淀粉样变性的诊断与治疗
作者：程范军
单位：郧阳医学院东风临床学院
关键词：淀粉样变性；诊断与治疗
临床血液学杂志990120 淀粉样变性(Amyloidosis)是一组蛋白质以异常的纤维结构 沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变引起相应临床表现的异质性疾病。因此类纤 维接触碘与硫酸时出现与淀粉相似的反应，故命名为“淀粉样变性”并沿用至今。淀粉样变 性可以是遗传性的，也可以是获得性的；沉积可以是局部的，也可以是全身性的；病程可呈 良性经过，亦可呈恶性经过。
1 淀粉样物质的构成及发病机理
淀粉样物质肉眼为粉红或灰白色石腊样，普通光镜下呈纤细、不分枝、僵直的纤维， 不同类型的淀粉样物质蛋白纤维的生化成分、肽亚单位及其来源各不相同，但均具有一个几 乎相同的核心结构-β平面(β-sheet)。淀粉样物质主要由三种成分构成：①淀粉样蛋白 纤维：淀粉样蛋白纤维为其相应前体蛋白部分水解断裂的片段，不同类型的淀粉样变性有各 自不同的前体蛋白，已知数10种前体蛋白与淀粉样变性有关，是淀粉样变性生化分类的基础 ，前体蛋白结构是淀粉样变性发生的重要因素。②氨基葡萄糖(glycosam-inoglycan GAG): GAG以非共价键方式与淀粉样蛋白纤维结合，有促进蛋白纤维形成的作用。③P物质：源于血 清淀粉样P物质(serum amyloid Pcomponent SAP)是一种高度稳定的、耐蛋白酶的糖蛋白， 以钙依赖的方式与淀粉样物质结合，有助于体内淀粉样物质的稳定。部分免疫细胞与细胞因 子参与获得性淀粉变性的发生。已经证实，可持续产生λ或κ轻链的浆细胞单克隆亚群参考 与轻链型淀粉样变性的发病；巨噬细胞以一种不正常的方式裂解某类免疫球蛋白，促使轻链 性淀粉样变性的发生；白细胞介素-Ⅰ(IL-1)促使肝脏SAA(血清淀粉样A蛋白serum amyloi d apolipoprotein SAA)的合成，参与反应性淀粉样变性的发生；淀粉样变性促进因子(amyl oid enhancing factor AEF)参与前体蛋白的水解断裂及其片段的沉积，在一定程度上决定 患者淀粉样变性的敏感性。迄今为止，淀粉样蛋白纤维的致病机理尚不完全清楚，研究表明 淀粉样蛋白纤维可以三种方式损伤组织器官：①以物理存在的方式导致正常组织结 构的破坏。②通过细胞毒作用破坏组织器官的结构与功能。③诱导细胞凋亡。
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2 淀粉样变性的临床表现
淀粉样变性的临床表现呈多样化，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异。全 身性淀粉样变性患者常见非特异性症状为：疲乏软弱(54%)，体重减轻(45%)，浮肿(41%)， 消化不良(33%)，全身各组织器官均可罹患淀粉样变性并可出现相应表现。①肾脏：肾脏损 害常为不可逆性，可表现为不同程度的蛋白尿、血尿，直至尿毒症。②肝脏：受累十分常见 ，常表现为肝脏肿大，肝功异常，淤胆少见。③心脏：淀粉样变以心脏受累为主，表现为限 制性心肌病、充血性心力衰竭和心律失常。④胃肠道：表现由淀粉样物质的直接沉积或相应 植物神经受累所致，可表现为功能障碍、溃疡、出血、腹泻或梗阻，巨舌有特征性但少 见。⑤神经系统：以外周神经(如腕管综合征)与植物神经功能障碍为主要表现。⑥皮肤粘膜 ：皮肤粘膜常受累及，但多无临床表现，轻度高出皮面的腊样丘疹或斑块较具特征性。⑦呼 吸系统：临床常无症状，少数可表现为上呼吸道梗阻性病变及肺间质改变。
3 淀粉样变性的分类
