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编号:10212264
脑复苏的研究进展
http://www.100md.com 《右江民族医学院学报》 1999年第1期
     作者:李跃文

    单位:广西防城港市防城区第一人民医院(防城港 538021)

    关键词:

    右江民族医学院学报/9901130 60年代心肺复苏取得重大进展后,脑复苏就成为最受关注的问题。心脏骤停导致的脑缺血再灌注损害是心肺复苏后患者完全康复的重大障碍。80年代以来,国内外学者针对引起脑缺血再灌注损害的各种可能病理生理—生化途径和机理进行了大量的研究。然而,有关心脏骤停后脑缺血再灌注损害的病理生理机理众说纷纭,仍无定论。当今研究的焦点集中在细胞分子水平的基本病理机理的研究,将部分脑缺血的有效疗法或动物实验中的可能有效方法移植于脑复苏的再评价[1]。有关阻止或对抗再灌注损害疗法是脑复苏研究最活跃的领域,现就近年来这些方面的研究进展作一综述。

    1 低温脑复苏机理的探讨
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    低温可降低氧消耗,有利于灌流不良脑组织达到氧供需平衡,并有稳定生物膜,抑制磷酯酶活化,抑制氧自由基和脂质过氧化反应,减轻脑水肿和抑制多种内源性毒性介质释放等作用

    [2]。在低温脑复苏的研究中发现,中度低温(脑温28℃)效果确切,但由于在应用中难于管理和引发的并发症而受到限制。近年来采用34℃亚低温(浅低温)头部重点降温应用于脑复苏取得了一些满意的结果,并对低温脑复苏的机理进行了深入的研究。

    1.1 低温可减轻脂质过氧化,保护脑缺血再灌注后脑细胞的结构与功能 脑缺血再灌注损伤时,在氧自由基生成过程中可产生丙二醛(MDA)等有毒醛基产物,攻击脑细胞内结构,导致其结构破坏,功能丧失。郭曲练等[3]在动物实验研究中发现,缺血对照组MDA含量显著增高,而超氧歧化酶(SOD)活性明显降低;亚低温组脑组织MDA含量明显低于缺血组,SOD不仅较对照组升高,而且与正常对照组差异无显著性,证实脑缺血再灌注后全脑亚低温可有效抑制脑组织过氧化反应,保护脑组织自身抗氧化能力,这可能是亚低温脑复苏作用中的一个重要机理。周彬等[4]在动物实验中发现,低温组脑脊液中SOD水平较常温对照组高,而脂质过氧化物(LPO)则较常温对照组低,但血清SOD和LPO水平较常温对照组无统计学差异,说明头部亚低温能减少中枢神经系统内自由基(OFR)生成,从而减轻心脏骤停后脑缺血缺氧性脑损害,而心脏骤停所致的组织缺血是全身性的,其他各重要器官同样受到OFR所介导的脂质过氧化反应而致组织细胞的损害,所以局部亚低温对血清中的SOD及LPO水平影响不明显。
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    1.2 头部低温对脑缺血再灌注后神经肽分泌的影响[5] 脑创伤程度与脑组织中神经肽下降的程度呈正相关。实验表明,再灌注后下丘脑组织中神经肽明显下降,实施低温后能有效地减轻神经肽下降。其机理可能是通过改善能量代谢,恢复低水平能量供需平衡,加速对神经肽重新摄取,促进膜上ATP酶活力的恢复,维护细胞内离子平衡,进而减少其释放;以及通过改善膜功能和其优良的膜稳定作用来减轻膜漏现象等,是脑复苏的效应机理之一。

