米非司酮合并氨甲蝶呤用于紧急避孕初步观察
作者：朱 波 蔡 坚 王宁宁 李国梁
单位：中山医科大学附属第一医院妇产科(510080)
关键词：米非司酮；氨甲蝶呤；紧急避孕
广东医学990105 【摘要】 目的 对小剂量米非司酮(25 mg)合并小剂量氨甲蝶呤(5 mg)用于紧急避孕进行初步的临床观察。方法 17名受试者在无防护性交或避孕失败后采用本方案紧急避孕。结果 无论是性交后72 h之内还是性交后超过72 h服药，无一例妊娠，且无明显副反应发生，使小剂量米非司酮紧急避孕的效果得到了提高并且拓宽了其使用时限。结论 该法有可能成为一种安全高效，不受性交时间、次数制约的新型紧急避孕方法。
An initial observation of mifepristone combined with MTX for the use of emergency contraception Zhu Buo, Cai Jian, Wang Ningning, et al. Dept of Gynecology and Obestetric, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080
, http://www.100md.com
【Abstract】 Objective To observe the effect of emergency contraception with small dose of mifepristone (25 mg) in combination with small dose of MTX(5 mg).Methods 17 individuals adopted this protocol of emergency contraception after non-protected sexual intercourse or failure of other kind of contraception.Results No matter within or beyond 72 hours after sexual intercourse, no pregnancy and no obvious side effect occurred, which has improved the effect of small dose of mifepristone in emergency contraception and also broadened its time limit. Conclusion It's considered that small dose of mifepristone combined with small dose of MTX for the use of emergency contraception showed the advantages safe, effective, simple, economical, with fewer side effects, not limited by the time and frequency of sex. This protocol is promising to be a new and effective kind of emergency contraception.
, 百拇医药
【Key words】 Mifepristone Methotrexate Emergency contraception
近年来，米非司酮作为事后紧急避孕药日益受到关注。1992年Glasier等[1]与Webb等[2]先后报道了用单剂量米非司酮600 mg在无保护性交后72 h内进行紧急避孕其效果极佳，达100%。国家计划生育委员会科技研究所肯定了米非司酮25 mg的效果，但只能避免74%～84%的妊娠[3]。而当孕卵一旦开始植入，单用米非司酮就不再是非常有效的，失败率大约15%[4]。因此，为解决上述米非司酮“量低效减”和“迟用效差”的问题，本研究依据小剂量氨甲蝶呤是有效且毒性很低的抗早孕和治疗宫外孕的方法[5]的作用机理，在国内首先采用小剂量米非司酮合并小剂量氨甲蝶呤进行紧急避孕，初步取得了较满意的效果，现报道如下。
1 对象与方法
, http://www.100md.com
1.1 对象
1.1.1 接纳条件 健康妇女，月经规律，此次月经周期内未采用避孕措施或避孕失败者(如避孕套滑脱、破裂、体外排精失败)。
1.1.2 排除条件 哺乳妇女，产后或人流后未转经，同房后使用过其他甾体避孕药，放置宫内节育器及月经率紊乱者，有肝、肾、胃肠道及血液病者。
1.2 方法
凡符合接收条件者均在月经中期至月经预期来潮日前4 d之间顿服米非司酮25 mg及氨甲蝶呤5 mg。
服药前和服药后7～10 d复查血常规，电话随访服药后的副反应及对月经的影响，填写紧急避孕接收表，如月经推迟预期的7 d后仍未来潮，要求妇女返诊检查。
