下呼吸道感染抗生素应用进展
作者：翟振国 蒋捍东 刘淑红 秦筱梅
单位：青岛医学院附属医院呼吸内科(青岛 266011)
关键词：呼吸道感染；抗生素类；药物疗法
齐鲁医学杂志990158 下呼吸道感染是最常见的感染性疾患，治疗时必须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素。临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，由于大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多。血清学和分子生物学研究的进展，使人们对支原体、衣原体感染或军团菌感染的认识有很大提高。氟喹诺酮类、大环内酯类等已引起人们重视。本文对近年来下呼吸道感染的治疗及抗生素的合理应用进展作一综述。
1 喹诺酮类抗生素
氟喹诺酮类药物是近年来治疗下呼吸道感染的重要药物，新一代含氟喹诺酮类衍生物的产生，使其药理活性明显拓宽，对革兰阴性杆菌尤其是假单孢铜绿杆菌具有强大抗菌活性。此类抗生素具有组织浓度高，最低抑菌浓度(MIC)低等特点，临床已用于治疗院内呼吸道感染及重症监护室中的感染。尽管目前公认喹诺酮类药物如环丙沙星对社区获得性下呼吸道感染菌有效，但不作为首选，仅用于对常用抗生素耐药以及对多种药物过敏的呼吸道感染病人，其主要原因是喹诺酮对肺炎链球菌MIC较高。在欧洲与北美主要用于治疗轻症的社区性下呼吸道感染〔1〕。
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其他新一代喹诺酮类药物如氟罗沙星、罗米沙星及司巴沙星等对肺炎球菌有较高活性，比环丙沙星等对肺炎球菌有较高活性，比环丙沙星的药效高4～8倍。多数喹诺酮类药物通过主动转运机制进行分布，在支气管黏膜中浓度比血液中高2倍，在肺泡上皮中比血液中高2～3倍，在肺泡巨噬细胞中高达9～15倍。司巴沙星在肺组织不同部位的药物浓度均明显高于血液中。因此临床上已用于治疗耐药结核杆菌和非结核分支杆菌感染以及支原体、衣原体所致的不典型肺炎〔2〕。左旋氧氟沙星活性比其前体高2倍以上，对肺炎球菌的药效高达4～8倍〔3〕。其耐药性的产生主要是由于细菌细胞膜对药物通透性的改变，另外此类药物作用于细菌DNA螺旋酶，阻止双股 DNA链转变为螺旋状DNA而起到抗菌作用。细菌DNA螺旋酶亚单位突变也是重要的耐药机制。CFC-222是一种新的氟喹诺酮类抗生素〔4〕，对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌活性都很强，其体外活性不受接种菌量、培养基组成与血清影响。临床上如能最大限度降低其耐药性，减少其副作用，新一代喹诺酮类药物在呼吸道感染中的应用将更为广泛。
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2 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素在治疗呼吸道感染中应用最广泛。主要包括青霉素类、头孢菌素类、其他非典型β-内酰胺类抗生素如头霉素类、单酰胺类、碳青霉烯类等。新一代头孢菌素类抗生素与过去一些抗生素比较，药代动力学较好，对细菌水解酶如β-内酰胺酶相对稳定，治疗各种革兰阴性和阳性需氧菌所致的呼吸道感染有效。内酰胺酶抑制剂如棒酸、舒巴坦等很少单独应用，与药代动力学较好的β-内酰胺类抗生素合用能明显增加其抗菌活性，减少耐药菌株的产生，阿莫西林与替卡西林联合棒酸的复合制剂奥格门丁和特美汀已开始应用于临床。泰能是一种新型广谱β-内酰胺类抗生素，具有强力抑制细菌细胞壁合成的作用，对临床上大多数重要的革兰阳性和阴性需氧菌以及厌氧菌均有强效杀菌活性，对革兰阴性杆菌引起的院内感染败血症以及由于免疫功能缺陷所导致的严重细菌性感染具有显著临床疗效。麦罗培能与亚胺培能结构相似，都是碳青霉烯类药物，但与其前体不同，对内酰胺酶高度稳定，不需与酶抑制剂合用，因此酶抑制剂可用于治疗一些院内重症感染。口服头孢菌素族抗生素日益增多，尽管比早期化合物价格昂贵，但其抗菌活性强，口服吸收良好，对β-内酰胺酶稳定性强。头孢克罗作为流感嗜血杆菌的头号克星，对肺炎球菌肺炎的有效性已被临床实践和动物试验证实，对摩拉卡他菌的敏感性亦有文献报道。第3代口服头孢菌素类抗生素如头孢克肟、头孢噻腾、头孢美他酯等已在许多国家得到应用，对一些早期院外感染病原体有效。对下呼吸道感染常见致病菌敏感的青霉素、氨苄西林逐渐耐药，主要是由于内酰胺酶的产生，通过基因分析发现这种耐药性来源于单个克隆，大部分是血清型6B〔5〕.在治疗严重肺炎病人时，一旦耐药性产生即应换用第3代头孢菌素或大环内酯类抗生素，因此检测这种耐药性的产生以便于早期控制，在临床上尤为重要。
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3 大环内酯类抗生素
以红霉素为代表的大环内酯类最多用于治疗院外细菌性肺部感染，对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等各种革兰阳性球菌具有强大抗菌活性；对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布鲁菌属及除脆弱类杆菌、梭状杆菌以外的各种厌氧菌亦具有相当大的抗菌活性；因其能进入细胞内，对不典型肺炎如衣原体、支原体、军团菌肺炎具有肯定的临床疗效〔6〕。近年来通过对社区获得性呼吸道感染的研究发现，这些不典型病原体在肺组织及上呼吸道具有明显的侵袭力，从而使其应用范围越来越广泛。
