氨甲基吡哩酮类化合物的合成及抗炎镇痛作用
作者：王绍杰1 张守芳
单位：沈阳药科大学化学制药教研室，沈阳 110015
关键词：氨甲基吡哩酮；抗炎镇痛；合成
中国药物化学杂志990104 摘 要 以具有抗炎镇痛活性的2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅰ，下称吡哩酮)为先导化合物，设计合成了13个未见文献报道的氨甲基吡咯哩嗪酮类化合物.发现了一种合成5-氨甲基吡哩酮类衍生物的方法.对其中8个化合物进行抗炎镇痛作用实验，发现大部分化合物具有一定的抗炎镇痛作用，其中化合物Z-53的镇痛作用较强.
Synthesis and Antiinflammatory-Analgesic Effects of
Aminomethyl-2H-1,2-Dihydro-1-Pyrrolizinone Derivatives
, http://www.100md.com
Wang Shaojie,Zhang Shoufang
(Department of Chemical Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract A synthetic method of 5-aminomethyl 2H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone was developed with a new procedure of the Mannich reaction,and thirteen of the derivative of the kind were designed and synthesized.The analgesic and antiinflammatory effects of some of the compounds synthesized were tested in mice.The results showed that most of the compounds had antiinflammatory and analgesic activities.
, 百拇医药
Key words aminomethyl pyrrolizinone;antiinflammatory and analgesic effects;synthesis
在研究民间用药菊三七的抗炎镇痛有效成分过程中，发现吡哩酮(Ⅰ)有明显的抗炎镇痛作用，随后又相继合成了一系列吡哩酮的衍生物，这些衍生物均有不同程度的抗炎镇痛活性.其中5-对氯苯甲酰基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅱ)和2-对甲苯胺基甲基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅲ)表现出显著的抗炎镇痛活性.在此基础上，为进一步研究该类化合的抗炎镇痛作用的构效关系，设计合成了(Ⅳ)和(Ⅴ)两类新的氨甲基吡咯哩嗪酮类衍生物共13个，对其中8个化合物进行了抗炎镇痛活性试验.合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis of the compounds
, http://www.100md.com
1 实验部分
1.1 化学实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.红外光谱用PE 983G型红外分光光度计测定(KBr压片法).核磁共振氢谱用Bruker AC-250型核磁共振仪测定(内标TMS).元素分析用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定.
1.1.1 2-二甲氨基甲基-5-(4-氯苯甲酰基)吡哩酮盐酸盐(Z-52)的合成
将2.0 g(7.7 mmol)5-对氯苯甲酰基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅱ)[1]，0.32 g(10.6 mmol)多聚甲醛和0.86 g(10.6 mmol)二甲胺盐酸盐加到80 mL无水苯中，加热搅拌10 min，加浓盐酸调pH为3～4，加热回流反应10 h，冷却，将沉淀滤出，用30 mL干燥的二氯甲烷、30 mL无水乙醇依次浸洗，干燥得产物1.2 g，乙醇重结晶，得无色片状结晶(Z-52)1.0 g,mp 182～183℃.将反应液浓缩，可回收原料0.5 g，收率：50%.
, 百拇医药
1.1.2 2-(4-甲基苯胺基)甲基-5-(4-氯苯甲酰基)吡哩酮盐酸盐(Z-54)的合成
将0.33 g(3.1 mmol)对甲苯胺加到40 mL 50%的乙醇中，搅拌使之溶解，然后加入化合物(Z-52)1 g(2.83 mmol)，25℃搅拌反应2 h，过滤，干燥得淡黄色粗品1.3 g.用丙酮-水(v∶v=5∶1)重结晶，得淡黄色柱状结晶(Z-54)0.9 g,mp 171～172℃，收率：84%.
化合物(Z-55)按类似方法合成.