1.3 效果评价
, 百拇医药
1.3.1 成功 用药后月经来潮，如月经延期排除妊娠后肌注黄体酮月经来潮。
1.3.2 失败 服药后月经未按期来潮，尿妊娠试验阳性，B超证实孕囊大小与停经时间相符。
2 结果
2.1 一般情况 本研究共为17例符合接纳条件的妇女提供了紧急避孕服务，在围排卵期(预期排卵日前后3 d)同房13例(76.5%)；性交后72 h内服药的有10例(58.8%)，性交后超过72 h服药的有7例(41.2%)；未婚11例(64.7%)，已婚6例(35.3%)，年龄小于25岁者占58.8%，全部电话随访，仅有6例服药后1周复查血常规并记录结果。
要求紧急避孕的原因中，无防护性交占76.7%，在避孕方法失败中，主要为避孕套使用失败。
2.2 避孕效果 本组服药者无一例妊娠，成功率为100%。
, http://www.100md.com
2.3 服药后副作用及对血象的影响 17例妇女服药后仅有1例(5.9%)有一过性恶心感，无呕吐、头痛、睡眠困难及口腔溃疡发生，比较服药前后6组血常规结果无明显骨髓受抑制表现。至于对月经的影响，由于观察时间短，尚难判断。
3 讨论
3.1 米非司酮的避孕现状 紧急避孕是在没有防护的性生活或避孕失败后采取的一种简单、安全、有效的临时性避孕方法，能预防多数非意愿妊娠的发生。在我国，不少流行病学调查的结果表明，人工流产者中60%是由于避孕失败造成的，30%是由于无防护性生活引起的，广泛使用紧急避孕将必然会降低人工流产率，节省医疗开支。米非司酮为受体水平抗孕激素，目前将它用于性交后72 h内紧急避孕，许多文献认为是一种很好的避孕药，但孕卵一旦植入或减量至25 mg时，单独使用米非司酮就不再是非常有效的[3，4]，失败率大约为15%，本研究为解决米非司酮用于紧急避孕“量低效减”和“迟用效差”的问题合并用小剂量氨甲蝶呤(MTX)干扰妊娠的建立不仅能中止着床前的过程，而且也能中止正在进行的着床或终止已确立的妊娠，使本组的17例紧急避孕达到了100%的成功，这可能为提高低剂量米非司酮(25 mg或10 mg)的避孕效果和获得“晚”的紧急避孕方法开辟了新的前景。
, http://www.100md.com
3.2 MTX的避孕机理 MTX用于治疗早期宫外孕及抗早孕已取得了令人满意的效果，成功率分别为91.98%和90%以上[5]，其作用机理为MTX属叶酸类似物，与二氢叶酸还原酶活性部位结合，使其失去活性，间接抑制一碳基团代谢，阻止甲酰四氢叶酸(CF)的合成，从而干扰DNA的合成，抑制细胞增殖。妊娠时，滋养细胞增生活跃，对MTX的抑制作用非常敏感[6]，MTX可致其死亡。卵子受精后36～48 h发育成8个细胞的桑椹胚，其表面细胞是滋养叶细胞[7]，此时在MTX作用下抑制其生长、发育而被吸收，破坏了孕卵生存的条件，因而，着床前MTX即能中止妊娠；MTX能使滋养层对蜕膜的附着“不稳定”，同时可使滋养层停止产生HCG，降低黄体支持及孕酮产生[5]，从而中止正在进行的着床或已确立的妊娠，达到“晚”的紧急避孕作用，提高了米非司酮的避孕效果并且拓宽了其使用时限。另外，由于MTX抑制DNA和RNA的合成，或许影响到卵成熟、输卵管纤毛生长(妨碍受精)及受精卵发育，在妊娠前亦起到了避孕作用，当然，这点有待于今后的研究证实。
, 百拇医药
3.3 MTX的毒副作用 低剂量MTX可能发生的副作用包括恶心、呕吐、头痛、睡眠困难及口腔溃疡等，但发生率均很低，程度亦较轻，持续时间短且具有自限性，与孕龄、hCG水平及体表面积无关[5]，本文中仅有1例出现一过性恶心感。通常MTX对白细胞和血小板的最大抑制发生在用药后的7～10 d[8]，我们随访到的6例在服药后7～8 d复查血常规与服药前血常规比较无明显白细胞、血小板等改变，说明小剂量MTX(<50 mg)对骨髓无明显抑制作用，这些均与小剂量MTX治疗早期宫外孕及早期流产毒副作用很低的结论相符合[9]。
3.4 对将来妊娠的影响 已证实大量MTX可以致畸，但对低剂量MTX的致畸作用尚缺乏报道[5]。Walden及Ross等调查了滋养细胞肿瘤患者应用大剂量(总量达8 800 mg)化疗后对将来妊娠的影响，结果流产与正常对照组无统计学差异，先天畸形、早产及新生儿死亡率亦未见升高[10]，用于紧急避孕的MTX剂量远小于治疗滋养细胞肿瘤时的MTX剂量，所以，可以肯定紧急避孕时采用的MTX对将来胎儿的影响甚微或无。
, 百拇医药
总之，通过本组紧急避孕效果及副作用的初步观察，我们认为小剂量米非司酮合并小剂量氨甲蝶呤用于紧急避孕具有安全高效、简便价廉、副作用少，不受性生活时间、次数限制的优点，该法有可能成为一种新型有效的紧急避孕方法，但仍需做大量的临床及基础工作来验证这一结果的可靠性和安全性。
*本课题为广东省重点科技攻关项目 [批文号：(1998)278]
4 参考文献
