外科严重创伤时的代谢改变及营养支持
作者：秦环龙
单位：上海市第六人民医院普外科(上海市，200233)
关键词：营养支持；代谢；创伤
肠外与肠内营养990115 中图法分类号 R459.3
近年来，随着外科对重症创伤病人病理生理的进一步认识、营养支持的成熟以及特殊营养物质的应用等，已使严重创伤、烧伤和大手术后的病人得到及时的救治，明显缩短了病程，降低了并发症和死亡率。但由于严重创伤病因复杂，所导致的病理生理变化涉及全身各系统与器官，必然带来机体代谢及营养方面的障碍。若此时营养支持不当，不仅不会改善病情，反而可加重机体的负担。为此，有必要了解严重创伤时的代谢与营养特点，从而有利于预防和治疗。
1 严重创伤时的代谢特点
, 百拇医药 不论何种原因所致，严重创伤的病理生理改变存在较为相似的情况。机体损伤后各组织器官的代谢立即发生明显改变。首先是创伤激发神经内分泌反应，表现为交感神经系统兴奋性增加，去甲肾上腺素及肾上腺素等儿茶酚胺类激素的大量释放，同时有胰高糖素以及皮质醇类激素的分泌增加，合成代谢激素(胰岛素、生长激素等)相对减少。第二是组织损伤局部炎症产生各种细胞体液性介质，如各种细胞因子、前列腺素、肽类物、白烯酸、白介素、肿瘤坏死因子(TNF)以及一氧化氮(NO)等。它们都具有影响代谢的作用，特别是与神经内分泌系统一道可导致心血管代偿、盐和水潴留等高代谢反应。第三是合并感染将进一步加重各种炎症反应。严重创伤、烧伤和大手术可使中性粒细胞、巨噬细胞功能下降，免疫球蛋白、纤维结合素也有改变，使抗感染力低下而易遭感染。另外，内毒素可激活补体、Ⅻ因子、激肽源，导致凝血、纤溶、中性粒细胞激活及介质生成；内毒素还可使B细胞转化为浆细胞，并促使单核巨噬细胞生成花生四烯酸、干扰素、白介素、PAF、TNF、NO等介质，使中性粒细胞生成过氧化物。随着众多受体介导和细胞活性物质生成，效应细胞的反应可放大数倍，并通过宿主反应与放大造成组织损害而导致MSOF。此时，可出现线粒体能量代谢障碍，由于底物进入线粒体生成ATP能力丧失，导致细胞死亡。因能量供应不足和胞浆中ATP减少，抑制了腺苷环化酶，阻碍cAMP的生成，并可使许多激素不能发挥代谢调节作用。
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近几年来，对NO的研究提示，上述细胞因子的作用可能是通过NO而发挥的。NO的半衰期极短，仅几秒钟。根据不同部位、环境及靶组织，NO可有完全不同的作用。例如小剂量NO可作用于神经末梢的神经介质，可使胃肠道括约肌松弛。血管内皮细胞分泌的NO也有松弛平滑肌的作用。由于应激、细胞因子所致的大量NO可杀死病原菌和保护宿主。由此可见，NO不仅具有血管舒张和神经传递作用，在炎症区域也起着重要作用。肝脏Kupffer细胞及肝细胞在NO作用下可增加蛋白合成。关于NO的报道还有许多，其中与营养治疗很有关系的是L-精氨酸，是体内唯一合成NO的底物。由此可见，注意补充精氨酸很有意义。
高代谢是严重创伤时的主要特点。一般来说，当严重创伤发生后，高代谢反应必将出现。它可为暂时性，也可为持续性直至死亡，主要取决于刺激的严重度。如果机体反应一度减轻后再次增加，提示有一新的应激刺激出现。如在外科病人发生感染并发症时，机体代谢就会出现改变。如刺激根源(感染)得到控制，则逐步康复，否则高代谢将持续直至根源被控制或进入MSOF期或死亡。在器官衰竭早期如能控制病原，恢复仍有可能，但若进入后期，恢复的可能性明显下降。
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作为高代谢反应，其首先突出的是氧耗以及需求量增加，相应地心排出量及外周血管阻力下降，但在早期，动静脉氧分压差(A-VO2)尚在正常范围。随着高代谢的进展并接近转入器官衰竭时，氧耗需求进一步增加伴心排量增加，心血管阻力及A-VO2明显下降。一旦器官衰竭继续发展，上述变化将更恶化，全身血管阻力明显下降，心排量减少，出现左心室甚至左右心室衰竭。
严重创伤时代谢改变还反映在以下几个方面：