1.1.3 5-苯胺基甲基吡哩酮(Z-56)的合成
将2.34 g(25 mmol)苯胺溶于15 mL无水乙醇中，然后加入3.6 mL 36%的甲醛水溶液，25℃搅拌反应5 h，加入3.0 g(25 mmol)吡哩酮，15 mL乙醇-盐酸，25℃搅拌反应5 h，过滤，固体用少量水稀释，用10%碳酸钠中和，过滤，干燥得淡黄色固体4.0 g.用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体(Z-56)3.5 g,mp 150～152℃，收率：63%.
, 百拇医药
其它10个化合物可仿照(Z-56)的方法进行合成.合成的所有目标化合物的理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of the compounds
Compd.
mp/℃
Yield
(%)
(Elemental analysis(%))/((Calcd.(Found))/(C H N))
IR(KBr)
/cm-1
, http://www.100md.com
1H-NMR δ
Z-52
182～183
50
57.80 5.14 7.93
(57.70 5.09 7.89)
3128，3011，2953，2922，2570～2464，1697，1628，1589，1525，1385，1346，855，756
2.84(s,6H,2CH3),3.49(m,1H,2-H),3.84(m,2H,CH2),4.39(q,1H,3-H),4.78(q,1H,3-H),7.12(s,1H,6-H),7.63(d,2H,7-H,Ph-H),7.83(d,2H,Ph-H),6.83(s,1H,Ph-H)
, http://www.100md.com
Z-53
128～130
45
74.97 6.72 11.66
(74.83 6.76 11.51)
3341，3121，3098，3032，2984,2916，2864，1671，1614，1520，802
2.24(s,3H,CH3),2.29(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),3.65(br,1H,NH),4.31(s,2H,CH2),6.42(d,1H,6-H),6.60(d,2H,Ph-H),6.67(d,1H,6-H),6.99(d,2H,Ph-H)
, http://www.100md.com
Z-54
171～172
84
69.75 5.05 7.39
(69.86 5.04 7.30)
2871，1690，1635，1587，1387,809,755
2.24(s,3H,CH3),3.49(m,1H,2-H),3.57(d,2H,CH2),4.21(q,1H,3-H),4.56(q,1H,3-H),6.59(d,2H,Ph-H),6.99(d,2H,Ph-H),7.10(d,1H,6-H),7.46(d,2H,Ph-H),7.62(d,1H,7-H),7.77(d,2H,Ph-H)
, http://www.100md.com
(Continued Tab.1) Compd.
mp/℃
Yield
(%)
(Elemental analysis(%))/((Calcd.(Found))/(C H N))
IR(KBr)/ cm-1
1H-NMR δ
Z-55
146～147
, http://www.100md.com
78
69.75 5.05 7.39
(69.76 4.96 7.21)
3368，3111，3045，2918，2851,1698，1630，1605，1536，1386，822，850,754，2.26(s,3H,CH3),3.52(m,1H,2-H),3.60(d,2H,CH2),4.22(q,1H,3-H),4.56(q,1H,3-H),6.50(d,2H,Ph-H),6.60(d,1H,Ph-H),7.11(m,2H,6-H,Ph-H),7.44(d,2H,Ph-H)，7.63(dd,1H,7-H),7.70(d,2H,Ph-H)
Z-56
150～152
, 百拇医药
63
74.31 6.24 12.38
(74.08 6.24 12.23)
3327，3104,3030，2931，1667,1610，1502，753
3.03(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.35(s,2H,CH2),6.46(d,1H,6-H),6.64(m,3H,7-H,Ph-H),7.17(m,2H,Ph-H)
Z-57
188～190
90
69.41 5.82 11.56
, 百拇医药
(69.49 5.86 11.40)
3342，3238，3024，2929，1643,1519，1225，808
