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编号:10224862
阿片类药物依赖戒断后渴求行为和焦虑情绪的神经生物学机制研究*
http://www.100md.com 《华西医学》 1999年第1期
     作者:黄明生 陆林

    单位:华西医科大学附属第一医院精神科

    关键词:药物依赖;戒断;渴求行为;焦虑情绪;神经生物学

    华西医学990110Ⅰ:理论框架

    摘要:由于改革开放和对外交流增多,从80年代末期,我国亦出现了严重的阿片类药物滥用问题。目前对阿片类药物依赖的脱毒治疗已没有什么困难,而治疗阿片依赖戒断后的“心理渴求”,国内外均没有很好的措施,这主要是因为我们对心瘾的生物学机制了解甚少。在卫生部的支持下,我们开始了《阿片类药物依赖戒断后焦虑情绪和渴求行为的神经生物学机制》的系列研究,希望在阿片依赖后发生复吸的生物学机制研究方面有所突破,从而对临床上合理使用戒毒药物和开发新药,对预防复吸和制定科学的戒毒措施,提供理论基础。

    〔中图分类号〕R749.6+1;R338
, 百拇医药
    〔文献标识码〕A

    The Neurobiological Study for Anxiety and Craving Behavior of the Withdrawal

    in Opioid Dependence Ⅰ:Theoretical Framework

    HUANG Ming-sheng,LU Lin

    Institute of Mental Health,The First Hospital Affiliated to West China University of Medical Sciences,Chengdu,610041

    Abstract:With the opening and reform,the rate of prevalence in drug abuse has been increasing in country from the end of 80s.Because thebiological mechanism of psychological dependence is unclear,we can not treat the psychological craving after abstaining from opioid dependence.In order to explore the neurobiology in psychological dependence,we performed a serial studies that was supported by the Health Ministry of China and National Education Committee.The theoretical framework of the studies was reported here,which included:①scientific significances,②theoretical assume,③technical scheme,④objective and process.With these studies we hope that more and more thetical assume in neurobiology of psychological dependence could be conformed,and new drugs on anxiety and craving behavior in opioid addiction could be found.
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    Key words:drug dependence;withdrawal;Craving behavior;anxiety;neurobiology

    1 立题意义

    由于受邻近国际海洛因产地金三角地区等因素的影响,我国自八十年代以来,海洛因滥用的发生率日渐增加,1993年全国五个高发地区非法成瘾物质使用的流行学调查结果表明,药物滥用一生中患病率达1.08%,近年来则有明显上升,其中绝大多数为海洛因滥用,且复发率高达95%以上,严重危害人类健康。目前国内外在海洛因依赖的脱毒治疗方面进行了较多的研究,并积累了丰富的经验,而对复吸的研究相对较少,特别是对复吸的生物学机制更是不甚清楚。而海洛因依赖的治疗关键是脱毒后对复吸的预防,有资料提示,脱毒治疗后复吸的时间平均为25天左右,半个月复吸率达71%,3个月复吸率达95%〔1〕,导致复吸的因素是多方面的,焦虑是海洛因依赖者重要的戒断症状和稽延性症状,觅药行为与焦虑成正相关〔2,3〕,因此渴求和焦虑可能是导致戒毒病人复吸的主要原因之一。采用建立动物模型和分子生物学等研究手段,探索海洛因依赖戒断后的焦虑情绪和渴求行为及其神经生物学改变规律,将为进一步阐明药物依赖和复吸的病因机制提供重要理论基础。
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    2 理论设想

    海洛因戒断后的焦虑性情绪普遍认为与5-羟色胺系统功能有关〔4〕,①通常情况下,中枢5-HT能神经元接受阿片神经元的紧张性调节,使5-HT释放维持一定的水平;②海洛因依赖时,外源性阿片物质作用5-HT能神经元突触前阿片异源受体,抑制5-HT的释放增加,这两种情况均不会产生焦虑情绪。然而,吗啡戒断使外源性阿片物质突然被撤除,长期受到阻抑的阿片肽能神经元前突触功能一时性代偿不足,从而有可能减弱了对5-HT能神经系统功能调节,导致5-HT释放显著增多,而产生焦虑情绪。在群居互相接触的动物焦虑模型实验中,BDZ受体激动剂氯硝西泮可以减轻吗啡戒断后的焦虑,而在Vogel冲突焦虑模型中,新型抗焦虑药丁螺环酮则能对抗动物吗啡戒断24小时后的焦虑状态。