1.1 碳水化合物(CHO)代谢改变 在高代谢状态，葡萄糖需求增加，在肌肉和肝脏内的糖原很快缺乏，胰岛素并非想象的那样多，因而可出现暂时性高糖血症。此时糖异生作用加强，外周瘦体组织分解氨基酸，尤其是支链氨基酸(BCAA)。在分解激素的作用下进行脱氨，成为糖异生的主要来源。此外，甘油、乳酸等也转化为糖。动力学研究发现，应激时糖的生成速度由2 mg/(kg.min)增加至5 mg/(kg.min)。糖的利用障碍是在严重创伤下糖代谢异常的另一特征，创伤后胰岛素在周围肌肉组织中的作用减弱，主要原因是存在胰岛素抵抗(insulin resistance)，故糖利用率下降，应激时糖的最大利用率为4～6 mg/(kg.min)。
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1.2 脂肪代谢改变 在激素的影响下，创伤后机体内脂肪水解明显增加。分解产物三酸甘油酯、游离脂肪酸以及酮体都是能量物质。游离脂肪酸含量较少，但转化率极快，是主要的供能形式之一。与糖代谢不同，创伤后脂肪的氧化利用不受抑制，输入的脂肪乳剂也能被及时氧化利用。Shan等〔1〕发现创伤病人很大程度上依赖脂肪氧化供能，脂肪氧化速度是对照组的2倍，同时游离脂肪酸的释放速度大于氧化能力，故血游离脂肪酸浓度增高。另外，脂肪的代谢受激素调节，肾上腺素、去甲肾上腺素以及生长激素通过cAMP可激活酯酶完成酯解作用；糖皮质激素抑制脂肪合成；胰岛素则抑制酯解作用并促进脂肪合成。外周组织如骨骼肌和脂肪组织中的甘油三酯经酯解产生甘油和脂肪酸，其中脂蛋白脂酶(LPL)是水解脂肪的关键酶。在严重创伤时，LPL活力下降，从而对甘油三酯的清除能力下降，使巨噬细胞吞噬脂肪颗粒增多，影响其免疫功能。另外，严重创伤时，机体合成肉毒碱不足，会影响长链脂肪酸的氧化代谢。
1.3 蛋白质代谢异常 严重创伤情况下，机体蛋白质分解增强，尿氮排泄增加，机体呈负氮平衡。其反应程度和持续时间与应激程度、病人年龄、创伤前营养状况以及创伤后营养摄入有关，并在很大程度上受体内激素反应水平的制约。蛋白质分解特别是骨骼肌、结缔组织及肠管明显增加，被称为“自身相食”(autocannibalism)。创伤程度越重，蛋白质合成率低于分解的情况越严重。整体蛋白质分解增加可达40%～50%，尤其是骨骼肌，其降解率增加68%～113%。近年来，有学者认为，应激状态下骨骼肌蛋白质分解代谢除与神经-内分泌因素有关外，还与某些细胞因子的作用有关。如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(interleukin)是很重要的细胞因子。TNF对代谢的影响包括增加代谢率，增加急性相蛋白合成，使氨基酸从骨骼肌丢失〔2〕；而白介素可使白蛋白合成减少，肌蛋白降解增加等。最近的研究还发现，IL-1和TNF能减少白蛋白mRNA的转译，使白蛋白合成减少。同时IL-1、TNF又可促进白蛋白由血管内向血管外间隙转运，从而导致低蛋白血症。Austgun等〔3〕还发现IL-1是肠道谷氨酰胺(Glutamine,Gln)代谢的调节介质，使肠道对谷氨酰胺的摄取减少，还可导致谷氨酰胺酶活性下降。
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近年来的研究还证明，手术和创伤后机体动用骨骼肌游离氨基酸量明显增加；同时伴有负氮平衡和肌肉重量的下降〔4〕；骨骼肌组织内游离Gln浓度下降和骨骼肌蛋白合成抑制，且不能被TPN所阻断和逆转〔5〕。Hammarqvist等〔6〕观察Gln对择期腹部手术后骨骼肌游离氨基酸池和肌肉蛋白质合成的影响，发现可使负氮平衡改善。他们认为严重应激病人及时补充外源性Gln,有利于改善负氮平衡和氨基酸代谢。
1.4 能量代谢 随着人们对创伤后机体代谢改变的认识，以及近代应用先进的代谢仪，以间接测热法原理可测得病人静息能量消耗(resting energy expenditure,REE)，因此，对严重创伤病人的能量代谢有了较为客观的评估。以往基于经验性的估测能量消耗而供给高于病人实际能量消耗，从而加重了机体的代谢负担。如Kinney等的研究认为，机体静息能量消耗增加的幅度与疾病的严重程度有关，择期手术可增加10%；严重创伤、感染后机体增高20%～50%；特大面积烧伤病人增高可超过100%。Saviao等报道一组多发性创伤术后机械通气的病人平均REE比正常值高28%，当病人采用间隙性正压通气时，则较正常值高43.7%。以上研究均采用机体基础能量消耗值×应激系统，并将应激系数按轻、中、重定为1.3、1.5及2.0。