2.96(t,2H,3-H),4.22(t,2H,2-H),4.27(s,2H,CH2),6.40(d,1H,6-H),6.54(m,5H,7-H,Ph-H),8.49(s,1H,OH)
Z-58
117～118
30
70.29 6.29 10.93
(70.33 6.33 10.73)
3332，3125，3020，2927，2929,2834，1684，1614，1524，1383，1276，835
, http://www.100md.com
3.00(t,2H,3-H),3.74(s,3H,CH3),4.22(t,2H,2-H),4.29(s,2H,CH2),6.43(d,1H,6-H),6.65(m,3H,7-H,Ph-H)
Z-59
170～171
40
71.09 10.36 6.71
(71.09 10.29 6.70)
3350，3123，3063，2930，2981,1677，1606，1524，1383，1276，835
1.38(t,3H,CH3),3.03(t,2H,3-H),3.94(q,2H,CH2CH3),4.24(t,2H,2-H),4.30(s,2H,CH2NH),6.44(d,1H,6-H),6.65(d,2H,Ph-H),6.70(d,1H,7-H),6.77(d,2H,Ph-H)
, 百拇医药
Z-60
144～145
92
64.50 5.03 10.74
(64.57 5.05 10.60)
3354，3099，3028，2922，1683,1596,1515，818，789
2.99(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),4.34(s,2H,CH2),6.43(d,1H,6-H),6.58(d,2H,Ph-H),6.66(d,1H,7-H),7.12(d,2H,Ph-H)
Z-61
138～140
, 百拇医药
20
55.10 4.29 9.18
(55.13 4.28 8.95)
3358，3102，2920，1683，1594,1512，816，563
3.01(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),4.35(s,2H,CH2),6.44(d,1H,6-H),6.54(d,2H,Ph-H),6.67(d,1H,7-H),7.29(d,2H,Ph-H)
Z-62
174～175
63
68.84 5.36 11.47
, 百拇医药
(68.77 5.36 11.44)
3338，3119，3034，2929，1674,1610，1510，1304，819
3.02(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.31(s,2H,CH2),6.44(d,1H,6-H),6.62(m,2H,Ph-H),6.69(d,1H,7-H),6.90(m,2H,Ph-H)
Z-63
178～179
63
68.33 4.34 10.05
(68.33 4.33 9.91)
, http://www.100md.com
3328，3117，3058，3010，2925,1673，1609，1506，1376，812，782
3.06(t,2H,3-H),4.25(t,2H,2-H),4.30(s,2H,CH2),6.45(d,1H,6-H),6.52(m,1H,Ph-H),6.68(m,2H,7-H,Ph-H),6.98(t,1H,Ph-H)
Z-64
179～180
65
68.44 6.08 9.39
(68.22 6.14 9.32)
3305，3123，3062，2931，1693,1678，1525，1383，1276，836
, 百拇医药
1.36(t,3H,CH3),3.00(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.30(q,2H，—OCH2CH3),4.41(s,2H,CH2),6.45(d,1H,6-H),6.67(m,3H,7-H,Ph-H),7.88(d,2H,Ph-H)
1.2 药理实验部分
1.2.1 抗炎实验
雄性小白鼠110只随机分为11组，分别灌胃给药，空白对照组给相等容量的生理盐水.1 h后，将20%巴豆油合剂涂于小鼠右耳，另一只耳作对照，于给药后4 h处死小鼠，用6 mm打孔器取下两耳，称重，以重量差为肿胀度，对结果进行统计处理.从所合成的13个化合物中选择有代表性的8个化合物进行抗炎镇痛药理实验.抗炎实验采用巴豆油致小鼠耳肿胀法，以布洛芬为阳性对照药，结果见表2.结果表明：以200 mg/kg口服给药，除(Z-60)，(Z-64)外，其余化合物对巴豆油致小鼠耳肿胀均有明显的抑制作用.Tab.2 Antiinflammatory effects on ear swelling induced by croton oil in mice(p.o.)
, 百拇医药
Compd.
