防继发感染等治疗。全国中西医结合研究会微循环专业委员会重型肝炎协作组总结647例重症肝炎，存活340例，恶化死亡307例，存活率52.6%；对照组360例，存活120例，死亡25例，存活率28.3%，在治疗过程中，部分病人有口干腹胀，排尿困难等反应，经减量或停药后即能消失。
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2.3 胰高糖素——胰岛素(简称G-I)疗法
胰高糖素(Glucagon)作用于肝细胞膜腺苷酸环化酶，促进肝细胞CAMP增高，激活CAMP依赖性蛋白激酶，使肝细胞核内某些组蛋白解除对DNA合成的阻碍作用，促进DNA及蛋白质合成增多，从而有利于肝细胞的再生，胰岛素有促进线粒体产生ATP的作用，一定比例的胰高糖素与胰岛素的配合，可形成适宜的CAMP/CGMP的比值，对促进肝细胞再生有重要作用。常规用量：胰高糖素1mg+正规胰岛素(Insulin)8～10u加入5%GS500ml中，每日静滴一次，二周为一疗程。本方法据日本小村等报告对阻塞性黄疸患者胰高糖素有明显利胆作用，胆汁流量增加，黄疸消退明显，认为胰高糖素的作用使肝动脉及门脉或全肝血流量增加，并通过刺激K+Na+-ATP酶，从而增加胆汁排泄，对重症肝炎高胆红素血症有一定的利胆退黄作用。日本许多学者报告G-I疗法治疗暴发性肝炎的存活率多在30%～40%以上，国内报告小样本观察的疗效约30%～50%不等，据分析其疗效与病型、治疗开始时肝昏迷程度、治疗开始时肝功能状态、用药前血中G-I水平及用药后对G-I的敏感程度有关[5]。
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2.4 血浆置换疗法
血浆置换疗法(血流灌注，血液透析等人工肝装置)将病人血流引入血浆分离器，分离出血浆，用健康的血浆进行置换，或分离出血浆直接通过吸附装置，经吸附后输入体内，不仅可治疗肝性脑病，还可清除体内异常免疫球蛋白或循环免疫复合物。国内90年代开始采用此方法，晚近杨德辉等用此方法治疗难治性肝炎高胆红素血症21例(TBIL平均392.7±207umol/L)，除2例肝硬化及1例甲乙肝重叠感染无效外，SB下降近期有效率88.5%(下降50%以上)，远期有效率92.3%[6]。
2.5 护肝、活跃微循环之综合退黄方法
本方法在临床运用最多而广泛，一般用基础护肝药物如能量合剂加维生素C，K1，氯化钾等配伍，加上甘草酸制剂如强力宁或甘利欣注射液，活跃肝脏微循环药物如酚妥拉明，复方丹参注射液，小剂量肝素(3000～7000u/d)及普通利胆退黄药如茵桅黄；天冬钾镁注射液等治疗高胆红素血症相对低的患者(TBIL<342umol/L)，并早期运用具有较好疗效。配伍中酚妥拉明能降低肝脏血管床阻力，减轻肝微循环的痉挛状态，增加肝脏血流量[7]。小剂量肝素能改善血液流变学特性，因而可增加肝脏的血流量，提高肝脏摄氧能力，改善肝脏缺氧状态，有利于胆红素的排出。丹参除能改善肝脏微循环，疏通肝内毛细胆管淤积，降低肝纤维化程度外，还能提高超氧化物歧化酶的活性，清除细胞内氧自由基，从而保护肝细胞，增加肝细胞对胆红素的摄取，结合、排泄功能[8]。
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2.6 中医药治疗