但近年来，Swinamer等〔7〕连续24 h测得了一组外科ICU机械通气病人，发现24 h测定的总能量消耗(TEE)与常规测得的REE相比，仅高出6.9%。Franckenfield等〔8〕用同样方法测得13例严重创伤病人(均机械通气)的TEE，结果与REE极为相近。由此可见，严重创伤后高代谢反应的程度明显低于以往经验估计的水平。国内吴肇汉等〔9〕的研究认为，严重创伤、感染的病人，平均REE升高28.8%。这些研究均表明，成倍增加热量补充并无必要。相反，大量能源物质的输入带来一系列严重后果，包括高糖血症、高渗性病变和肝脂肪变等。目前认为：供热量在7 531～8 368 kJ/d的范围内已能满足大多数病人的需要。1987年Cerra提出了代谢支持(metabolic support)的概念。认为应激、创伤时体内代谢发生了明显变化，此时的营养支持则必须适应这种变化，才能既达到支持目的，又避免不良反应。
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2 严重创伤的代谢支持
目前已认识到单纯的营养支持并不能满足病人的机体代谢需要，由此引入了“代谢支持”的概念，继之又发现肠内营养有许多优越性，主要是防止肠粘膜萎缩、细菌易位增加肠源性感染和避免PN所致的肝脏负荷等。近年来，对特殊营养素以及生长激素的认识，使严重创伤病人的代谢更为接近病人的病理生理改变的实际需要，使之更为完善，更富有成效。
2.1 热量平衡及能源物质的选择 外科严重创伤病人的营养支持实施中，提供病人充足而适当的热量至关重要。Bartlett曾指出热量平衡与重症病人的死亡率密切相关，热量摄入不足可导致机体衰竭，热量过剩又会导致严重的代谢紊乱，同样对机体不利，目前这一看法已逐渐被临床医师所重视。早期曾有研究者通过回顾性氮平衡分析，过分强调创伤应激后机体的高代谢状态，认为严重应激的危重病人必须摄入很高的热量才能保证机体蛋白质之所需，而不致被作为能源而消耗。
葡萄糖是临床常用的能源，但对严重创伤应激病人，特别是合并有多脏器功能衰竭者，使用大量高渗葡萄糖作为单一能源会产生某些有害的结果，如：静息能量消耗增加；高血糖及高渗性并发症；二氧化碳产生过多，加重呼吸肌负荷；肝功能损害等。目前认为，对高代谢并有器官衰竭的病人，葡萄糖的输注不应超过4～5 mg/(kg.min)，即每天葡萄糖供给量少于350～400 g左右。
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脂肪乳剂被认为是当前较为理想的一种能源，它具有等渗、能量密度大和富含必需脂肪酸等优点，因此临床上应用日趋广泛。但是，全部依赖脂肪乳剂并不能达到节氮效应，如与葡萄糖合用可提供更多的能量并改善氮平衡。Cerra主张在总体上减少热量的前提下，首先减少葡萄糖的用量，以脂肪提供40%左右非蛋白质热量。目前临床上使用的脂肪乳剂以长链脂肪酸(LCT)为主，其进入线粒体需要肉毒碱的参与，在严重创伤病人，肉毒碱可能存在内源性合成不足和排泄增加，以致LCT代谢障碍，因此目前已有中、长链脂肪乳剂(MCT/LCT，LCT∶MCT=1∶1)问世，其进入线粒体无需肉毒碱，即使在危重病人其代谢清除并不受明显影响。现有更新的设想，即将LCT和MCT予以人工组合构成，称为结构型脂肪酸，使其构成更合理的第三代脂肪乳剂。
2.2 能源物质供给的最佳途径 能源物质供给的最佳途径是胃肠道。但外科严重创伤病人常伴有胃肠功能障碍，合并严重感染时，常须肠外营养(PN)支持。但长期应用PN的重症病人可出现医源性饥饿综合征，表现为肠蠕动减慢，肠粘膜细胞群明显减少，粘膜萎缩，绒毛的高度、蛋白质及DNA含量减少，同时肠腔内分泌性IgA亦明显减少。实验证明，PN可致细菌计数及向肠系膜淋巴结转移数明显增加，促进肠道细菌易位和内毒素入血，导致肠源性感染〔10，11〕。近年来许多研究表明，肠道在应激和重症疾病中起着极为重要的作用。因此，外科严重创伤病人应激反应后，应积极地进行肠内营养(EN)，它可以保证肠粘膜细胞结构与功能的完整性，减少肠源性感染的发生，尤其当病情危重时，机体免疫力下降，肠道低血流量状态可导致肠粘膜营养性损害，同时在危重状态下，机体代谢异常，PN更易使代谢偏离生理改变，从而诱致代谢并发症增加，此时肠内营养显得尤为重要。目前，许多学者认为，创伤后营养物质从肠内途径给予较肠道途径效果好，且肠内营养开始愈早愈好。条件许可时，最好在创伤后12 h内即给予EN。随着近年来EN的应用成熟、制剂的不断改进和发展，其中最引人注意的是谷氨酰胺(Glutamine,Gln)和膳食纤维。Gln是肠道的重要能源物质，尤其在创伤、感染等应激状态下，Gln是肠粘膜细胞的主要呼吸能源，可作为供氮源参与蛋白质和嘌呤、嘧啶的合成〔12〕。因此，目前不仅把Gln视作为一种条件性必需氨基酸，甚至把它视为一种具有特殊作用的药物。人体肠内给予的Gln中50%被肠粘膜细胞代谢，许多肠源性感染的实验研究表明，肠内给予Gln，可以减少肠管通透性，预防肠道细菌易位，改善生存。