Dose/mg*kg-1
Number of animal
Differential value
of ear weight/mg
Inhibition/%
control(salt water)
10
15.5±
3.0
Ibuprofen
, http://www.100md.com
200
10
11.7±
3.2
24.5
Z-47
200
10
7.9±
2.5
49.0
Z-52
200
, 百拇医药
10
11.6±
1.8
25.2
Z-53
200
10
12.3±
3.0
20.6
Z-54
200
10
, http://www.100md.com
12.6±
2.3
18.7
Z-56
200
10
11.8±
3.4
23.9
Z-57
200
10
12.1±
, http://www.100md.com
1.5
21.9
Z-59
200
10
12.4±
3.1
20.0
Z-60
200
10
13.2±
2.1
, 百拇医药
14.8
Z-64
200
10
13.1±
2.2
15.5
1.2.2 镇痛实验
雌性小白鼠88只随机分为11组，分别灌胃给药，空白对照组给相等容量的生理盐水.1 h后，腹腔注射0.7%的冰醋酸0.2 mL/只，观察注射致痛剂15 min内小鼠扭体次数，比较组间差异.镇痛实验采用醋酸扭体法，以布洛芬为阳性对照药，结果见表3，从表3可以看出：大部分化合物以200 mg/kg的剂量给药时均有一定的镇痛活性.其中(Z-53)，(Z-60)具有明显的镇痛活性.Tab.3 Analgesic effects on body twisting induced by acetic acid in mice(p.o.)
, http://www.100md.com
Compd.
Dose/mg*kg-1
Number of animal
Time of body twisting/min
(
±s)
Inhibition/%
control(salt water)
8
17.5±
7.7
, 百拇医药
Ibuprofen
200
8
1.9±
2.3
89.3
Z-47
200
8
1.6±
2.2
91.0
Z-52
, 百拇医药
200
8
1.3±
7.4
27.0
Z-53
200
8
0.2±
0.7
98.9
Z-54
200
, 百拇医药
8
12.6±
1.2
29.2
Z-56
200
8
11.4±
13.2
36.0
Z-57
200
8
, http://www.100md.com
14.8±
11.3
16.8
Z-59
200
8
10.5±
10.6
41.0
Z-60
200
8
8.1±
, 百拇医药
5.8
54.8
Z-64
200
8
12.8±
6.0
28.1
2 讨论
吡哩酮(Ⅰ)经Mannich反应生成吡哩酮的2-氨甲基衍生物.芳胺一般难于直接发生Mannich反应，多用间接方法制得，如胺交换法[2，3].徐秀娟报道[4～6]，一些酮在氯化氢乙醇溶液中可直接与芳胺发生Mannich反应，用类似的方法，吡哩酮和对甲苯胺、甲醛反应，所得产物的1H-NMR谱显示，吡哩酮的2位和3位氢的偶合三重峰依然存在于图谱中的δ 2.29和δ 4.21处，而吡哩酮分子中吡咯环上5-H的吸收峰在产物的1H-NMR谱中消失，因此可以确定，氨甲基化反应发生在吡哩酮的5-位，生成了5-对甲基苯胺基甲基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Z-53)[7]，故推测这一反应可能按如下机理进行：
, 百拇医药
1通讯联系人
参考文献
[1] 张守芳，高文芳，郑红，等.3H-1，2-二氢-1-吡哩酮衍生物的合成.药学学报，1988，23(1)：28～31
[2] Kamogawa H,Kubota K,Nanasawa M.Syntheses of aromatic Mannich base involving nitrogen heterocycles by means of amine-exchange reaction.Bull Chem Soc Jpn,1978,51(5):1571～1572
[3] Graig JC,Moyle M,Johnson LF.Amine-exchange reactions：Mannich base from aromatic amines.J Org Chem,1964,29(2):410～415
, http://www.100md.com
[4] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1982，40(5)：463～467
[5] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1984，42(7)：688～692
[6] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1986，44(8)：846～849
[7] Wang SJ,Liu FS,Zhang SF.Mannich reaction of 2H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone.Chinese Chemical Letters,1996,7(1):9～10
收稿日期:1998-11-04, http://www.100md.com(王绍杰1 张守芳)
单位：沈阳药科大学化学制药教研室，沈阳 110015
关键词：氨甲基吡哩酮；抗炎镇痛；合成
中国药物化学杂志990104 摘 要 以具有抗炎镇痛活性的2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅰ，下称吡哩酮)为先导化合物，设计合成了13个未见文献报道的氨甲基吡咯哩嗪酮类化合物.发现了一种合成5-氨甲基吡哩酮类衍生物的方法.对其中8个化合物进行抗炎镇痛作用实验，发现大部分化合物具有一定的抗炎镇痛作用，其中化合物Z-53的镇痛作用较强.