近年来红霉素的耐药性明显增加，同时由于其有胃肠道副作用，人们开始寻找一些新的药物，新一代大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，克服了红霉素在低pH值状态下，由于自身分子结构紊乱刺激胃肠道蠕动而产生的一系列副作用。其主要优点是对胃酸稳定，生物利用度高；血药浓度、组织细胞浓度高且维持持久；半衰期长，副作用少，口服吸收完全，疗程短，病人耐受性明显增加，从而使其应用前途更加广阔。
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动物试验证实，克拉霉素在血清与组织中浓度都很高，且有很强的细胞内穿透性，故对肺炎球菌肺炎以及难治性军团菌感染、支原体感染有很好疗效；阿奇霉素单剂量用药96h后，组织中浓度明显升高，血清中浓度相对较低，故用于慢性支气管炎重症发作和部分肺炎病人，而对重症肺炎及其所导致的严重菌血症疗效差〔7〕。另有研究证实，新一代大环内酯类抗生素通过改变机体局部或整体的免疫功能，对非结核分支杆菌具有肯定的临床疗效，为多药耐药结核的治疗提供了有价值的线索〔8〕。
4 氨基甙类抗生素
氨基甙类对肺炎克雷白杆菌、肠杆菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性，对链球菌活性差，厌氧菌对之耐药。与青霉素类或头孢菌素合用对部分革兰阳性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是肾毒性与耳毒性。通过肾功能检查、组织学和电生理研究发现，其毒性与血药浓度密切相关〔9〕。持续或多次给药与短疗程、大剂量给药相比较，前者肾脏皮质药物积聚明显增加，内耳淋巴液浓度亦明显升高，而提高剂量缩短疗程耳肾毒性不增加甚至减少。在大鼠和小鼠中观察到氨基甙类抗生素的药代动力学和肾毒性呈现昼夜节律性变化，昼夜节律性波动归因于肾小球滤过率(GFR)的节律性变化，人和动物静息期GFR最低，故静息期给药肾毒性发生机会将会明显增加〔10〕。根据以上研究结果，目前国内外推荐短疗程、大剂量治疗方案。氨基甙类抗生素的最大峰值浓度与MIC呈正相关，相关性越高疗效越好，选择一种能达到最高峰值浓度的合理剂量，可获得满意疗效。
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氨基甙类抗生素对革兰阴性杆菌和葡萄球菌有很长的抗生素后续效应(PAE)。这一现象呈浓度与时间依赖性，决定了大剂量用药几小时后细胞不会继续生长，而重复给药会减弱氨基甙类抗生素的PAE.通过离体模拟人类药代动力学研究发现，用药数小时后假单孢绿脓杆菌对庆大霉素即开始耐药，给药24h后其杀菌活性仍未恢复，而每日1次大剂量给药可消除此现象〔11〕。
氨基甙类抗生素主要通过细胞摄取作用进入细胞内，速度非常缓慢，而雾化吸入与环甲膜穿刺注入庆大霉素及高浓度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液与组织浓度〔12〕，对革兰阴性杆菌感染的支气管肺炎病人能产生很好临床疗效。但对呼吸道局部给药问题目前仍存在争论。持异议者认为局部给药容易导致耐药，而且吸入治疗器械的污染反而增加感染的机会。
急性呼吸道感染的处理，既要考虑到抗生素抗菌活性，也要考虑到病原体本身的变异。Cassiere等〔13〕建议对于重症社区获得性下呼吸道感染采用联合治疗方案，目前推荐的用药方式是青霉素(或阿莫西林)联合大环内酯类以及大剂量氨基甙类抗生素。近年来，研究人员的关注焦点已经从特异性病原菌转移到宿主-病原菌相互作用研究以及细菌产生的致病因子上来。因此，改变临床医生对住院病人的用药习惯，不但能降低病人的住院费用，而且能明显减少药物的副作用和不良反应。
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中国图书资料分类法分类号 R56
参考文献
1 Wise R. New and future antibiotics in the treatment of acuterespirarory tract infections. Thorax, 1995,50:223
2 Wise R, Baldwin DR, Andrews JM, et al. Comparative pharmacokinetic disposition of fluoroquinlones in the lung. J Antimicrob Chemother, 1991,28:65
3 Michael S, Niederman B. An approach to community-aacquired pneumonia. NA Med, 1994,78(5):1123
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4 Kim J. Antibiotic acitvity of new-quinolones CEC-222 in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 1997,41(10):2209