    1.3 浅低温脑复苏对脑组织一氧化氮的影响 一氧化氮(NO)是NO合成酶(NOS)作用于左旋精氨酸(LA)合成的内源性物质。NO参与机体许多生理和病理过程,具介导脑缺血损伤和兴奋性氨基酸的神经细胞毒性作用。魏间琦等[6]研究表明,全脑缺血再灌注后NO大量升高,头部重点低温抑制NO产生有利于脑复苏。程智刚等[7]在动物实验中发现,心脏停跳复苏10min,采用重点体表浅低温,脑温维持在34℃左右,可减轻脑组织损伤,促进神经功能的恢复,说明浅低温具有复苏效应,但浅低温降低脑氧耗和脑代谢不是其有脑复苏的唯一机理。实验结果显示浅低温能抑制脑缺血再灌注引起的LA-NO通路的激活,并且这种变化与组织形态学损害的减轻和神经机能的恢复相一致,提示浅低温的这种作用可能是其具有脑复苏作用的机理之一。低温延长脑缺血后神经末梢去极化的时间,减少兴奋性氨基酸的释放,减少细胞内的钙离子浓度,阻断缺血诱导蛋白的激酶C的激活,减少Ca+2-Ca+2调素激活的NOS活性。
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    1.4 浅低温能增加再灌注脑组织诱导型热休克蛋白70表达,可能是脑复苏机理之一[8] 在动物实验研究中,浅低温能明显增强再灌注期脑皮质诱导型热休克蛋白(HSP70)表达,同时减轻脑组织病理损伤,提示HSP70能增强脑组织抗再灌注损伤,表明HSP70表达增强可能是低温脑复苏作用机理。HSP70可能通过减轻缺血再灌注损伤引起的膜蛋白变性,促进Na+-K+-ATP酶活性恢复,清除变性蛋白,保护蛋白正常功能。

    1.5 全脑浅低温对脑组织前列环素和血栓素A2含量的影响[9] 在正常生理状态下,脑内前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)的水平处于相对平衡状态。全脑缺血再灌注后,由于一系列的代谢紊乱,使PGI2水平相对下降,而具有血小板聚集和缩血管作用极强的TXA2则占优势,TXA2/PGI2失去平衡,导致脑缺血再灌注后低灌流,血小板微血栓的形成及脑微循环损害。实验研究表明,浅低温能抑制全脑缺血再灌注后花生四烯酸环氧酶途径代谢,调整脑内PGI2和TXA2的平衡,有利于脑复苏。其机理可能是抑制了环氧酶和脱氧酶的活性,从而抑制了前列腺素物质的产生,抑制氧自由基产生和脂质过氧化反应,减慢了花生四烯酸(AA)代谢的反应速度,减轻细胞内酸中毒,抑制脑内兴奋性氨基酸的合成与释放,减少了因脑缺血再灌注后N—甲基—天门冬氨酸受体激活所致的大量钙离子的内流,而TXA2的合成与释放等均与钙离子的移动调节有关。
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    1.6 心脏骤停后,选择性脑低温能增加脑血流和预防脑水肿[10] 实验研究显示,在心脏骤停自主循环恢复后1h和2h,脑低温组完全预防了皮质的低灌注,而正常温组和高温组的皮质脑血流明显低于心脏骤停前。在窒息心脏骤停自主循环恢复3h,鼠脑水含量在组间差异无显著性,渗透指数在脑低温组之间差异有显著性,说明在自主循环恢复后3h,血脑屏障的毛细血管内皮细胞在缺血缺氧的影响下可能已经发生了结构和功能的变化,而星型胶质细胞、神经细胞、细胞间质还没有足够时间来形成水肿。其机理是:在缺血以后,脑低温可能降低内皮细胞对缺血的病理反应和白细胞对活化的反应,保护脑组织免受自由基的损害,从而发挥对血脑屏障的保护作用,减轻脑水肿。