Synthesis and Antiinflammatory-Analgesic Effects of
Aminomethyl-2H-1,2-Dihydro-1-Pyrrolizinone Derivatives
, http://www.100md.com
Wang Shaojie,Zhang Shoufang
(Department of Chemical Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract A synthetic method of 5-aminomethyl 2H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone was developed with a new procedure of the Mannich reaction,and thirteen of the derivative of the kind were designed and synthesized.The analgesic and antiinflammatory effects of some of the compounds synthesized were tested in mice.The results showed that most of the compounds had antiinflammatory and analgesic activities.
, 百拇医药
Key words aminomethyl pyrrolizinone;antiinflammatory and analgesic effects;synthesis
在研究民间用药菊三七的抗炎镇痛有效成分过程中，发现吡哩酮(Ⅰ)有明显的抗炎镇痛作用，随后又相继合成了一系列吡哩酮的衍生物，这些衍生物均有不同程度的抗炎镇痛活性.其中5-对氯苯甲酰基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅱ)和2-对甲苯胺基甲基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅲ)表现出显著的抗炎镇痛活性.在此基础上，为进一步研究该类化合的抗炎镇痛作用的构效关系，设计合成了(Ⅳ)和(Ⅴ)两类新的氨甲基吡咯哩嗪酮类衍生物共13个，对其中8个化合物进行了抗炎镇痛活性试验.合成路线见图1.
Fig.1 Route of synthesis of the compounds
, http://www.100md.com
1 实验部分
1.1 化学实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.红外光谱用PE 983G型红外分光光度计测定(KBr压片法).核磁共振氢谱用Bruker AC-250型核磁共振仪测定(内标TMS).元素分析用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定.
1.1.1 2-二甲氨基甲基-5-(4-氯苯甲酰基)吡哩酮盐酸盐(Z-52)的合成
将2.0 g(7.7 mmol)5-对氯苯甲酰基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Ⅱ)[1]，0.32 g(10.6 mmol)多聚甲醛和0.86 g(10.6 mmol)二甲胺盐酸盐加到80 mL无水苯中，加热搅拌10 min，加浓盐酸调pH为3～4，加热回流反应10 h，冷却，将沉淀滤出，用30 mL干燥的二氯甲烷、30 mL无水乙醇依次浸洗，干燥得产物1.2 g，乙醇重结晶，得无色片状结晶(Z-52)1.0 g,mp 182～183℃.将反应液浓缩，可回收原料0.5 g，收率：50%.
, 百拇医药
1.1.2 2-(4-甲基苯胺基)甲基-5-(4-氯苯甲酰基)吡哩酮盐酸盐(Z-54)的合成
将0.33 g(3.1 mmol)对甲苯胺加到40 mL 50%的乙醇中，搅拌使之溶解，然后加入化合物(Z-52)1 g(2.83 mmol)，25℃搅拌反应2 h，过滤，干燥得淡黄色粗品1.3 g.用丙酮-水(v∶v=5∶1)重结晶，得淡黄色柱状结晶(Z-54)0.9 g,mp 171～172℃，收率：84%.
化合物(Z-55)按类似方法合成.
1.1.3 5-苯胺基甲基吡哩酮(Z-56)的合成
将2.34 g(25 mmol)苯胺溶于15 mL无水乙醇中，然后加入3.6 mL 36%的甲醛水溶液，25℃搅拌反应5 h，加入3.0 g(25 mmol)吡哩酮，15 mL乙醇-盐酸，25℃搅拌反应5 h，过滤，固体用少量水稀释，用10%碳酸钠中和，过滤，干燥得淡黄色固体4.0 g.用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体(Z-56)3.5 g,mp 150～152℃，收率：63%.