5 Soare S, Kristinsson KG, Musser JM, et al. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B. J Infect Dis, 1993,168:158
6 Lambert HP, Grady FW. Antibiotic and chemotherapy. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992.6:172
7 Azoulay E, Vallee E, Bedos JP, et al. Prophylactic and therapeuticativities of azithromycin in a mouse model of pneumococcal pneumonia. Antimicrob Agent Chemother, 1991,35:1024
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8 Olivier KM. Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Lung Dieases, 1998,4(3):148
9 Ellis RB, Chambers B, Barclay ML, et al. Aminoglycoside dosing: time to change. Aust NZ J Med, 1994,24:359
10 Prins JM. Serum concentration of aminoglycoside and nephrotoxicity. JM Clin Pharmacol Ther, 1997,62(1):106
11 Barclay ML, Begg EJ, Chambers ST. Adaptive resistance following singledoses of gentamicin in a dynamic in vitro model. Antimicrob Agents Chemother,1992,36:195
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12 Conte P, Potel G, Peltier P, et al. Lung distribution and pharmacokinetics of aerosolized to bramycin. Am Rev Respir Dis, 1993,147:1279
13 Cassiere HA, Fein AM. Duration and route of antibiotic therapy in CAP: switch and stepdown therapy. Med J Aust, 1998,168(7):344
(1997-08-09收稿 1998-11-12修回), http://www.100md.com
单位：青岛医学院附属医院呼吸内科(青岛 266011)
关键词：呼吸道感染；抗生素类；药物疗法
齐鲁医学杂志990158 下呼吸道感染是最常见的感染性疾患，治疗时必须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素。临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，由于大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多。血清学和分子生物学研究的进展，使人们对支原体、衣原体感染或军团菌感染的认识有很大提高。氟喹诺酮类、大环内酯类等已引起人们重视。本文对近年来下呼吸道感染的治疗及抗生素的合理应用进展作一综述。
1 喹诺酮类抗生素
氟喹诺酮类药物是近年来治疗下呼吸道感染的重要药物，新一代含氟喹诺酮类衍生物的产生，使其药理活性明显拓宽，对革兰阴性杆菌尤其是假单孢铜绿杆菌具有强大抗菌活性。此类抗生素具有组织浓度高，最低抑菌浓度(MIC)低等特点，临床已用于治疗院内呼吸道感染及重症监护室中的感染。尽管目前公认喹诺酮类药物如环丙沙星对社区获得性下呼吸道感染菌有效，但不作为首选，仅用于对常用抗生素耐药以及对多种药物过敏的呼吸道感染病人，其主要原因是喹诺酮对肺炎链球菌MIC较高。在欧洲与北美主要用于治疗轻症的社区性下呼吸道感染〔1〕。
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其他新一代喹诺酮类药物如氟罗沙星、罗米沙星及司巴沙星等对肺炎球菌有较高活性，比环丙沙星等对肺炎球菌有较高活性，比环丙沙星的药效高4～8倍。多数喹诺酮类药物通过主动转运机制进行分布，在支气管黏膜中浓度比血液中高2倍，在肺泡上皮中比血液中高2～3倍，在肺泡巨噬细胞中高达9～15倍。司巴沙星在肺组织不同部位的药物浓度均明显高于血液中。因此临床上已用于治疗耐药结核杆菌和非结核分支杆菌感染以及支原体、衣原体所致的不典型肺炎〔2〕。左旋氧氟沙星活性比其前体高2倍以上，对肺炎球菌的药效高达4～8倍〔3〕。其耐药性的产生主要是由于细菌细胞膜对药物通透性的改变，另外此类药物作用于细菌DNA螺旋酶，阻止双股 DNA链转变为螺旋状DNA而起到抗菌作用。细菌DNA螺旋酶亚单位突变也是重要的耐药机制。CFC-222是一种新的氟喹诺酮类抗生素〔4〕，对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌活性都很强，其体外活性不受接种菌量、培养基组成与血清影响。临床上如能最大限度降低其耐药性，减少其副作用，新一代喹诺酮类药物在呼吸道感染中的应用将更为广泛。