1 Glasier A, Thong KJ, Dewar M, et al. Mifepristone (RU 486) compared with high dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med, 1992, 327:1401
2 Webb AMC, Russel J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. Br Med J, 1992, 305:927
, 百拇医药
3 肖碧莲.紧急避孕与着床研究研讨会会议纪要.生殖医学杂志，1997，6(1)：3
4 苏 慧，翁梨驹，吴尔若，等.紧急避孕的新方法.生殖医学杂志，1996，95(3)：186
5 张云山，朱楣光，编译.氨甲蝶呤配伍米索前列醇抗早孕.国外医学计划生育分册，1998，17(1)：20
6 Falk RJ. Methotrexate treatment of tubal pregnancy. Int J Fertil Menopausal Stud, 1994, 39(4):197
7 王淑贞，袁耀萼，主编.妇产科理论与实践.上海：上海科学技术出版社，1995.26～48
8 周云龙，郑家润，编译.氨甲蝶呤的不良反应及主要毒性.国外医学皮肤性病学分册，1995，21(5)：290
9 宁殿荣，钱丽娟，编译.口服氨甲蝶呤和阴道放置米索前列醇进行早期流产.国外医学计划生育分册，1997，16(2)：116
10 Floridon C, Thomsen SG. Methotrexate treatment of ectopic pregnancy. Acta Obstet Gyneclo Scand, 1994, 73:746, 百拇医药
单位：中山医科大学附属第一医院妇产科(510080)
关键词：米非司酮；氨甲蝶呤；紧急避孕
广东医学990105 【摘要】 目的 对小剂量米非司酮(25 mg)合并小剂量氨甲蝶呤(5 mg)用于紧急避孕进行初步的临床观察。方法 17名受试者在无防护性交或避孕失败后采用本方案紧急避孕。结果 无论是性交后72 h之内还是性交后超过72 h服药，无一例妊娠，且无明显副反应发生，使小剂量米非司酮紧急避孕的效果得到了提高并且拓宽了其使用时限。结论 该法有可能成为一种安全高效，不受性交时间、次数制约的新型紧急避孕方法。
An initial observation of mifepristone combined with MTX for the use of emergency contraception Zhu Buo, Cai Jian, Wang Ningning, et al. Dept of Gynecology and Obestetric, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080
, http://www.100md.com
【Abstract】 Objective To observe the effect of emergency contraception with small dose of mifepristone (25 mg) in combination with small dose of MTX(5 mg).Methods 17 individuals adopted this protocol of emergency contraception after non-protected sexual intercourse or failure of other kind of contraception.Results No matter within or beyond 72 hours after sexual intercourse, no pregnancy and no obvious side effect occurred, which has improved the effect of small dose of mifepristone in emergency contraception and also broadened its time limit. Conclusion It's considered that small dose of mifepristone combined with small dose of MTX for the use of emergency contraception showed the advantages safe, effective, simple, economical, with fewer side effects, not limited by the time and frequency of sex. This protocol is promising to be a new and effective kind of emergency contraception.