, 百拇医药
其它10个化合物可仿照(Z-56)的方法进行合成.合成的所有目标化合物的理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of the compounds
Compd.
mp/℃
Yield
(%)
(Elemental analysis(%))/((Calcd.(Found))/(C H N))
IR(KBr)
/cm-1, http://www.100md.com
1H-NMR δ
Z-52
182～183
50
57.80 5.14 7.93
(57.70 5.09 7.89)
3128，3011，2953，2922，2570～2464，1697，1628，1589，1525，1385，1346，855，756
2.84(s,6H,2CH3),3.49(m,1H,2-H),3.84(m,2H,CH2),4.39(q,1H,3-H),4.78(q,1H,3-H),7.12(s,1H,6-H),7.63(d,2H,7-H,Ph-H),7.83(d,2H,Ph-H),6.83(s,1H,Ph-H)
, http://www.100md.com
Z-53
128～130
45
74.97 6.72 11.66
(74.83 6.76 11.51)
3341，3121，3098，3032，2984,2916，2864，1671，1614，1520，802
2.24(s,3H,CH3),2.29(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),3.65(br,1H,NH),4.31(s,2H,CH2),6.42(d,1H,6-H),6.60(d,2H,Ph-H),6.67(d,1H,6-H),6.99(d,2H,Ph-H)
, http://www.100md.com
Z-54
171～172
84
69.75 5.05 7.39
(69.86 5.04 7.30)
2871，1690，1635，1587，1387,809,755
2.24(s,3H,CH3),3.49(m,1H,2-H),3.57(d,2H,CH2),4.21(q,1H,3-H),4.56(q,1H,3-H),6.59(d,2H,Ph-H),6.99(d,2H,Ph-H),7.10(d,1H,6-H),7.46(d,2H,Ph-H),7.62(d,1H,7-H),7.77(d,2H,Ph-H)
, http://www.100md.com
(Continued Tab.1) Compd.
mp/℃
Yield
(%)
(Elemental analysis(%))/((Calcd.(Found))/(C H N))
IR(KBr)/
cm-11H-NMR δ
Z-55
146～147
, http://www.100md.com
78
69.75 5.05 7.39
(69.76 4.96 7.21)
3368，3111，3045，2918，2851,1698，1630，1605，1536，1386，822，850,754，2.26(s,3H,CH3),3.52(m,1H,2-H),3.60(d,2H,CH2),4.22(q,1H,3-H),4.56(q,1H,3-H),6.50(d,2H,Ph-H),6.60(d,1H,Ph-H),7.11(m,2H,6-H,Ph-H),7.44(d,2H,Ph-H)，7.63(dd,1H,7-H),7.70(d,2H,Ph-H)
Z-56
150～152
, 百拇医药
63
74.31 6.24 12.38
(74.08 6.24 12.23)
3327，3104,3030，2931，1667,1610，1502，753
3.03(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.35(s,2H,CH2),6.46(d,1H,6-H),6.64(m,3H,7-H,Ph-H),7.17(m,2H,Ph-H)
Z-57
188～190
90
69.41 5.82 11.56
, 百拇医药
(69.49 5.86 11.40)
3342，3238，3024，2929，1643,1519，1225，808
2.96(t,2H,3-H),4.22(t,2H,2-H),4.27(s,2H,CH2),6.40(d,1H,6-H),6.54(m,5H,7-H,Ph-H),8.49(s,1H,OH)
Z-58
117～118
30
70.29 6.29 10.93