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2 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素在治疗呼吸道感染中应用最广泛。主要包括青霉素类、头孢菌素类、其他非典型β-内酰胺类抗生素如头霉素类、单酰胺类、碳青霉烯类等。新一代头孢菌素类抗生素与过去一些抗生素比较，药代动力学较好，对细菌水解酶如β-内酰胺酶相对稳定，治疗各种革兰阴性和阳性需氧菌所致的呼吸道感染有效。内酰胺酶抑制剂如棒酸、舒巴坦等很少单独应用，与药代动力学较好的β-内酰胺类抗生素合用能明显增加其抗菌活性，减少耐药菌株的产生，阿莫西林与替卡西林联合棒酸的复合制剂奥格门丁和特美汀已开始应用于临床。泰能是一种新型广谱β-内酰胺类抗生素，具有强力抑制细菌细胞壁合成的作用，对临床上大多数重要的革兰阳性和阴性需氧菌以及厌氧菌均有强效杀菌活性，对革兰阴性杆菌引起的院内感染败血症以及由于免疫功能缺陷所导致的严重细菌性感染具有显著临床疗效。麦罗培能与亚胺培能结构相似，都是碳青霉烯类药物，但与其前体不同，对内酰胺酶高度稳定，不需与酶抑制剂合用，因此酶抑制剂可用于治疗一些院内重症感染。口服头孢菌素族抗生素日益增多，尽管比早期化合物价格昂贵，但其抗菌活性强，口服吸收良好，对β-内酰胺酶稳定性强。头孢克罗作为流感嗜血杆菌的头号克星，对肺炎球菌肺炎的有效性已被临床实践和动物试验证实，对摩拉卡他菌的敏感性亦有文献报道。第3代口服头孢菌素类抗生素如头孢克肟、头孢噻腾、头孢美他酯等已在许多国家得到应用，对一些早期院外感染病原体有效。对下呼吸道感染常见致病菌敏感的青霉素、氨苄西林逐渐耐药，主要是由于内酰胺酶的产生，通过基因分析发现这种耐药性来源于单个克隆，大部分是血清型6B〔5〕.在治疗严重肺炎病人时，一旦耐药性产生即应换用第3代头孢菌素或大环内酯类抗生素，因此检测这种耐药性的产生以便于早期控制，在临床上尤为重要。
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3 大环内酯类抗生素
以红霉素为代表的大环内酯类最多用于治疗院外细菌性肺部感染，对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等各种革兰阳性球菌具有强大抗菌活性；对流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布鲁菌属及除脆弱类杆菌、梭状杆菌以外的各种厌氧菌亦具有相当大的抗菌活性；因其能进入细胞内，对不典型肺炎如衣原体、支原体、军团菌肺炎具有肯定的临床疗效〔6〕。近年来通过对社区获得性呼吸道感染的研究发现，这些不典型病原体在肺组织及上呼吸道具有明显的侵袭力，从而使其应用范围越来越广泛。
近年来红霉素的耐药性明显增加，同时由于其有胃肠道副作用，人们开始寻找一些新的药物，新一代大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，克服了红霉素在低pH值状态下，由于自身分子结构紊乱刺激胃肠道蠕动而产生的一系列副作用。其主要优点是对胃酸稳定，生物利用度高；血药浓度、组织细胞浓度高且维持持久；半衰期长，副作用少，口服吸收完全，疗程短，病人耐受性明显增加，从而使其应用前途更加广阔。
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动物试验证实，克拉霉素在血清与组织中浓度都很高，且有很强的细胞内穿透性，故对肺炎球菌肺炎以及难治性军团菌感染、支原体感染有很好疗效；阿奇霉素单剂量用药96h后，组织中浓度明显升高，血清中浓度相对较低，故用于慢性支气管炎重症发作和部分肺炎病人，而对重症肺炎及其所导致的严重菌血症疗效差〔7〕。另有研究证实，新一代大环内酯类抗生素通过改变机体局部或整体的免疫功能，对非结核分支杆菌具有肯定的临床疗效，为多药耐药结核的治疗提供了有价值的线索〔8〕。
4 氨基甙类抗生素
氨基甙类对肺炎克雷白杆菌、肠杆菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性，对链球菌活性差，厌氧菌对之耐药。与青霉素类或头孢菌素合用对部分革兰阳性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是肾毒性与耳毒性。通过肾功能检查、组织学和电生理研究发现，其毒性与血药浓度密切相关〔9〕。持续或多次给药与短疗程、大剂量给药相比较，前者肾脏皮质药物积聚明显增加，内耳淋巴液浓度亦明显升高，而提高剂量缩短疗程耳肾毒性不增加甚至减少。在大鼠和小鼠中观察到氨基甙类抗生素的药代动力学和肾毒性呈现昼夜节律性变化，昼夜节律性波动归因于肾小球滤过率(GFR)的节律性变化，人和动物静息期GFR最低，故静息期给药肾毒性发生机会将会明显增加〔10〕。根据以上研究结果，目前国内外推荐短疗程、大剂量治疗方案。氨基甙类抗生素的最大峰值浓度与MIC呈正相关，相关性越高疗效越好，选择一种能达到最高峰值浓度的合理剂量，可获得满意疗效。