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膳食中水溶性和非水溶性纤维对小肠、结肠的粘膜生长和细胞增殖均有刺激和促进增生作用。非水溶性纤维(纤维素)可增加粪便容积，增加蠕动，减少结肠内的通过时间；而特异性水溶性纤维(如果胶)则可延缓胃排空率，减慢肠道蠕动，故具有抗腹泻作用。另外，果胶在完全酵解后，可生成短链脂肪酸(SCFA)，其中丙酸盐、醛酸盐和丁酸盐等更可刺激小肠粘膜隐窝细胞的增生，其机理是可溶性纤维通过细菌酵解成为SCFA，提供肠粘膜细胞能源，从而发挥对肠道粘膜的营养作用。因此，膳食纤维在EN的应用中日益受到临床医师的重视，目前，我国市场上已有含纤维液体的配方要素饮食——“能全力”供临床使用。
2.3 代谢调理(metabolic intervention) 在严重创伤和(或)合并感染后，机体组织常出现自身相食与代谢严重紊乱的现象，营养支持很难达到理想的效果。因此，如何给予恰当的营养支持已成为目前临床医师所重视的内容。1987年Cerra提出代谢支持(metabolic support)的概念，目的是既为机体提供必需的营养物，又不增加体内器官的负荷，建议供给的热量为<146 kJ/(kg.d)，其中糖与脂肪的比例为6∶4,以减少糖氧化产生过多的CO2而增加肺的负荷，氨基酸量提高到3.5 g/(kg.d)，NPC∶N降至100∶1。这一方法对某些病人确实起到了营养支持的作用，然而严重创伤病人的分解代谢严重紊乱，代谢支持仍不能达到实际要求。1988年Shaw提出代谢调理的概念，希望采用抑制分解代谢激素产生的方法，降低分解代谢，或是采用促进蛋白质合成的方法，以减轻负氮平衡。常选用的调理剂有拮抗分解效应的制剂如α-受体阻滞剂(酚妥拉明)、环氧化酶抑制剂(消炎痛)、前列腺素产生调节剂(阿斯匹林)、生产抑素及合成代谢促进剂包括生长激素(GH)、合成类固醇和胰岛素样生长因子(IGF-1)。其中临床上使用较多的是环氧化酶抑制剂和合成代谢促进剂(生长激素，GH)。
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环氧化酶在花生四烯酸代谢中起重要作用，尤其是前列腺素PGE2会影响细胞的物质代谢。环氧化酶抑制剂消炎痛能抑制细胞内环氧化酶的活性，使前列腺素产生减少，从而由PGE2介导的蛋白质分解效应减轻，抑制蛋白质分解。Asoh等〔13〕应用消炎痛栓剂(50 mg,1/8 h)进行对比研究发现，消炎痛可减低体温、血中糖皮质激素和胰岛素水平，减少尿中去甲肾上腺素排出量，从而明显减少尿氮排出量。全竹富等〔14〕的研究也表明，在大手术、创伤等应激状态下应用TPN促进蛋白质合成的同时，加用消炎痛可以明显减少应激反应，减少蛋白质分解，增强了TPN的支持效果。
生长激素(GH)对代谢的影响研究始于40年代。由于长期以来分离技术困难，使临床应用受到极大的限制。随着重组DNA技术的发展，生长激素的大量生物合成已成为可能。已有大量的临床和试验研究表明，GH除促进生长作用外，还起着重要的代谢作用。可促进蛋白质合成、显著改善氮平衡、促进脂肪氧化和分解、使机体瘦组织群增加以及体脂减少的作用〔15〕。重组GH还可减少创伤、感染和肌肉分解，减少尿氮排出，促进血浆蛋白合成〔16〕。体外试验也表明，rhGH能显著促进细胞白蛋白基因表达，在体外模型和动物实验中，GH能显著促进蛋白合成〔17〕。蒋朱明等〔18〕的研究表明，对于接受胃大部切除或半结肠切除病人接受部分量的PN支持时，给予热量84 kJ/(kg.d)，蛋白质1.0 g/(kg.d)，每天营养液总量为2 L，加用生长激素0.15 IU/(kg.d)。结果表明，对减少病人术后分解代谢是有效的，增加了蛋白质合成，同时也减少了费用和不良反应。且可拮抗蛋白质分解，减少3-MH的排出，提高累节氮平衡值，使正氮平衡提前出现，并能降低热量的供给量〔19〕。有研究认为，GH的合成作用是由IGF-1介导的〔20〕。IGF-1的合成和释放由GH刺激引起，对肌肉有强力的合成作用，抑制蛋白分解，增加氨基酸的摄取，促进细胞增殖。