(70.33 6.33 10.73)
3332，3125，3020，2927，2929,2834，1684，1614，1524，1383，1276，835
, http://www.100md.com
3.00(t,2H,3-H),3.74(s,3H,CH3),4.22(t,2H,2-H),4.29(s,2H,CH2),6.43(d,1H,6-H),6.65(m,3H,7-H,Ph-H)
Z-59
170～171
40
71.09 10.36 6.71
(71.09 10.29 6.70)
3350，3123，3063，2930，2981,1677，1606，1524，1383，1276，835
1.38(t,3H,CH3),3.03(t,2H,3-H),3.94(q,2H,CH2CH3),4.24(t,2H,2-H),4.30(s,2H,CH2NH),6.44(d,1H,6-H),6.65(d,2H,Ph-H),6.70(d,1H,7-H),6.77(d,2H,Ph-H)
, 百拇医药
Z-60
144～145
92
64.50 5.03 10.74
(64.57 5.05 10.60)
3354，3099，3028，2922，1683,1596,1515，818，789
2.99(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),4.34(s,2H,CH2),6.43(d,1H,6-H),6.58(d,2H,Ph-H),6.66(d,1H,7-H),7.12(d,2H,Ph-H)
Z-61
138～140
, 百拇医药
20
55.10 4.29 9.18
(55.13 4.28 8.95)
3358，3102，2920，1683，1594,1512，816，563
3.01(t,2H,3-H),4.21(t,2H,2-H),4.35(s,2H,CH2),6.44(d,1H,6-H),6.54(d,2H,Ph-H),6.67(d,1H,7-H),7.29(d,2H,Ph-H)
Z-62
174～175
63
68.84 5.36 11.47
, 百拇医药
(68.77 5.36 11.44)
3338，3119，3034，2929，1674,1610，1510，1304，819
3.02(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.31(s,2H,CH2),6.44(d,1H,6-H),6.62(m,2H,Ph-H),6.69(d,1H,7-H),6.90(m,2H,Ph-H)
Z-63
178～179
63
68.33 4.34 10.05
(68.33 4.33 9.91)
, http://www.100md.com
3328，3117，3058，3010，2925,1673，1609，1506，1376，812，782
3.06(t,2H,3-H),4.25(t,2H,2-H),4.30(s,2H,CH2),6.45(d,1H,6-H),6.52(m,1H,Ph-H),6.68(m,2H,7-H,Ph-H),6.98(t,1H,Ph-H)
Z-64
179～180
65
68.44 6.08 9.39
(68.22 6.14 9.32)
3305，3123，3062，2931，1693,1678，1525，1383，1276，836
, 百拇医药
1.36(t,3H,CH3),3.00(t,2H,3-H),4.24(t,2H,2-H),4.30(q,2H，—OCH2CH3),4.41(s,2H,CH2),6.45(d,1H,6-H),6.67(m,3H,7-H,Ph-H),7.88(d,2H,Ph-H)
1.2 药理实验部分
1.2.1 抗炎实验
雄性小白鼠110只随机分为11组，分别灌胃给药，空白对照组给相等容量的生理盐水.1 h后，将20%巴豆油合剂涂于小鼠右耳，另一只耳作对照，于给药后4 h处死小鼠，用6 mm打孔器取下两耳，称重，以重量差为肿胀度，对结果进行统计处理.从所合成的13个化合物中选择有代表性的8个化合物进行抗炎镇痛药理实验.抗炎实验采用巴豆油致小鼠耳肿胀法，以布洛芬为阳性对照药，结果见表2.结果表明：以200 mg/kg口服给药，除(Z-60)，(Z-64)外，其余化合物对巴豆油致小鼠耳肿胀均有明显的抑制作用.Tab.2 Antiinflammatory effects on ear swelling induced by croton oil in mice(p.o.)
, 百拇医药
Compd.