中医药治疗黄疸具有悠久的历史及独特的疗效，中医所创立的清热利湿，疏肝利胆，发汗利小便，活血化瘀等疗法治疗各种普通类型黄疸具有很好的疗效，此亦为中西医临床医生所公认，但对病毒性肝炎难治性高黄疸疗效欠佳。近年来对此症治疗具有开拓性研究并独具疗效的方药当首推解放军302医院汪承柏教授所创立的以重用赤芍为主的“赤芍退黄汤”，该方针对本症微循环障碍，胆汁瘀积因子产生，TXB2升高，肝脏炎症，长期高胆红素血症等因素，结合中医辩证，认为其病理具有病程长，血瘀重，里热盛的三大特征，重用赤芍(60～120g/剂)配以粉葛30g，茜草20g，茅根15g(每日一剂煎60ml分2次服)[9]。汪承柏的研究证明肝内胆汁瘀积，中医辩证为血瘀血热兼实证者TXB2与PGE1a呈平行关系，二者相互作用可造成肝内胆汁郁积而致黄疸加深或迟迟不退，以赤芍为主的凉血活血法具有明显的降低TXB2，PGF1a的作用，从而产生较好的降黄效果。
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综观近年来中医药治疗高胆红素血症，大多采用汪承柏的经验，90%以上采用重用赤芍之组方，且多取得不同疗效。此外，治疗本症使用频率很高的中药还有：大黄、茵陈、桅子、黄芩、黄连、郁金、丹参、生地、茜草、葛根、虎杖、公英、白茅根等。此类中药多具清热、凉血、活血、利胆退黄之功效。汪氏所创造这一原则已成为治疗高胆红素血症的主流，其辩证加减之法，则取决于各自心得。
3 结语
总的来看，上述六类治疗方法对难治性黄疸尚不十分理想，还需临床医师花大力气进行探索，笔者体会有以下几点值得重视：①及早明确诊断，分清类型，及早治疗。凡病毒性肝炎出现胆红素呈进行增高趋势，并伴有凝血机制不同程度障碍，或小量腹水，应及早制定综合的治疗方案，无需等待其TBIL突破171umol/L才予以处理，本院近年来抢救成功的病例即具如上特点。②中西医结合，辩证与辨病综合治疗，对本类难症，在采用西医正规的护肝，抗病毒、活跃微循环，输血、输蛋白、控制继发感染等强大基础治疗的同时，以中医辩证用药，采用清热利湿，凉血活血，疏肝利胆等治疗，对加速黄疸消退，肝功能恢复正常亦起着重要作用。③吸取新知，不断创新对此病的治疗起重要作用，如在综合治疗的基础上采取血浆置换技术等，相信可较大的提高抢救成功率。
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参考文献
1 华锡慧，白绿江，黄雅娟，等。各型肝炎及肝硬化患者血清肿瘤坏死因子浓度的检测报告。临床肝胆病杂志 1994；10(3)：139
2 侯勇，贺江平，朱纯吾等。重度黄疸肝炎的超微结构观察。临床肝胆病杂志 1993；9(3)：148
3 汪承柏，贺江平，许建华，等。重度黄疸肝炎血浆血栓素B2及6酮前列腺素和病情病理关系的临床及实验研究。临床肝胆病杂志 1991；7(2)：93
4 汪承柏。中医中药治疗重度黄疸肝炎的研究思路。中西医结合肝病杂志 1998；8(1)：1
5 叶维法主编。肝病治疗学。第二版，天津：天津科技出版社 1993；285～309
6 杨金龙，郑水根，等。血浆置换治疗难治性病毒性肝炎高胆红素血症。中华消化杂志 1997；17(3)：186
7 杨德辉。酚妥拉明的临床应用。中华预防医学杂志 1996；30(10)：71
8 李菁。丹参对实验性肝细胞损伤的预防作用。中西医结合杂志 1996；6(3)：30
9 汪承柏主编。中西医结合诊治重度黄疸肝炎。第1版，北京：中国中医药出版社 1994：4
(1998-12-03 收稿), 百拇医药
单位：湖北三峡学院医学院附属医院消化科(宜昌 443001)