    1.7 头部重点低温对缺血后再灌注损伤具有明显的抑制作用[11] 研究表明,遭受缺血损伤的神经元常温灌注30min即可使神经元明显减少,坏死神经元显著增多,随着再灌注时间的延长,神经元坏死数显著增多。这一情况强烈提示,防止和克服再灌注所导致的继缺血后“第二次打击”是脑复苏成功的关键。研究结果支持头部重点低温能有效地遏制再灌注所致的“第二次打击”,低温的时间应根据中枢神经功能的情况而斟情延长,头部重点低温宜及早施行,及时降低脑温以阻止病变的发展。
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    2 高压氧治疗

    高压氧疗法是脑复苏的一项重要措施,越早应用效果越好。其机理为[12]:①增加血氧含量,提高血氧分压,增加血氧弥散力,改善脑组织供氧,在0.25~0.3kPa压力下吸纯氧,血浆物理溶解的氧比常压下呼吸空气提高18~21倍,而脑组织氧分压提高7~15倍,氧弥散半经从常压下的30μm增至100μm,因此可迅速纠正脑缺氧,保护脑细胞功能活动;②控制脑水肿,从而降低颅内压,虽然脑血流量下降,但脑组织氧分压反而上升,增加脑氧利用,从而打断脑缺氧—脑水肿之间的恶性循环;③促进苏醒,高压氧下颈动脉血流量降低,而椎动脉血流量反而增加,网状系统和脑干的氧分压相对增高,刺激网状上行激活系统加快昏迷患者苏醒;④改善无氧代谢,纠正酸中毒,有效防止心肌缺氧,改善心功能,防止肺水肿及肝肾功能不全的发生。

    3 一些有利于脑复苏药物的研究

    3.1 甘草酸 能量代谢障碍是脑缺血再灌注损伤的重要环节,改善和维持能量代谢是治疗脑缺血再灌注损伤的重要途径。蔡宏伟等[13]的实验结果显示,缺血再灌注后脑细胞线粒体Na+-K+-ATP酶,Mg+2ATP酶及脑组织LDH活性明显降低,脑组织水含量增加,神经功能受损。甘草酸治疗后,再灌注线粒体Na+-K+Mg+2ATP酶、LDH活性明显增高,脑水肿含量减少,神经功能得到改善。因此,改善线粒体ATP酶和代谢酶活性,保障能量代谢的顺利进行,是甘草酸治疗脑再灌注损伤的作用机理。
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    3.2 川芎嗪 实验结果显示[14],川芎嗪在不影响冠脉灌流及体循环情况下,可使脑血流明显增加。其可能的机理是:①阻止血管平滑肌内Ca+2堆积,防止血管痉挛;②抑制再灌流时TXA2的释放,促进PGI2的合成;③川芎嗪具有自由基清除作用,防止自由基产生的细胞损伤;④抑制血小板的聚集和释放,改善血液循环;⑤减轻毛细血管的通透性。另外有实验证实[15],川芎嗪在心肺脑复苏过程中使心输出量和颈总动脉血流量增加,对心脑功能的恢复可能有积极的意义,虽使血管扩张,但对生命器官的灌流并不减少。

    3.3 纳洛酮 纳洛酮是阿片受体拮抗剂,内源性阿片样物质不仅与疼痛有关,而且在神经、心血管及内分泌的内环境失调和发病中也起主要作用[16]。在进行心肺脑复苏时应用该药对阿片样物质具有拮抗作用,能启动神经机械刺激恢复呼吸,提高血氧饱和度。内源性吗啡样物质能减少脑血流,在缺氧情况下,纳洛酮可提高脑灌注,逆转内源性吗啡样物质的继发性损害,有利于脑复苏,据报道,在临床中大剂量应用于心肺脑复苏取得明显疗效[17]
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    3.4 尼莫地平 实验表明[18],脑缺血后头部重点降温合并静脉用尼莫地平治疗在15min脑缺血模型中显示具有改善脑缺血后血液粘度,增加低灌流期脑血流量,促进神经功能恢复,提高动物存活率等作用。合并应用尼莫地平可选择性地阻断血管内皮及平滑肌细胞中的钙通道,可以拮抗缺血后灌注时产生的脑血管收缩和内皮肿胀。实验中头部降温组动物血液流变学的不利影响不严重,使用尼莫地平(和低分子右旋糖酐)可能能纠正低温以及因脑缺血造成的严重脑损伤本身对血液流变学的不利影响。并有研究表明[19],脑缺血后给予尼莫地平、别嘌呤醇治疗,可在一定程度改善缺血再灌注损伤期间的酸碱失衡及糖代谢异常,且两种药物较单一药物治疗显著。