    渴求行为是药物依赖和戒断后复吸最主要的致病因素,在渴求行为的神经生化机制中,多巴胺系统功能占有主导地位,尤其是中脑边缘多巴胺系统(MLDS)几乎参加了所有药物依赖的犒赏效应〔5,6〕。动物实验证实,阿片类可使大鼠形成中脑腹侧盖区(VTA)和伏隔核(NAS)的自身给药方式,并引起位置偏爱反应,如毁损NAS或注入多巴胺受体拮抗剂均可使自身给药行为减弱,多巴胺能神经元通过中枢边缘系统与阿片肽能神经元的互相调节,不仅形成觅药行为还参与了戒断症状发生的病理机制。μ受体激动剂可以促进DA的释放和伏隔核DA的代谢,而k受体激动剂则可减少DA的释放。提示阿片肽能系统调节边缘系统多巴胺代谢〔7〕,从而影响了渴求行为的发生(见图1)。
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    图1.可能参与阿片成瘾的神经递质系统

    注:*敏感化; VTA:腹侧被盖区。

    中枢去甲肾上腺能神经元主要接受边缘系统兰斑区NE核的支配,兰斑NE核的细胞紧密而均匀,功能上紧密相连,它接受来自初级痛、感觉系统的传入纤维,发出传出纤维分布到脑的很多区域,使突触后受体包括α1,α2,β1和β2肾上腺受体释放NE,从而产生吗啡戒断时的生理变化,α2-肾上腺受体激动剂可乐宁,可以减少兰斑神经元的放电,并抑制纳络酮对吗啡耐受大鼠诱发的兰斑过高活性,缓解或阻断戒断症状。同时,NE系统参与药物戒断后的焦虑情绪和觅药行为的机制还可以通过与DA和5-HT系统互相调节作用而实现,NE是DA经多巴胺β羟化酶作用而生成,消弱NE能活动药物可抵消DA受体阻滞后的效应,NE和DA的血液及脑脊液中的主要代谢的产物MHPG和HVA成高度正相关。NE和5-HT在调节情绪和行为活动中呈现对立统一关系,NE和5-HT还分别对纹状体部位的GABA神经元有调节作用〔8〕,DA、5-HT、NE三大系统的互相作用的失调可能是觅药行为和药物戒断后发生焦虑情绪而导致复吸的最根本的神经生物学机制之一,因而有必要深入地研究。
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    药物依赖戒断后改变即时反应基因(IEG)表达,影响受体蛋白的合成,从而导致相关神经递质系统的功能紊乱。IEG是一组非特异的转录调控因子,其中NGFI编码的调控蛋白,具有两个锌指(Zin finger)结构,锌指Ⅰ的P盒与DNA上激素反应元件(HER)特异的结合,调节基因的转录,C-fos和C-jun产物蛋白FOS和Jun,fos蛋白具有亮氨酸接链结构,与Jun蛋白形成同源或异源二聚体,改变自身与DNA的结合特性,参与信号传递系统各效应酶的转录过程,调控其它多种基因的表达和靶蛋白的合成。IEG的表达在药物戒断后立即增加,持续6小时左右恢复正常〔10〕。而DA、5-HT,NE等递质受体mRNA表达的改变则需持续更长的时间〔9,11〕。我们以前的研究发现,吗啡依赖戒断后C-fos在蓝斑表达增加明显,FOS蛋白的免疫反应活性改变亦具有同样的结果。近年来有研究者提出〔12〕,即时反应基因CREB(cAMP-responsive-element-binding)与渴求行为有密切关系,慢性给予动物吗啡,可使CREB的表达逐渐增加,并使其调控转录的Delta阿片受体合成异常,药物戒断后很长时间,CREB的表达才逐渐恢复正常。药物依赖戒断后,C-fos和CREB的异常表达与上述三大递质系统和阿片系统失调的关系,目前仍不清楚,是相关学科研究的热点,明确其中的规律,则就有可能在药物依赖和复吸的机理方面取得根本性突破。
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    3 研究程序