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中西医结合治疗病毒性肝炎 高胆红素血症的思路与方法
病毒性肝炎在发生发展过程中出现的高胆红素血症是一个十分棘手的治疗难题，从某种意义上说，病毒性肝炎出现高胆红素血症时，是否能及时控制与逆转，决定着病情预后的凶险程度。因而，对此问题临床医生做了很多尝试与探索，笔者复习有关文献，结合个人经验，试就此问题作一探讨。
病毒性肝炎之难治性黄疸，具有如下特点：①原发病较重，如急性、亚急性重症肝坏死；慢性肝炎重度、重型(包括乙型、丙型及各型重叠感染)活动性肝硬化等；②血清胆红素水平高，常超过170umol/L，并持续半个月以上；③病情来势凶猛，进展快，黄疸深，合并症多，预后凶险；④治疗十分棘手，难见速效。
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1 病毒性肝炎高胆红素血症难治的原因
病毒性肝炎高胆红素血症之所以难治，一般认为有以下原因：①造成本症的病因复杂，既可能是病毒直接导致肝细胞死亡，也可能是细胞毒性淋巴细胞(CIL)介导的免疫效应，其中具有多量免疫因子如白三烯，白介Ⅰ，白介Ⅵ，肿瘤坏死因子等渗入[1]，导致细胞坏死(如病理组织上出现凋亡小体，嗜酸性小体和碎屑坏死)；②严重的微循环障碍。侯勇等对22例重度黄疸肝炎黄疸高峰期的肝穿组织进行超微结构观察，发现其具有肝窦和狄氏腔狭窄和阻塞；胆汁淤积表现为早期胆色素沉积在胞浆内，毛细胆管扩张充满胆汁，晚期管壁微绒毛消失，腔内形成致密胆栓[2]。稍早的研究还表明，病人常出现红细胞电泳时间延长，血浆比粘度增高和血球压积降低，表明微循环处于粘聚状态，因而血液携氧能力下降。此外，患者血中血浆血栓素B2(TXB2)和前列环素PGI2的代谢产物6酮(PGF1a)也常显著增加。TXB2为强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂，也是强烈的胆管收缩剂。PGF1a的同类物质可引起淤胆[3]。此外，在各种严重肝病和活动性肝硬化时可发生很高的内毒素血症又由于胆汁排泄障碍削弱了胆汁酸对内毒素的降解作用，可进一步加重肝损害，由此种种因素，因而当病毒性肝炎出现高胆红素血症时，采用常规治疗如护肝利胆，清热解毒等一般方法常难以取效，致使黄疸持迟不退或进行性加深，直至肝脏发生液化性或凝固性坏死而死亡。其死亡率与血总胆红素(TBIL)值成正比：TBIL>171,>342,>513,>640umol/L的病死率分别为23.3%，33.4%，52%及90%[4]。因而逆转黄疸的发展成为临床医师的重大课题。
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2 病毒性肝炎高胆红素血症的治疗方案
2.1 肾上腺皮质激素治疗
临床主要用于急性肝炎胆汁淤积型(单纯型)及自身免疫性肝炎，对降低胆红素有确切疗效，用于重型病毒性肝炎高黄疸副作用严重，其黄疸反跳率高，且可影响病毒复制，因而大多不主张选用。
2.2 莨菪类药
自1957～1985年全国以莨菪类药为主治疗重型肝炎病例达1078例，存活率在50%以上，主要用于重型肝炎并外周微循环障碍或肝活检存在微循环障碍者，常用量：山莨菪碱30～200mg溶入10%GS静滴，每日2次，用7～21天，病情改善，黄疸开始消退则逐步减少剂量，昏迷早期狂躁者用东莨菪碱0.6～0.9mg一次静脉注射；如安静后又躁动，可重复应用，同时采用综合治疗措施，补充维生素C，维生素K1，白蛋白，新鲜血或血浆，小剂量肝素(25～33mg/d)及中药，昏迷时去氨脱水、止血，纠正电解质紊乱，预防继发感染等治疗。全国中西医结合研究会微循环专业委员会重型肝炎协作组总结647例重症肝炎，存活340例，恶化死亡307例，存活率52.6%；对照组360例，存活120例，死亡25例，存活率28.3%，在治疗过程中，部分病人有口干腹胀，排尿困难等反应，经减量或停药后即能消失。