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总之，外科严重创伤病人代谢以及病理生理改变复杂，且处理困难，随着近几年来对细胞因子和炎症介质在重症创伤中的作用、特殊营养物质和代谢调理的认识，以及早期肠内营养的再度重视，合理的营养支持必将使严重创伤病人改善预后，降低并发症，提高生存率。
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(1998-04-12收稿), http://www.100md.com
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1 严重创伤时的代谢特点
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近几年来，对NO的研究提示，上述细胞因子的作用可能是通过NO而发挥的。NO的半衰期极短，仅几秒钟。根据不同部位、环境及靶组织，NO可有完全不同的作用。例如小剂量NO可作用于神经末梢的神经介质，可使胃肠道括约肌松弛。血管内皮细胞分泌的NO也有松弛平滑肌的作用。由于应激、细胞因子所致的大量NO可杀死病原菌和保护宿主。由此可见，NO不仅具有血管舒张和神经传递作用，在炎症区域也起着重要作用。肝脏Kupffer细胞及肝细胞在NO作用下可增加蛋白合成。关于NO的报道还有许多，其中与营养治疗很有关系的是L-精氨酸，是体内唯一合成NO的底物。由此可见，注意补充精氨酸很有意义。
高代谢是严重创伤时的主要特点。一般来说，当严重创伤发生后，高代谢反应必将出现。它可为暂时性，也可为持续性直至死亡，主要取决于刺激的严重度。如果机体反应一度减轻后再次增加，提示有一新的应激刺激出现。如在外科病人发生感染并发症时，机体代谢就会出现改变。如刺激根源(感染)得到控制，则逐步康复，否则高代谢将持续直至根源被控制或进入MSOF期或死亡。在器官衰竭早期如能控制病原，恢复仍有可能，但若进入后期，恢复的可能性明显下降。
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作为高代谢反应，其首先突出的是氧耗以及需求量增加，相应地心排出量及外周血管阻力下降，但在早期，动静脉氧分压差(A-VO2)尚在正常范围。随着高代谢的进展并接近转入器官衰竭时，氧耗需求进一步增加伴心排量增加，心血管阻力及A-VO2明显下降。一旦器官衰竭继续发展，上述变化将更恶化，全身血管阻力明显下降，心排量减少，出现左心室甚至左右心室衰竭。
严重创伤时代谢改变还反映在以下几个方面：
1.1 碳水化合物(CHO)代谢改变 在高代谢状态，葡萄糖需求增加，在肌肉和肝脏内的糖原很快缺乏，胰岛素并非想象的那样多，因而可出现暂时性高糖血症。此时糖异生作用加强，外周瘦体组织分解氨基酸，尤其是支链氨基酸(BCAA)。在分解激素的作用下进行脱氨，成为糖异生的主要来源。此外，甘油、乳酸等也转化为糖。动力学研究发现，应激时糖的生成速度由2 mg/(kg.min)增加至5 mg/(kg.min)。糖的利用障碍是在严重创伤下糖代谢异常的另一特征，创伤后胰岛素在周围肌肉组织中的作用减弱，主要原因是存在胰岛素抵抗(insulin resistance)，故糖利用率下降，应激时糖的最大利用率为4～6 mg/(kg.min)。
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1.2 脂肪代谢改变 在激素的影响下，创伤后机体内脂肪水解明显增加。分解产物三酸甘油酯、游离脂肪酸以及酮体都是能量物质。游离脂肪酸含量较少，但转化率极快，是主要的供能形式之一。与糖代谢不同，创伤后脂肪的氧化利用不受抑制，输入的脂肪乳剂也能被及时氧化利用。Shan等〔1〕发现创伤病人很大程度上依赖脂肪氧化供能，脂肪氧化速度是对照组的2倍，同时游离脂肪酸的释放速度大于氧化能力，故血游离脂肪酸浓度增高。另外，脂肪的代谢受激素调节，肾上腺素、去甲肾上腺素以及生长激素通过cAMP可激活酯酶完成酯解作用；糖皮质激素抑制脂肪合成；胰岛素则抑制酯解作用并促进脂肪合成。外周组织如骨骼肌和脂肪组织中的甘油三酯经酯解产生甘油和脂肪酸，其中脂蛋白脂酶(LPL)是水解脂肪的关键酶。在严重创伤时，LPL活力下降，从而对甘油三酯的清除能力下降，使巨噬细胞吞噬脂肪颗粒增多，影响其免疫功能。另外，严重创伤时，机体合成肉毒碱不足，会影响长链脂肪酸的氧化代谢。