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淀粉样变性的分类颇为复杂，按蛋白纤维前体的生化属性分类，可部分反应疾 病的本质，但可操作性差。综合疾病的获得方式、生化属性及临床特点的工作分类，具有较 大的应用价值。在工作分类中，获得性淀粉样变性占全部淀粉样变性90%以上。详见附表。
4 淀粉样变性的诊断
淀粉样变性临床表现多样，且多无特征性，有时为潜在疾病的部分表现，应提高警惕 ，怀疑此病时，应尽快予以检查。
4.1 组织学诊断 活体组织检查及特异性的组织染色是淀粉样变性诊断最重要的指标。组织切片刚果 红染色可见特征性的绿光双折射(偏光镜)或红绿双折射(交叉极化光镜)。目前广泛采用的组 织学检查是腹部皮下脂肪抽吸和直肠粘膜活检，皮肤与牙龈活检亦较常用，上述诊断阳性率 80%，重要受累器官(如心、肝、肾)的活检应慎用。淀粉样变性诊断确立后需行免疫组化检 查以明确淀粉样变性的生化类型。高锰酸钾清除刚果红染色的方法对AA型，AH型淀粉样变有 一定价值。
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附表 淀粉样变性的工作分类 获得性淀粉样变性
1.轻链性淀粉样变性
(AL型)
2.反应性淀粉样变性
(AA型)
3.老年性淀粉样变性
(AS型)
4.透析相关性淀粉样变性
(AH型)
5.局限性淀粉样变性
(AE型)
6.其它
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遗传性淀粉样变性
1.家族性多神经性淀粉样变性
(FAP型)
2.内脏性淀粉样变性
(Ostertag型)
3.遗传性脑出血与淀粉样变性
(Lcelandic型)
4.家族性地中海热
(Dutch型)
(FMF型)
5.其它
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为染色体隐性遗传，余遗传性淀粉样变性
均为常染色体呈性遗传
4.2 SAP闪烁图 是目前唯一可对淀粉样变性进行全身系统监测的方法。当体内存在一定数量的淀粉 样物质时，放射标记的SAP能迅速的、特异性的定位于淀粉样物质的沉积部位，可对淀粉样 变性进行定性和定量诊断，其中AA型敏感性为100%，AL型敏感性为90%。借助SAP闪烁图可以 了解不同类型淀粉样变性的不同分布方式：沉积量与器官功能之间的关系；淀粉样变性的自 然转归及疗效判断。对组织学不能肯定的淀粉样变性具有诊断价值。组织学检查与SAP闪烁 图是二项互补的技术，SAP可提供无创、宏观的诊断，组织学对淀粉样变性的确诊及生化类 型的确定更加敏感精确。
4.3 其它检查 心脏淀粉样变性难以通过组织学与SAP闪烁图确定，联用心电图与双向超声心动图 具有较高的敏感性，其心电图常表现为胸导联低电压与病理性Q波，双向超声心动图呈现 弥散性高折射性颗粒亮点。淀粉样变性的诊断成立后，应积极查找其原发病；15% AL型患者 原发病不能通过骨髓、血及尿的细胞学与免疫学检查而确诊，可采用DNA印迹或PCR技术检查 其免疫球蛋白基因重排。当怀疑为遗传性淀粉样变性时，应查找其基因缺失或基因突变，证 实后行家系调查。极少数患者只能通过病灶中蛋白氨基酸序列分析尚可明确诊断。
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5 淀粉样变性的治疗原则