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2.3 胰高糖素——胰岛素(简称G-I)疗法
胰高糖素(Glucagon)作用于肝细胞膜腺苷酸环化酶，促进肝细胞CAMP增高，激活CAMP依赖性蛋白激酶，使肝细胞核内某些组蛋白解除对DNA合成的阻碍作用，促进DNA及蛋白质合成增多，从而有利于肝细胞的再生，胰岛素有促进线粒体产生ATP的作用，一定比例的胰高糖素与胰岛素的配合，可形成适宜的CAMP/CGMP的比值，对促进肝细胞再生有重要作用。常规用量：胰高糖素1mg+正规胰岛素(Insulin)8～10u加入5%GS500ml中，每日静滴一次，二周为一疗程。本方法据日本小村等报告对阻塞性黄疸患者胰高糖素有明显利胆作用，胆汁流量增加，黄疸消退明显，认为胰高糖素的作用使肝动脉及门脉或全肝血流量增加，并通过刺激K+Na+-ATP酶，从而增加胆汁排泄，对重症肝炎高胆红素血症有一定的利胆退黄作用。日本许多学者报告G-I疗法治疗暴发性肝炎的存活率多在30%～40%以上，国内报告小样本观察的疗效约30%～50%不等，据分析其疗效与病型、治疗开始时肝昏迷程度、治疗开始时肝功能状态、用药前血中G-I水平及用药后对G-I的敏感程度有关[5]。
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2.4 血浆置换疗法
血浆置换疗法(血流灌注，血液透析等人工肝装置)将病人血流引入血浆分离器，分离出血浆，用健康的血浆进行置换，或分离出血浆直接通过吸附装置，经吸附后输入体内，不仅可治疗肝性脑病，还可清除体内异常免疫球蛋白或循环免疫复合物。国内90年代开始采用此方法，晚近杨德辉等用此方法治疗难治性肝炎高胆红素血症21例(TBIL平均392.7±207umol/L)，除2例肝硬化及1例甲乙肝重叠感染无效外，SB下降近期有效率88.5%(下降50%以上)，远期有效率92.3%[6]。
2.5 护肝、活跃微循环之综合退黄方法
本方法在临床运用最多而广泛，一般用基础护肝药物如能量合剂加维生素C，K1，氯化钾等配伍，加上甘草酸制剂如强力宁或甘利欣注射液，活跃肝脏微循环药物如酚妥拉明，复方丹参注射液，小剂量肝素(3000～7000u/d)及普通利胆退黄药如茵桅黄；天冬钾镁注射液等治疗高胆红素血症相对低的患者(TBIL<342umol/L)，并早期运用具有较好疗效。配伍中酚妥拉明能降低肝脏血管床阻力，减轻肝微循环的痉挛状态，增加肝脏血流量[7]。小剂量肝素能改善血液流变学特性，因而可增加肝脏的血流量，提高肝脏摄氧能力，改善肝脏缺氧状态，有利于胆红素的排出。丹参除能改善肝脏微循环，疏通肝内毛细胆管淤积，降低肝纤维化程度外，还能提高超氧化物歧化酶的活性，清除细胞内氧自由基，从而保护肝细胞，增加肝细胞对胆红素的摄取，结合、排泄功能[8]。
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2.6 中医药治疗