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氨基甙类抗生素对革兰阴性杆菌和葡萄球菌有很长的抗生素后续效应(PAE)。这一现象呈浓度与时间依赖性，决定了大剂量用药几小时后细胞不会继续生长，而重复给药会减弱氨基甙类抗生素的PAE.通过离体模拟人类药代动力学研究发现，用药数小时后假单孢绿脓杆菌对庆大霉素即开始耐药，给药24h后其杀菌活性仍未恢复，而每日1次大剂量给药可消除此现象〔11〕。
氨基甙类抗生素主要通过细胞摄取作用进入细胞内，速度非常缓慢，而雾化吸入与环甲膜穿刺注入庆大霉素及高浓度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液与组织浓度〔12〕，对革兰阴性杆菌感染的支气管肺炎病人能产生很好临床疗效。但对呼吸道局部给药问题目前仍存在争论。持异议者认为局部给药容易导致耐药，而且吸入治疗器械的污染反而增加感染的机会。
急性呼吸道感染的处理，既要考虑到抗生素抗菌活性，也要考虑到病原体本身的变异。Cassiere等〔13〕建议对于重症社区获得性下呼吸道感染采用联合治疗方案，目前推荐的用药方式是青霉素(或阿莫西林)联合大环内酯类以及大剂量氨基甙类抗生素。近年来，研究人员的关注焦点已经从特异性病原菌转移到宿主-病原菌相互作用研究以及细菌产生的致病因子上来。因此，改变临床医生对住院病人的用药习惯，不但能降低病人的住院费用，而且能明显减少药物的副作用和不良反应。
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中国图书资料分类法分类号 R56
参考文献
1 Wise R. New and future antibiotics in the treatment of acuterespirarory tract infections. Thorax, 1995,50:223
2 Wise R, Baldwin DR, Andrews JM, et al. Comparative pharmacokinetic disposition of fluoroquinlones in the lung. J Antimicrob Chemother, 1991,28:65
3 Michael S, Niederman B. An approach to community-aacquired pneumonia. NA Med, 1994,78(5):1123
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4 Kim J. Antibiotic acitvity of new-quinolones CEC-222 in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 1997,41(10):2209
5 Soare S, Kristinsson KG, Musser JM, et al. Evidence for the introduction of a multiresistant clone of serotype 6B. J Infect Dis, 1993,168:158
6 Lambert HP, Grady FW. Antibiotic and chemotherapy. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992.6:172
7 Azoulay E, Vallee E, Bedos JP, et al. Prophylactic and therapeuticativities of azithromycin in a mouse model of pneumococcal pneumonia. Antimicrob Agent Chemother, 1991,35:1024
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8 Olivier KM. Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Lung Dieases, 1998,4(3):148
9 Ellis RB, Chambers B, Barclay ML, et al. Aminoglycoside dosing: time to change. Aust NZ J Med, 1994,24:359
10 Prins JM. Serum concentration of aminoglycoside and nephrotoxicity. JM Clin Pharmacol Ther, 1997,62(1):106
11 Barclay ML, Begg EJ, Chambers ST. Adaptive resistance following singledoses of gentamicin in a dynamic in vitro model. Antimicrob Agents Chemother,1992,36:195
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