迄今尚无特异性消退淀粉样物质沉积灶的方法，临床处理的重点是降低淀粉样前体蛋 白的供给，合理的治疗计划应包括以下4个方面：①控制原发病。②减少淀粉样蛋白纤维前 体的产生，如使用免疫抑制剂控制AA型淀粉样变性患者的急性期炎症反应，联合化疗抑制AL 型淀粉样变性抗体轻链的产生。原位肝移植减少遗传性淀粉样变性之蛋白纤维前体的生成， 终末期肾功衰患者尽早行肾移植，以利β2微球蛋白的清除。③促进淀粉样沉积灶的消退 ，目前尚无特效方法。④对症支持治疗：对症支持治疗可以推迟靶器官的功能衰竭，提高生 活质量，延长生存期；已经出现的器官功能衰竭如肾功衰、顽固性心衰行肾、心移植有一定 价值。有些淀粉样变性是可以预防的，如秋水仙碱预防FMF型淀粉样变性，早期肾移植预防H A型淀粉样变性。
6 常见淀粉样变性综合征的临床
6.1 全身性AL型淀粉样变性 AL型淀粉样变性的原发病中，80%为“良性”克隆性球蛋白血症，10%为多发性骨 髓瘤，其余10%为恶性淋巴瘤与巨球蛋白血症，全身性AL型淀粉样变性临床表现复杂多变， 除脑以外所有器官均可受累，心、肾、外周神经受累最为常见，眶周血管性紫癜所致“黑眼 征”、巨舌征具有特异性。本型是最常见也是预后最差的淀粉样变性，平均存活期12～15个 月。由骨髓瘤所致，或出现心衰、肾衰、黄疸，或SAP闪烁图示淀粉样物质负荷过重均提示 预后不良，存活期<6个月。AL型淀粉样变性的治疗侧重于抑制B细胞增殖，最佳方案为MP( 马法兰+强的松龙)，有效率50%，VAD(长春新硷+阿霉素+地塞米松)和大剂量马法兰+PBST(自 体外周血造血干细胞移植)有效率可达85%。新型蒽环类抗生素I-DOX可能更佳，干扰素仅对 骨髓瘤所致AL型淀粉样变性有效。
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6.2 全身性反应性淀粉样变性 任何可造成持续炎性反应 的病理刺激均可合并AA型淀粉样变性。合并AA型淀粉样变性的疾病有：①风湿性疾病：含风 湿性关节炎，幼年型关节炎，银屑病及银屑病关节炎，Reiter′s综合征，成人Still′s病 ，白塞病，克隆病。②慢性感染：含麻风病，结核病，支气管扩张，褥疮，慢性肾盂肾 炎，骨髓炎，Whipple′s病。③肿瘤性疾病：含霍奇金淋巴瘤，肾肿瘤，肺、肠道及泌尿 生殖道肿瘤，基底细胞癌，毛细胞白血病。
AA型淀粉样变性沉积量与临床表现的严重程度不存在线性关系，肾脏受累最为常见，30%的 患者有肝、脾、肾上腺肿大。心脏、肠道亦常受累，但一般无症状体征。AA型淀粉样变预后 亦不乐观，5年、15年后存活率分别为50%，25%，多死于肾功衰。治疗上强调控制潜在疾病 。细胞毒药物如苯丁酸氮芥、环磷酰胺的使用对预后有明显改善。
6.3 老年性全身性淀粉样变性 25%以上的老年人存在由 野生型TTR(Transthyretin)所致的无症状性全身性淀粉样变性，一般勿需治疗。
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6.4 透析相关性淀粉样变性 见于血液透析和腹膜透析的 肾功衰患者，淀粉样物质(β2微球蛋白)主要沉积于关节、关节周围组织和骨，导致关节 疼痛、腕管综合征、骨囊肿。肾移植是最重要的治疗，非甾体药物及肾上腺皮质激素可控制 大部分症状。
6.5 局限型淀粉样变性 局限性淀粉样变性多发生于皮肤 、呼吸道、生殖道，手术切除可治愈。
6.6 遗传性全身性淀粉样变性 遗传性全身性淀粉样变性 十分少见，但可以多种形式存在，由某些调控蛋白质生成的基因突变所致，多呈常染体显性 遗传，典型的疾病是家族性淀粉样变性并多发性神经病变(FAP)临床以进行性外周神经与植 物神经病变及不同程度的内脏淀粉样物质的沉积为特点。目前仍以对症支持治疗为主，1997 年以来4例按受肝移植，3例效果良好。
邮政编码：湖北郧阳，442008