1.3 蛋白质代谢异常 严重创伤情况下，机体蛋白质分解增强，尿氮排泄增加，机体呈负氮平衡。其反应程度和持续时间与应激程度、病人年龄、创伤前营养状况以及创伤后营养摄入有关，并在很大程度上受体内激素反应水平的制约。蛋白质分解特别是骨骼肌、结缔组织及肠管明显增加，被称为“自身相食”(autocannibalism)。创伤程度越重，蛋白质合成率低于分解的情况越严重。整体蛋白质分解增加可达40%～50%，尤其是骨骼肌，其降解率增加68%～113%。近年来，有学者认为，应激状态下骨骼肌蛋白质分解代谢除与神经-内分泌因素有关外，还与某些细胞因子的作用有关。如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(interleukin)是很重要的细胞因子。TNF对代谢的影响包括增加代谢率，增加急性相蛋白合成，使氨基酸从骨骼肌丢失〔2〕；而白介素可使白蛋白合成减少，肌蛋白降解增加等。最近的研究还发现，IL-1和TNF能减少白蛋白mRNA的转译，使白蛋白合成减少。同时IL-1、TNF又可促进白蛋白由血管内向血管外间隙转运，从而导致低蛋白血症。Austgun等〔3〕还发现IL-1是肠道谷氨酰胺(Glutamine,Gln)代谢的调节介质，使肠道对谷氨酰胺的摄取减少，还可导致谷氨酰胺酶活性下降。
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近年来的研究还证明，手术和创伤后机体动用骨骼肌游离氨基酸量明显增加；同时伴有负氮平衡和肌肉重量的下降〔4〕；骨骼肌组织内游离Gln浓度下降和骨骼肌蛋白合成抑制，且不能被TPN所阻断和逆转〔5〕。Hammarqvist等〔6〕观察Gln对择期腹部手术后骨骼肌游离氨基酸池和肌肉蛋白质合成的影响，发现可使负氮平衡改善。他们认为严重应激病人及时补充外源性Gln,有利于改善负氮平衡和氨基酸代谢。
1.4 能量代谢 随着人们对创伤后机体代谢改变的认识，以及近代应用先进的代谢仪，以间接测热法原理可测得病人静息能量消耗(resting energy expenditure,REE)，因此，对严重创伤病人的能量代谢有了较为客观的评估。以往基于经验性的估测能量消耗而供给高于病人实际能量消耗，从而加重了机体的代谢负担。如Kinney等的研究认为，机体静息能量消耗增加的幅度与疾病的严重程度有关，择期手术可增加10%；严重创伤、感染后机体增高20%～50%；特大面积烧伤病人增高可超过100%。Saviao等报道一组多发性创伤术后机械通气的病人平均REE比正常值高28%，当病人采用间隙性正压通气时，则较正常值高43.7%。以上研究均采用机体基础能量消耗值×应激系统，并将应激系数按轻、中、重定为1.3、1.5及2.0。但近年来，Swinamer等〔7〕连续24 h测得了一组外科ICU机械通气病人，发现24 h测定的总能量消耗(TEE)与常规测得的REE相比，仅高出6.9%。Franckenfield等〔8〕用同样方法测得13例严重创伤病人(均机械通气)的TEE，结果与REE极为相近。由此可见，严重创伤后高代谢反应的程度明显低于以往经验估计的水平。国内吴肇汉等〔9〕的研究认为，严重创伤、感染的病人，平均REE升高28.8%。这些研究均表明，成倍增加热量补充并无必要。相反，大量能源物质的输入带来一系列严重后果，包括高糖血症、高渗性病变和肝脂肪变等。目前认为：供热量在7 531～8 368 kJ/d的范围内已能满足大多数病人的需要。1987年Cerra提出了代谢支持(metabolic support)的概念。认为应激、创伤时体内代谢发生了明显变化，此时的营养支持则必须适应这种变化，才能既达到支持目的，又避免不良反应。
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2 严重创伤的代谢支持