, 百拇医药
【Key words】 Mifepristone Methotrexate Emergency contraception
近年来，米非司酮作为事后紧急避孕药日益受到关注。1992年Glasier等[1]与Webb等[2]先后报道了用单剂量米非司酮600 mg在无保护性交后72 h内进行紧急避孕其效果极佳，达100%。国家计划生育委员会科技研究所肯定了米非司酮25 mg的效果，但只能避免74%～84%的妊娠[3]。而当孕卵一旦开始植入，单用米非司酮就不再是非常有效的，失败率大约15%[4]。因此，为解决上述米非司酮“量低效减”和“迟用效差”的问题，本研究依据小剂量氨甲蝶呤是有效且毒性很低的抗早孕和治疗宫外孕的方法[5]的作用机理，在国内首先采用小剂量米非司酮合并小剂量氨甲蝶呤进行紧急避孕，初步取得了较满意的效果，现报道如下。
1 对象与方法
, http://www.100md.com
1.1 对象
1.1.1 接纳条件 健康妇女，月经规律，此次月经周期内未采用避孕措施或避孕失败者(如避孕套滑脱、破裂、体外排精失败)。
1.1.2 排除条件 哺乳妇女，产后或人流后未转经，同房后使用过其他甾体避孕药，放置宫内节育器及月经率紊乱者，有肝、肾、胃肠道及血液病者。
1.2 方法
凡符合接收条件者均在月经中期至月经预期来潮日前4 d之间顿服米非司酮25 mg及氨甲蝶呤5 mg。
服药前和服药后7～10 d复查血常规，电话随访服药后的副反应及对月经的影响，填写紧急避孕接收表，如月经推迟预期的7 d后仍未来潮，要求妇女返诊检查。
1.3 效果评价
, 百拇医药
1.3.1 成功 用药后月经来潮，如月经延期排除妊娠后肌注黄体酮月经来潮。
1.3.2 失败 服药后月经未按期来潮，尿妊娠试验阳性，B超证实孕囊大小与停经时间相符。
2 结果
2.1 一般情况 本研究共为17例符合接纳条件的妇女提供了紧急避孕服务，在围排卵期(预期排卵日前后3 d)同房13例(76.5%)；性交后72 h内服药的有10例(58.8%)，性交后超过72 h服药的有7例(41.2%)；未婚11例(64.7%)，已婚6例(35.3%)，年龄小于25岁者占58.8%，全部电话随访，仅有6例服药后1周复查血常规并记录结果。
要求紧急避孕的原因中，无防护性交占76.7%，在避孕方法失败中，主要为避孕套使用失败。
2.2 避孕效果 本组服药者无一例妊娠，成功率为100%。
, http://www.100md.com
2.3 服药后副作用及对血象的影响 17例妇女服药后仅有1例(5.9%)有一过性恶心感，无呕吐、头痛、睡眠困难及口腔溃疡发生，比较服药前后6组血常规结果无明显骨髓受抑制表现。至于对月经的影响，由于观察时间短，尚难判断。
3 讨论
3.1 米非司酮的避孕现状 紧急避孕是在没有防护的性生活或避孕失败后采取的一种简单、安全、有效的临时性避孕方法，能预防多数非意愿妊娠的发生。在我国，不少流行病学调查的结果表明，人工流产者中60%是由于避孕失败造成的，30%是由于无防护性生活引起的，广泛使用紧急避孕将必然会降低人工流产率，节省医疗开支。米非司酮为受体水平抗孕激素，目前将它用于性交后72 h内紧急避孕，许多文献认为是一种很好的避孕药，但孕卵一旦植入或减量至25 mg时，单独使用米非司酮就不再是非常有效的[3，4]，失败率大约为15%，本研究为解决米非司酮用于紧急避孕“量低效减”和“迟用效差”的问题合并用小剂量氨甲蝶呤(MTX)干扰妊娠的建立不仅能中止着床前的过程，而且也能中止正在进行的着床或终止已确立的妊娠，使本组的17例紧急避孕达到了100%的成功，这可能为提高低剂量米非司酮(25 mg或10 mg)的避孕效果和获得“晚”的紧急避孕方法开辟了新的前景。
, http://www.100md.com