Dose/mg*kg-1
Number of animal
Differential value
of ear weight/mg
Inhibition/%
control(salt water)
10
15.5±
3.0
Ibuprofen
, http://www.100md.com
200
10
11.7±
3.2
24.5
Z-47
200
10
7.9±
2.5
49.0
Z-52
200
, 百拇医药
10
11.6±
1.8
25.2
Z-53
200
10
12.3±
3.0
20.6
Z-54
200
10
, http://www.100md.com
12.6±
2.3
18.7
Z-56
200
10
11.8±
3.4
23.9
Z-57
200
10
12.1±
, http://www.100md.com
1.5
21.9
Z-59
200
10
12.4±
3.1
20.0
Z-60
200
10
13.2±
2.1
, 百拇医药
14.8
Z-64
200
10
13.1±
2.2
15.5
1.2.2 镇痛实验
雌性小白鼠88只随机分为11组，分别灌胃给药，空白对照组给相等容量的生理盐水.1 h后，腹腔注射0.7%的冰醋酸0.2 mL/只，观察注射致痛剂15 min内小鼠扭体次数，比较组间差异.镇痛实验采用醋酸扭体法，以布洛芬为阳性对照药，结果见表3，从表3可以看出：大部分化合物以200 mg/kg的剂量给药时均有一定的镇痛活性.其中(Z-53)，(Z-60)具有明显的镇痛活性.Tab.3 Analgesic effects on body twisting induced by acetic acid in mice(p.o.)
, http://www.100md.com
Compd.
Dose/mg*kg-1
Number of animal
Time of body twisting/min
(
±s)Inhibition/%
control(salt water)
8
17.5±
7.7
, 百拇医药
Ibuprofen
200
8
1.9±
2.3
89.3
Z-47
200
8
1.6±
2.2
91.0
Z-52
, 百拇医药
200
8
1.3±
7.4
27.0
Z-53
200
8
0.2±
0.7
98.9
Z-54
200
, 百拇医药
8
12.6±
1.2
29.2
Z-56
200
8
11.4±
13.2
36.0
Z-57
200
8
, http://www.100md.com
14.8±
11.3
16.8
Z-59
200
8
10.5±
10.6
41.0
Z-60
200
8
8.1±
, 百拇医药
5.8
54.8
Z-64
200
8
12.8±
6.0
28.1
2 讨论
吡哩酮(Ⅰ)经Mannich反应生成吡哩酮的2-氨甲基衍生物.芳胺一般难于直接发生Mannich反应，多用间接方法制得，如胺交换法[2，3].徐秀娟报道[4～6]，一些酮在氯化氢乙醇溶液中可直接与芳胺发生Mannich反应，用类似的方法，吡哩酮和对甲苯胺、甲醛反应，所得产物的1H-NMR谱显示，吡哩酮的2位和3位氢的偶合三重峰依然存在于图谱中的δ 2.29和δ 4.21处，而吡哩酮分子中吡咯环上5-H的吸收峰在产物的1H-NMR谱中消失，因此可以确定，氨甲基化反应发生在吡哩酮的5-位，生成了5-对甲基苯胺基甲基-2H-1，2-二氢-1-吡咯哩嗪酮(Z-53)[7]，故推测这一反应可能按如下机理进行：
, 百拇医药
1通讯联系人
参考文献
[1] 张守芳，高文芳，郑红，等.3H-1，2-二氢-1-吡哩酮衍生物的合成.药学学报，1988，23(1)：28～31
[2] Kamogawa H,Kubota K,Nanasawa M.Syntheses of aromatic Mannich base involving nitrogen heterocycles by means of amine-exchange reaction.Bull Chem Soc Jpn,1978,51(5):1571～1572
[3] Graig JC,Moyle M,Johnson LF.Amine-exchange reactions：Mannich base from aromatic amines.J Org Chem,1964,29(2):410～415
, http://www.100md.com
[4] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1982，40(5)：463～467
[5] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1984，42(7)：688～692
[6] 徐秀娟，陈光旭.芳胺参加的Mannich反应.化学学报，1986，44(8)：846～849
[7] Wang SJ,Liu FS,Zhang SF.Mannich reaction of 2H-1,2-dihydro-1-pyrrolizinone.Chinese Chemical Letters,1996,7(1):9～10
收稿日期:1998-11-04, http://www.100md.com(王绍杰1 张守芳)