    3.1 动物模型 目前在国际上普遍认可的评价药物依赖的有三种模型:自身给药(drug self-administration,SA)、药物辨别(drug discrimination,DD)和条件性位置偏受(conditioned place preference,CPP)模型。本研究采用CPP模型,根据巴甫洛夫的条件反射学说,如果把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性刺激反复相联系之后,后者便可获得奖赏特性,并形成一种非条件性行为效应。在CPP实验中,采用具有两个空间的长方形盒子,两空间构成两个同等大小的近似正方体小盒,两盒的颜色不同,分别为黑色(或灰色)和白色。两盒的四壁光滑,地板面分别采用粗糙面和光滑面,两盒之间留有通道,顶部加盖。操作程序为:将受试药物给予动物后,放置动物于某一侧盒中,并封闭两盒中间通道,数十分钟后将动物取出。同一天间隔4~8h或第二天同一时间给动物对照剂(如生理盐水),并将其放入另一侧盒子,时间与前相同,如此循环往复数个周期之后,对动物进行测试。在不给药的条件下将动物放入两盒中部,并使两盒间通道处于开放位置,记录动物于特定时间内在两盒中停留的时间,停留时间长的一侧被视为偏爱侧(preference side),停留时间短的一侧为厌恶侧(aversion side)。
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    3.2 实验方法 具体包括:①海洛因依赖者戒断后情绪和渴求行为评定及血液DA/5-HT/NE和其主要代谢产物HVA/5HIAA/MHPG测定(高效液相色谱法);②海洛因依赖动物戒断后焦虑情绪和觅药行为观察(Vegel冲突焦虑模型和位置偏爱模型);③原位杂交:探针测NGFI C-FOS、CREBmRNA含量;④免疫组化:测DA/5-HT/NE含量及NGFI,C-FOS,CREB蛋白的含量。

    3.3 技术路线 分别进行人体研究的动物实验,在动物实验中包括:①定位观察:建立动物模型后处死,在不同脑区切片、杂交、显影定量,观察各脑区的差异;②时效研究:在海洛因依赖者戒断后和建立动物模型后不同时间点按技术路线操作,观察时效关系(见图2)。

    图2.研究程序

    4 研究目标
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    本研究需要解决的关键问题是:明确IEG的表达及DA/5-HT/NE递质的平衡/失调在海洛因依赖戒断后发生焦虑情绪和渴求行为中的作用机制。具内容包括:①海洛因依赖戒断后的焦虑情绪和渴求行为及抗焦虑药和阿片类受体拮抗剂对其的影响;②海洛因依赖戒断后IEG改变(NGFI,C-cos,CREB)的时效关系和DA/5-HT/NE变化规律;③海洛因依赖和戒断后IEG表达和DA/5-HT/NE受体蛋白在不同脑区的作用特点;④DA/5-HT/NE递质系统的失调在药物依赖戒断后发生焦虑情绪和渴求行为中的作用机制;⑤海洛因依赖戒断后的抗焦虑药和阿片类受体拮剂对IEG表达和DA/5-HT/NE等递质系统的影响。

    5 结语

    在当今社会中,药物和有关化学物质的滥用和依赖已经泛滥成灾,并形成了极其严重的社会问题。据WHO统计,现今全球至少有4800万人染上药物依赖,连同其它医疗用药依赖者估计超过1亿人口,全球每年死于药物依赖的人口达10万人以上。从八十年代末期,我国亦逐渐出现了严重的毒品滥用问题,由于接邻海洛因产地“金三角”地区,海洛因滥用在我国最为严重。关于海洛因依赖的治疗和研究亦如雨后春笋般地发展起来,经过十余年的实践证明,海洛因依赖的脱毒治疗在我国已不成问题,而治疗海洛因依赖戒断后的“心理渴求”,即预防复吸,目前在国内和国外均没有很好的措施,这主要是因为我们对“心理渴求”生物学机制了解甚少,国家科学技术部和国家自然科学基金委员会于1998年初组织上海生理研究所、中科院心理研究所及上海医大等单位成立了关于“成瘾的心理行为机制”研究的重大攻关课题,我们在卫生部的支持下,亦组织了《海洛因依赖戒断后焦虑情绪和渴求行为的神经生物学机制》的研究,并得到基金资助,希望在海洛因依赖后发生复吸的神经生物学机制研究方面有所突破,从而对临床上合理使用戒毒药物和开发新药,对预防复吸和制定科学的戒毒措施,提供重要的理论基础。
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    *本系列研究为卫生部资助课题。

    参考文献

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    (Received date:1998-12-09), 百拇医药