中医药治疗黄疸具有悠久的历史及独特的疗效，中医所创立的清热利湿，疏肝利胆，发汗利小便，活血化瘀等疗法治疗各种普通类型黄疸具有很好的疗效，此亦为中西医临床医生所公认，但对病毒性肝炎难治性高黄疸疗效欠佳。近年来对此症治疗具有开拓性研究并独具疗效的方药当首推解放军302医院汪承柏教授所创立的以重用赤芍为主的“赤芍退黄汤”，该方针对本症微循环障碍，胆汁瘀积因子产生，TXB2升高，肝脏炎症，长期高胆红素血症等因素，结合中医辩证，认为其病理具有病程长，血瘀重，里热盛的三大特征，重用赤芍(60～120g/剂)配以粉葛30g，茜草20g，茅根15g(每日一剂煎60ml分2次服)[9]。汪承柏的研究证明肝内胆汁瘀积，中医辩证为血瘀血热兼实证者TXB2与PGE1a呈平行关系，二者相互作用可造成肝内胆汁郁积而致黄疸加深或迟迟不退，以赤芍为主的凉血活血法具有明显的降低TXB2，PGF1a的作用，从而产生较好的降黄效果。
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综观近年来中医药治疗高胆红素血症，大多采用汪承柏的经验，90%以上采用重用赤芍之组方，且多取得不同疗效。此外，治疗本症使用频率很高的中药还有：大黄、茵陈、桅子、黄芩、黄连、郁金、丹参、生地、茜草、葛根、虎杖、公英、白茅根等。此类中药多具清热、凉血、活血、利胆退黄之功效。汪氏所创造这一原则已成为治疗高胆红素血症的主流，其辩证加减之法，则取决于各自心得。
3 结语
总的来看，上述六类治疗方法对难治性黄疸尚不十分理想，还需临床医师花大力气进行探索，笔者体会有以下几点值得重视：①及早明确诊断，分清类型，及早治疗。凡病毒性肝炎出现胆红素呈进行增高趋势，并伴有凝血机制不同程度障碍，或小量腹水，应及早制定综合的治疗方案，无需等待其TBIL突破171umol/L才予以处理，本院近年来抢救成功的病例即具如上特点。②中西医结合，辩证与辨病综合治疗，对本类难症，在采用西医正规的护肝，抗病毒、活跃微循环，输血、输蛋白、控制继发感染等强大基础治疗的同时，以中医辩证用药，采用清热利湿，凉血活血，疏肝利胆等治疗，对加速黄疸消退，肝功能恢复正常亦起着重要作用。③吸取新知，不断创新对此病的治疗起重要作用，如在综合治疗的基础上采取血浆置换技术等，相信可较大的提高抢救成功率。
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参考文献
1 华锡慧，白绿江，黄雅娟，等。各型肝炎及肝硬化患者血清肿瘤坏死因子浓度的检测报告。临床肝胆病杂志 1994；10(3)：139
2 侯勇，贺江平，朱纯吾等。重度黄疸肝炎的超微结构观察。临床肝胆病杂志 1993；9(3)：148
3 汪承柏，贺江平，许建华，等。重度黄疸肝炎血浆血栓素B2及6酮前列腺素和病情病理关系的临床及实验研究。临床肝胆病杂志 1991；7(2)：93
4 汪承柏。中医中药治疗重度黄疸肝炎的研究思路。中西医结合肝病杂志 1998；8(1)：1
5 叶维法主编。肝病治疗学。第二版，天津：天津科技出版社 1993；285～309
6 杨金龙，郑水根，等。血浆置换治疗难治性病毒性肝炎高胆红素血症。中华消化杂志 1997；17(3)：186
7 杨德辉。酚妥拉明的临床应用。中华预防医学杂志 1996；30(10)：71
8 李菁。丹参对实验性肝细胞损伤的预防作用。中西医结合杂志 1996；6(3)：30
9 汪承柏主编。中西医结合诊治重度黄疸肝炎。第1版，北京：中国中医药出版社 1994：4
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