目前已认识到单纯的营养支持并不能满足病人的机体代谢需要，由此引入了“代谢支持”的概念，继之又发现肠内营养有许多优越性，主要是防止肠粘膜萎缩、细菌易位增加肠源性感染和避免PN所致的肝脏负荷等。近年来，对特殊营养素以及生长激素的认识，使严重创伤病人的代谢更为接近病人的病理生理改变的实际需要，使之更为完善，更富有成效。
2.1 热量平衡及能源物质的选择 外科严重创伤病人的营养支持实施中，提供病人充足而适当的热量至关重要。Bartlett曾指出热量平衡与重症病人的死亡率密切相关，热量摄入不足可导致机体衰竭，热量过剩又会导致严重的代谢紊乱，同样对机体不利，目前这一看法已逐渐被临床医师所重视。早期曾有研究者通过回顾性氮平衡分析，过分强调创伤应激后机体的高代谢状态，认为严重应激的危重病人必须摄入很高的热量才能保证机体蛋白质之所需，而不致被作为能源而消耗。
葡萄糖是临床常用的能源，但对严重创伤应激病人，特别是合并有多脏器功能衰竭者，使用大量高渗葡萄糖作为单一能源会产生某些有害的结果，如：静息能量消耗增加；高血糖及高渗性并发症；二氧化碳产生过多，加重呼吸肌负荷；肝功能损害等。目前认为，对高代谢并有器官衰竭的病人，葡萄糖的输注不应超过4～5 mg/(kg.min)，即每天葡萄糖供给量少于350～400 g左右。
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脂肪乳剂被认为是当前较为理想的一种能源，它具有等渗、能量密度大和富含必需脂肪酸等优点，因此临床上应用日趋广泛。但是，全部依赖脂肪乳剂并不能达到节氮效应，如与葡萄糖合用可提供更多的能量并改善氮平衡。Cerra主张在总体上减少热量的前提下，首先减少葡萄糖的用量，以脂肪提供40%左右非蛋白质热量。目前临床上使用的脂肪乳剂以长链脂肪酸(LCT)为主，其进入线粒体需要肉毒碱的参与，在严重创伤病人，肉毒碱可能存在内源性合成不足和排泄增加，以致LCT代谢障碍，因此目前已有中、长链脂肪乳剂(MCT/LCT，LCT∶MCT=1∶1)问世，其进入线粒体无需肉毒碱，即使在危重病人其代谢清除并不受明显影响。现有更新的设想，即将LCT和MCT予以人工组合构成，称为结构型脂肪酸，使其构成更合理的第三代脂肪乳剂。
2.2 能源物质供给的最佳途径 能源物质供给的最佳途径是胃肠道。但外科严重创伤病人常伴有胃肠功能障碍，合并严重感染时，常须肠外营养(PN)支持。但长期应用PN的重症病人可出现医源性饥饿综合征，表现为肠蠕动减慢，肠粘膜细胞群明显减少，粘膜萎缩，绒毛的高度、蛋白质及DNA含量减少，同时肠腔内分泌性IgA亦明显减少。实验证明，PN可致细菌计数及向肠系膜淋巴结转移数明显增加，促进肠道细菌易位和内毒素入血，导致肠源性感染〔10，11〕。近年来许多研究表明，肠道在应激和重症疾病中起着极为重要的作用。因此，外科严重创伤病人应激反应后，应积极地进行肠内营养(EN)，它可以保证肠粘膜细胞结构与功能的完整性，减少肠源性感染的发生，尤其当病情危重时，机体免疫力下降，肠道低血流量状态可导致肠粘膜营养性损害，同时在危重状态下，机体代谢异常，PN更易使代谢偏离生理改变，从而诱致代谢并发症增加，此时肠内营养显得尤为重要。目前，许多学者认为，创伤后营养物质从肠内途径给予较肠道途径效果好，且肠内营养开始愈早愈好。条件许可时，最好在创伤后12 h内即给予EN。随着近年来EN的应用成熟、制剂的不断改进和发展，其中最引人注意的是谷氨酰胺(Glutamine,Gln)和膳食纤维。Gln是肠道的重要能源物质，尤其在创伤、感染等应激状态下，Gln是肠粘膜细胞的主要呼吸能源，可作为供氮源参与蛋白质和嘌呤、嘧啶的合成〔12〕。因此，目前不仅把Gln视作为一种条件性必需氨基酸，甚至把它视为一种具有特殊作用的药物。人体肠内给予的Gln中50%被肠粘膜细胞代谢，许多肠源性感染的实验研究表明，肠内给予Gln，可以减少肠管通透性，预防肠道细菌易位，改善生存。