3.2 MTX的避孕机理 MTX用于治疗早期宫外孕及抗早孕已取得了令人满意的效果，成功率分别为91.98%和90%以上[5]，其作用机理为MTX属叶酸类似物，与二氢叶酸还原酶活性部位结合，使其失去活性，间接抑制一碳基团代谢，阻止甲酰四氢叶酸(CF)的合成，从而干扰DNA的合成，抑制细胞增殖。妊娠时，滋养细胞增生活跃，对MTX的抑制作用非常敏感[6]，MTX可致其死亡。卵子受精后36～48 h发育成8个细胞的桑椹胚，其表面细胞是滋养叶细胞[7]，此时在MTX作用下抑制其生长、发育而被吸收，破坏了孕卵生存的条件，因而，着床前MTX即能中止妊娠；MTX能使滋养层对蜕膜的附着“不稳定”，同时可使滋养层停止产生HCG，降低黄体支持及孕酮产生[5]，从而中止正在进行的着床或已确立的妊娠，达到“晚”的紧急避孕作用，提高了米非司酮的避孕效果并且拓宽了其使用时限。另外，由于MTX抑制DNA和RNA的合成，或许影响到卵成熟、输卵管纤毛生长(妨碍受精)及受精卵发育，在妊娠前亦起到了避孕作用，当然，这点有待于今后的研究证实。
, 百拇医药
3.3 MTX的毒副作用 低剂量MTX可能发生的副作用包括恶心、呕吐、头痛、睡眠困难及口腔溃疡等，但发生率均很低，程度亦较轻，持续时间短且具有自限性，与孕龄、hCG水平及体表面积无关[5]，本文中仅有1例出现一过性恶心感。通常MTX对白细胞和血小板的最大抑制发生在用药后的7～10 d[8]，我们随访到的6例在服药后7～8 d复查血常规与服药前血常规比较无明显白细胞、血小板等改变，说明小剂量MTX(<50 mg)对骨髓无明显抑制作用，这些均与小剂量MTX治疗早期宫外孕及早期流产毒副作用很低的结论相符合[9]。
3.4 对将来妊娠的影响 已证实大量MTX可以致畸，但对低剂量MTX的致畸作用尚缺乏报道[5]。Walden及Ross等调查了滋养细胞肿瘤患者应用大剂量(总量达8 800 mg)化疗后对将来妊娠的影响，结果流产与正常对照组无统计学差异，先天畸形、早产及新生儿死亡率亦未见升高[10]，用于紧急避孕的MTX剂量远小于治疗滋养细胞肿瘤时的MTX剂量，所以，可以肯定紧急避孕时采用的MTX对将来胎儿的影响甚微或无。
, 百拇医药
总之，通过本组紧急避孕效果及副作用的初步观察，我们认为小剂量米非司酮合并小剂量氨甲蝶呤用于紧急避孕具有安全高效、简便价廉、副作用少，不受性生活时间、次数限制的优点，该法有可能成为一种新型有效的紧急避孕方法，但仍需做大量的临床及基础工作来验证这一结果的可靠性和安全性。
*本课题为广东省重点科技攻关项目 [批文号：(1998)278]
4 参考文献
1 Glasier A, Thong KJ, Dewar M, et al. Mifepristone (RU 486) compared with high dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med, 1992, 327:1401
2 Webb AMC, Russel J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. Br Med J, 1992, 305:927
, 百拇医药
3 肖碧莲.紧急避孕与着床研究研讨会会议纪要.生殖医学杂志，1997，6(1)：3
4 苏 慧，翁梨驹，吴尔若，等.紧急避孕的新方法.生殖医学杂志，1996，95(3)：186
5 张云山，朱楣光，编译.氨甲蝶呤配伍米索前列醇抗早孕.国外医学计划生育分册，1998，17(1)：20
6 Falk RJ. Methotrexate treatment of tubal pregnancy. Int J Fertil Menopausal Stud, 1994, 39(4):197
7 王淑贞，袁耀萼，主编.妇产科理论与实践.上海：上海科学技术出版社，1995.26～48
8 周云龙，郑家润，编译.氨甲蝶呤的不良反应及主要毒性.国外医学皮肤性病学分册，1995，21(5)：290
9 宁殿荣，钱丽娟，编译.口服氨甲蝶呤和阴道放置米索前列醇进行早期流产.国外医学计划生育分册，1997，16(2)：116
10 Floridon C, Thomsen SG. Methotrexate treatment of ectopic pregnancy. Acta Obstet Gyneclo Scand, 1994, 73:746, 百拇医药