(1998-10-23 收稿), 百拇医药
单位：郧阳医学院东风临床学院
关键词：淀粉样变性；诊断与治疗
临床血液学杂志990120 淀粉样变性(Amyloidosis)是一组蛋白质以异常的纤维结构 沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变引起相应临床表现的异质性疾病。因此类纤 维接触碘与硫酸时出现与淀粉相似的反应，故命名为“淀粉样变性”并沿用至今。淀粉样变 性可以是遗传性的，也可以是获得性的；沉积可以是局部的，也可以是全身性的；病程可呈 良性经过，亦可呈恶性经过。
1 淀粉样物质的构成及发病机理
淀粉样物质肉眼为粉红或灰白色石腊样，普通光镜下呈纤细、不分枝、僵直的纤维， 不同类型的淀粉样物质蛋白纤维的生化成分、肽亚单位及其来源各不相同，但均具有一个几 乎相同的核心结构-β平面(β-sheet)。淀粉样物质主要由三种成分构成：①淀粉样蛋白 纤维：淀粉样蛋白纤维为其相应前体蛋白部分水解断裂的片段，不同类型的淀粉样变性有各 自不同的前体蛋白，已知数10种前体蛋白与淀粉样变性有关，是淀粉样变性生化分类的基础 ，前体蛋白结构是淀粉样变性发生的重要因素。②氨基葡萄糖(glycosam-inoglycan GAG): GAG以非共价键方式与淀粉样蛋白纤维结合，有促进蛋白纤维形成的作用。③P物质：源于血 清淀粉样P物质(serum amyloid Pcomponent SAP)是一种高度稳定的、耐蛋白酶的糖蛋白， 以钙依赖的方式与淀粉样物质结合，有助于体内淀粉样物质的稳定。部分免疫细胞与细胞因 子参与获得性淀粉变性的发生。已经证实，可持续产生λ或κ轻链的浆细胞单克隆亚群参考 与轻链型淀粉样变性的发病；巨噬细胞以一种不正常的方式裂解某类免疫球蛋白，促使轻链 性淀粉样变性的发生；白细胞介素-Ⅰ(IL-1)促使肝脏SAA(血清淀粉样A蛋白serum amyloi d apolipoprotein SAA)的合成，参与反应性淀粉样变性的发生；淀粉样变性促进因子(amyl oid enhancing factor AEF)参与前体蛋白的水解断裂及其片段的沉积，在一定程度上决定 患者淀粉样变性的敏感性。迄今为止，淀粉样蛋白纤维的致病机理尚不完全清楚，研究表明 淀粉样蛋白纤维可以三种方式损伤组织器官：①以物理存在的方式导致正常组织结 构的破坏。②通过细胞毒作用破坏组织器官的结构与功能。③诱导细胞凋亡。
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2 淀粉样变性的临床表现
淀粉样变性的临床表现呈多样化，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异。全 身性淀粉样变性患者常见非特异性症状为：疲乏软弱(54%)，体重减轻(45%)，浮肿(41%)， 消化不良(33%)，全身各组织器官均可罹患淀粉样变性并可出现相应表现。①肾脏：肾脏损 害常为不可逆性，可表现为不同程度的蛋白尿、血尿，直至尿毒症。②肝脏：受累十分常见 ，常表现为肝脏肿大，肝功异常，淤胆少见。③心脏：淀粉样变以心脏受累为主，表现为限 制性心肌病、充血性心力衰竭和心律失常。④胃肠道：表现由淀粉样物质的直接沉积或相应 植物神经受累所致，可表现为功能障碍、溃疡、出血、腹泻或梗阻，巨舌有特征性但少 见。⑤神经系统：以外周神经(如腕管综合征)与植物神经功能障碍为主要表现。⑥皮肤粘膜 ：皮肤粘膜常受累及，但多无临床表现，轻度高出皮面的腊样丘疹或斑块较具特征性。⑦呼 吸系统：临床常无症状，少数可表现为上呼吸道梗阻性病变及肺间质改变。
3 淀粉样变性的分类