    3.5 阿魏酸钠 阿魏酸钠(Sodium ferulate SF)具有抑制AA代谢及调整TXA2与PGI2平衡,抗氧化等方面的作用,临床用于心脑缺血性疾病疗效显著。实验显示[20],心脏骤停复苏后早期应用SF治疗,血栓素B2(TXB2),MDA含量及TXB2/6-酮-前列腺素F1a比值明显下降,表明SF可抑制动物脑组织缺血再灌注后AA代谢及脂质过氧化反应,调节脑微循环,从而改善脑的灌注,减轻缺血再灌注后脑损害。
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    4 血糖水平在窒息心脏骤停后对脑功能的影响以及胰岛素的应用[21]

    有关的实验证实,高血糖是一种复苏的反应而不是一种直接的作用,因为在心肺复苏期间和心肺复苏以后,往往有一个自主性的中等度的高血糖反应。王远帆在动物实验中研究了在心肺复苏后补充葡萄糖和胰岛素对于脑功能的作用,结果提示复苏时同时给予葡萄糖和胰岛素产生了最好的脑功能。功能的改善可能是由于同时提供了葡萄糖和胰岛素这两种自然存在的酶作用物而产生了协同作用,在心脏骤停后补充胰岛素能使脑的代谢和脑血流趋向正常化,而平衡供给葡萄糖可能提供了这种脑损害中所必需的基质,胰岛素也可能作用于脑内胰岛素受体而发挥了有益的作用。研究表示,在心脏骤停以后,同时给予葡萄糖和胰岛素达到中等度的高血糖,有利于脑功能改善。

    5 心肺转流(CPB)在脑复苏的应用

    黄培志等[22]的动物实验表明,当心脏停搏30min后,常规复苏法依靠闭胸心脏按压和静脉注射肾上腺素只能产生较低的平均动脉压,并不能使静脉压下降,因而无法维持足够的心肌及脑灌流,要使自主循环获得恢复的可能性极小,也缺乏脑复苏的基本条件,常规法复苏时用人工呼吸机难以使PaCO2获得改善,脑复苏也就十分困难。采用CPB方法复苏时,当血流达到100~120mg/kg.min-1,就能产生较高的平均动脉压,而不升高静脉压,从而恢复自主循环,使心肌和脑得到及时足够的灌流,同时由于氧合器的作用,使PaCO2下降,PaO2明显升高,以利于迅速改善心肌和脑缺氧,酸中毒得纠正,从而获得脑复苏。CPB方法复苏,能在自主循环恢复后10min内出现瞳孔缩小并逐渐恢复到停搏前正常大小并出现对光反应,这是脑功能开始恢复的一种象征,可能与CPB时的血液稀释、扩容和轻度低温度等综合作用有关。研究表明[23],无论从血流动力学角度和复苏效果上看,CPB复苏方法优于开胸心脏复苏和闭胸心脏复苏,是复苏的有利手段。
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    综上所述,心脏骤停后,头部降温进行脑复苏具有多种效应机理,目前还不完全明了,仍需进一步探索。高压氧疗法具有方法简单、安全可靠,疗效明显的优点,值得推广应用。一些应用于脑复苏的药物其作用机理仍需深入探讨,疗效仍需进一步观察和临床验证。CPB在脑复苏方面则展示了很好的应用前景,如能在技术上继续加以改进,极具推广价值。

    参考文献

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    (1998-09-14收稿)

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