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膳食中水溶性和非水溶性纤维对小肠、结肠的粘膜生长和细胞增殖均有刺激和促进增生作用。非水溶性纤维(纤维素)可增加粪便容积，增加蠕动，减少结肠内的通过时间；而特异性水溶性纤维(如果胶)则可延缓胃排空率，减慢肠道蠕动，故具有抗腹泻作用。另外，果胶在完全酵解后，可生成短链脂肪酸(SCFA)，其中丙酸盐、醛酸盐和丁酸盐等更可刺激小肠粘膜隐窝细胞的增生，其机理是可溶性纤维通过细菌酵解成为SCFA，提供肠粘膜细胞能源，从而发挥对肠道粘膜的营养作用。因此，膳食纤维在EN的应用中日益受到临床医师的重视，目前，我国市场上已有含纤维液体的配方要素饮食——“能全力”供临床使用。
2.3 代谢调理(metabolic intervention) 在严重创伤和(或)合并感染后，机体组织常出现自身相食与代谢严重紊乱的现象，营养支持很难达到理想的效果。因此，如何给予恰当的营养支持已成为目前临床医师所重视的内容。1987年Cerra提出代谢支持(metabolic support)的概念，目的是既为机体提供必需的营养物，又不增加体内器官的负荷，建议供给的热量为<146 kJ/(kg.d)，其中糖与脂肪的比例为6∶4,以减少糖氧化产生过多的CO2而增加肺的负荷，氨基酸量提高到3.5 g/(kg.d)，NPC∶N降至100∶1。这一方法对某些病人确实起到了营养支持的作用，然而严重创伤病人的分解代谢严重紊乱，代谢支持仍不能达到实际要求。1988年Shaw提出代谢调理的概念，希望采用抑制分解代谢激素产生的方法，降低分解代谢，或是采用促进蛋白质合成的方法，以减轻负氮平衡。常选用的调理剂有拮抗分解效应的制剂如α-受体阻滞剂(酚妥拉明)、环氧化酶抑制剂(消炎痛)、前列腺素产生调节剂(阿斯匹林)、生产抑素及合成代谢促进剂包括生长激素(GH)、合成类固醇和胰岛素样生长因子(IGF-1)。其中临床上使用较多的是环氧化酶抑制剂和合成代谢促进剂(生长激素，GH)。
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环氧化酶在花生四烯酸代谢中起重要作用，尤其是前列腺素PGE2会影响细胞的物质代谢。环氧化酶抑制剂消炎痛能抑制细胞内环氧化酶的活性，使前列腺素产生减少，从而由PGE2介导的蛋白质分解效应减轻，抑制蛋白质分解。Asoh等〔13〕应用消炎痛栓剂(50 mg,1/8 h)进行对比研究发现，消炎痛可减低体温、血中糖皮质激素和胰岛素水平，减少尿中去甲肾上腺素排出量，从而明显减少尿氮排出量。全竹富等〔14〕的研究也表明，在大手术、创伤等应激状态下应用TPN促进蛋白质合成的同时，加用消炎痛可以明显减少应激反应，减少蛋白质分解，增强了TPN的支持效果。
生长激素(GH)对代谢的影响研究始于40年代。由于长期以来分离技术困难，使临床应用受到极大的限制。随着重组DNA技术的发展，生长激素的大量生物合成已成为可能。已有大量的临床和试验研究表明，GH除促进生长作用外，还起着重要的代谢作用。可促进蛋白质合成、显著改善氮平衡、促进脂肪氧化和分解、使机体瘦组织群增加以及体脂减少的作用〔15〕。重组GH还可减少创伤、感染和肌肉分解，减少尿氮排出，促进血浆蛋白合成〔16〕。体外试验也表明，rhGH能显著促进细胞白蛋白基因表达，在体外模型和动物实验中，GH能显著促进蛋白合成〔17〕。蒋朱明等〔18〕的研究表明，对于接受胃大部切除或半结肠切除病人接受部分量的PN支持时，给予热量84 kJ/(kg.d)，蛋白质1.0 g/(kg.d)，每天营养液总量为2 L，加用生长激素0.15 IU/(kg.d)。结果表明，对减少病人术后分解代谢是有效的，增加了蛋白质合成，同时也减少了费用和不良反应。且可拮抗蛋白质分解，减少3-MH的排出，提高累节氮平衡值，使正氮平衡提前出现，并能降低热量的供给量〔19〕。有研究认为，GH的合成作用是由IGF-1介导的〔20〕。IGF-1的合成和释放由GH刺激引起，对肌肉有强力的合成作用，抑制蛋白分解，增加氨基酸的摄取，促进细胞增殖。
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总之，外科严重创伤病人代谢以及病理生理改变复杂，且处理困难，随着近几年来对细胞因子和炎症介质在重症创伤中的作用、特殊营养物质和代谢调理的认识，以及早期肠内营养的再度重视，合理的营养支持必将使严重创伤病人改善预后，降低并发症，提高生存率。
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(1998-04-12收稿), http://www.100md.com