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淀粉样变性的分类颇为复杂，按蛋白纤维前体的生化属性分类，可部分反应疾 病的本质，但可操作性差。综合疾病的获得方式、生化属性及临床特点的工作分类，具有较 大的应用价值。在工作分类中，获得性淀粉样变性占全部淀粉样变性90%以上。详见附表。
4 淀粉样变性的诊断
淀粉样变性临床表现多样，且多无特征性，有时为潜在疾病的部分表现，应提高警惕 ，怀疑此病时，应尽快予以检查。
4.1 组织学诊断 活体组织检查及特异性的组织染色是淀粉样变性诊断最重要的指标。组织切片刚果 红染色可见特征性的绿光双折射(偏光镜)或红绿双折射(交叉极化光镜)。目前广泛采用的组 织学检查是腹部皮下脂肪抽吸和直肠粘膜活检，皮肤与牙龈活检亦较常用，上述诊断阳性率 80%，重要受累器官(如心、肝、肾)的活检应慎用。淀粉样变性诊断确立后需行免疫组化检 查以明确淀粉样变性的生化类型。高锰酸钾清除刚果红染色的方法对AA型，AH型淀粉样变有 一定价值。
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附表 淀粉样变性的工作分类 获得性淀粉样变性
1.轻链性淀粉样变性
(AL型)
2.反应性淀粉样变性
(AA型)
3.老年性淀粉样变性
(AS型)
4.透析相关性淀粉样变性
(AH型)
5.局限性淀粉样变性
(AE型)
6.其它
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遗传性淀粉样变性
1.家族性多神经性淀粉样变性
(FAP型)
2.内脏性淀粉样变性
(Ostertag型)
3.遗传性脑出血与淀粉样变性
(Lcelandic型)
4.家族性地中海热
(Dutch型)
(FMF型)
5.其它
, 百拇医药
为染色体隐性遗传，余遗传性淀粉样变性
均为常染色体呈性遗传
4.2 SAP闪烁图 是目前唯一可对淀粉样变性进行全身系统监测的方法。当体内存在一定数量的淀粉 样物质时，放射标记的SAP能迅速的、特异性的定位于淀粉样物质的沉积部位，可对淀粉样 变性进行定性和定量诊断，其中AA型敏感性为100%，AL型敏感性为90%。借助SAP闪烁图可以 了解不同类型淀粉样变性的不同分布方式：沉积量与器官功能之间的关系；淀粉样变性的自 然转归及疗效判断。对组织学不能肯定的淀粉样变性具有诊断价值。组织学检查与SAP闪烁 图是二项互补的技术，SAP可提供无创、宏观的诊断，组织学对淀粉样变性的确诊及生化类 型的确定更加敏感精确。
4.3 其它检查 心脏淀粉样变性难以通过组织学与SAP闪烁图确定，联用心电图与双向超声心动图 具有较高的敏感性，其心电图常表现为胸导联低电压与病理性Q波，双向超声心动图呈现 弥散性高折射性颗粒亮点。淀粉样变性的诊断成立后，应积极查找其原发病；15% AL型患者 原发病不能通过骨髓、血及尿的细胞学与免疫学检查而确诊，可采用DNA印迹或PCR技术检查 其免疫球蛋白基因重排。当怀疑为遗传性淀粉样变性时，应查找其基因缺失或基因突变，证 实后行家系调查。极少数患者只能通过病灶中蛋白氨基酸序列分析尚可明确诊断。
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5 淀粉样变性的治疗原则
迄今尚无特异性消退淀粉样物质沉积灶的方法，临床处理的重点是降低淀粉样前体蛋 白的供给，合理的治疗计划应包括以下4个方面：①控制原发病。②减少淀粉样蛋白纤维前 体的产生，如使用免疫抑制剂控制AA型淀粉样变性患者的急性期炎症反应，联合化疗抑制AL 型淀粉样变性抗体轻链的产生。原位肝移植减少遗传性淀粉样变性之蛋白纤维前体的生成， 终末期肾功衰患者尽早行肾移植，以利β2微球蛋白的清除。③促进淀粉样沉积灶的消退 ，目前尚无特效方法。④对症支持治疗：对症支持治疗可以推迟靶器官的功能衰竭，提高生 活质量，延长生存期；已经出现的器官功能衰竭如肾功衰、顽固性心衰行肾、心移植有一定 价值。有些淀粉样变性是可以预防的，如秋水仙碱预防FMF型淀粉样变性，早期肾移植预防H A型淀粉样变性。
6 常见淀粉样变性综合征的临床
6.1 全身性AL型淀粉样变性 AL型淀粉样变性的原发病中，80%为“良性”克隆性球蛋白血症，10%为多发性骨 髓瘤，其余10%为恶性淋巴瘤与巨球蛋白血症，全身性AL型淀粉样变性临床表现复杂多变， 除脑以外所有器官均可受累，心、肾、外周神经受累最为常见，眶周血管性紫癜所致“黑眼 征”、巨舌征具有特异性。本型是最常见也是预后最差的淀粉样变性，平均存活期12～15个 月。由骨髓瘤所致，或出现心衰、肾衰、黄疸，或SAP闪烁图示淀粉样物质负荷过重均提示 预后不良，存活期<6个月。AL型淀粉样变性的治疗侧重于抑制B细胞增殖，最佳方案为MP( 马法兰+强的松龙)，有效率50%，VAD(长春新硷+阿霉素+地塞米松)和大剂量马法兰+PBST(自 体外周血造血干细胞移植)有效率可达85%。新型蒽环类抗生素I-DOX可能更佳，干扰素仅对 骨髓瘤所致AL型淀粉样变性有效。
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6.2 全身性反应性淀粉样变性 任何可造成持续炎性反应 的病理刺激均可合并AA型淀粉样变性。合并AA型淀粉样变性的疾病有：①风湿性疾病：含风 湿性关节炎，幼年型关节炎，银屑病及银屑病关节炎，Reiter′s综合征，成人Still′s病 ，白塞病，克隆病。②慢性感染：含麻风病，结核病，支气管扩张，褥疮，慢性肾盂肾 炎，骨髓炎，Whipple′s病。③肿瘤性疾病：含霍奇金淋巴瘤，肾肿瘤，肺、肠道及泌尿 生殖道肿瘤，基底细胞癌，毛细胞白血病。
AA型淀粉样变性沉积量与临床表现的严重程度不存在线性关系，肾脏受累最为常见，30%的 患者有肝、脾、肾上腺肿大。心脏、肠道亦常受累，但一般无症状体征。AA型淀粉样变预后 亦不乐观，5年、15年后存活率分别为50%，25%，多死于肾功衰。治疗上强调控制潜在疾病 。细胞毒药物如苯丁酸氮芥、环磷酰胺的使用对预后有明显改善。
6.3 老年性全身性淀粉样变性 25%以上的老年人存在由 野生型TTR(Transthyretin)所致的无症状性全身性淀粉样变性，一般勿需治疗。
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6.4 透析相关性淀粉样变性 见于血液透析和腹膜透析的 肾功衰患者，淀粉样物质(β2微球蛋白)主要沉积于关节、关节周围组织和骨，导致关节 疼痛、腕管综合征、骨囊肿。肾移植是最重要的治疗，非甾体药物及肾上腺皮质激素可控制 大部分症状。
6.5 局限型淀粉样变性 局限性淀粉样变性多发生于皮肤 、呼吸道、生殖道，手术切除可治愈。
6.6 遗传性全身性淀粉样变性 遗传性全身性淀粉样变性 十分少见，但可以多种形式存在，由某些调控蛋白质生成的基因突变所致，多呈常染体显性 遗传，典型的疾病是家族性淀粉样变性并多发性神经病变(FAP)临床以进行性外周神经与植 物神经病变及不同程度的内脏淀粉样物质的沉积为特点。目前仍以对症支持治疗为主，1997 年以来4例按受肝移植，3例效果良好。
邮政编码：湖北郧阳，442008
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